Tratamiento con Ra-223 e imagen molecular 36º CONGRESO DE LA SEMNIM. Palma de Mallorca. SOGUG (Spanish Oncology Genitourinary Group) y Grupo Oncología SEMNIM. CPRC. Desde la enfermedad oculta hasta la detección de metástasis a distancia. Tratamiento con Ra-223 e imagen molecular Existen dos corrientes de pensamiento acerca del manejo del paciente con CPRC y MO: Las ofrecidas por las guías clínicas en vigor. Las determinadas por la evidencia acerca de la imagen molecular. Ana María García Vicente S. de Medicina Nuclear. Hospital General Universitario de Ciudad Real.

Características que debe cumplir una técnica de imagen ideal: ChoPET- Rad 1. Determinación de la enfermedad ósea: Extensión (carga tumoral) Actividad (carga tumoral) Carácter (líticas/blásticas/mixtas) 2. Diagnóstico de la enfermedad ganglionar y/o visceral. 3. Monitorización del tratamiento: Progresión/flare Respuesta/aturdimiento Vamos a partir de las condiciones que debe cumplir una técnica de imagen ideal … Evite las dos principales causas de incumplimiento del protocolo terapéutico... 4. Selección de los pacientes: Aplasia medular/resistencia al tratamiento (progresión).

1. Determinación de la enfermedad ósea.

PET/TC con análogos de colina Mayor Se en la detección de enf prostática, gg y ósea que la TIC (TC y GO)1-3. Mayor Se y Es que la GO y TC en la detección de enf metastática ósea en recidiva bioquímica4-8. 1.Treglia G, et al. Clin Chem Lab Med. 2014; 52: 725-33. 2. Evangelista L, et al. Clin Nucl Med. 2013;38: 305-314. 3. Rodado Marina S, et al. BJU International. 2015;115:874-83. 4. Fuccio C, et al. Eur J Radiol. 2012;81:e893-6. 5.Beheshti M, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008; 35: 1766-74. 6. Fuccio C, et al. Ann Nucl Med. 2010; 24: 485-92. 7. Picchio M, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012;39:13-26. 8. Shen G, et al. Skeletal Radiol. 2014;43:1503-13.

Actividad La fluorocolina determina actividad tumoral no solo en las lesiones puramente medulares sino también en lesiones blasticas 5

Extensión Patrón discordante La TC, GO y la PET con analogos de colina ofrecen diferente información por lo que no es raro encontrar discordancias. No es lo mismo actividad osteoblástica que activ metabolica. Extensión Patrón discordante

Carácter Tenemos, al ser una técnica hibrida, la posibilidad de ver la traducción morfologica de la actividad metabolica. La mayor densidad suele estar en relación con actividad reparatoria (si se han administrado tratamientos previos), pero la TC tiene limitaciones en detectar la afectación medular. 7 7 7

2. Diagnóstico de la enfermedad gg y/o visceral

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Basal 1 mes tras Ra-223

3. Monitorización del tratamiento 12

3. Monitorización de respuesta al Ra-223 PSA FA Clínica Comportamiento variable 1,2. Interpretación cautelosa durante los primeros 2-3 meses del inicio Ra-223. Pueden desarrollarse mts viscerales sin incremento PSA3. Refleja actividad osteoblástica. Puede elevarse en otras condiciones: edad, déficit vit D, TDA4. Útil combinada con LDH si discordancia con PSA5. Puede no existir alivio sintomático. Flare6. El emperoramiento del dolor puede ser debido a enfermedad degenerativa o fractura osteoporótica. El tratamiento no debiera discontinuarse en función de la respuesta al dolor7. LA MONITORIZACION DEL TTO ES UN TEMA COMPLICADO. EXISTEN DISTINTOS NIVELES. - Valor clínico limitado como predictor de respuesta. FA: Valor clínico limitado como predictor de respuesta. No efectiva en la valoracion de respuesta. Halabi S, et al. J Clin Oncol. 2013; 31:3944-50. Ryan CJ, et al. Clin Cancer Res. 2011;17: 4854-61. Pezaro CJ, et al. Eur Urol 2014; 65: 270-73. 4. Michaelson MD, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:2705-8. 5. Gillessen S , et al. Annals Oncol 2015; 26:1589-1604. 6. Parker C, et al. N Engl J Med. 2013;369:213-23. Sher H, et al. J Clin Oncol 2016;34:1404-18

3. Monitorización de respuesta al Ra-223 Imagen Disminución de actividad GO: Respuesta parcial/aturdimiento1. Aumento de actividad GO: Progresión/flare2. TC: RECIST no útil en la valoración de respuesta ósea3. Wade AA, et al. AJR 2006, 186:1783-86 . Talbot JN, et al. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2011;55: 374-410. Costelloe CM, et al. J Cancer 2010; 1: 80-92.

3. Monitorización de respuesta al Ra-223 Imagen ESMO,NCCN,EAU y AUA no dan claras recomendaciones1-4. PCWG2, RADAR y Consenso St. Gallen solo recomiendan la GO y la TC5-7. 1. Parker C, et al. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5: v69–77. 2. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Prostate cancer. 2016. 3. Heidenreich A, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol. 2008;53: 68-80. 4. Cookson MS, et al. Castration-resistant prostate cancer: AUA guideline; 2015. 5. Scher HI, et al. J Clin Oncol 2008; 26: 1148-59. 6. Crawford ED, et al. Urology 2014; 83: 664-69. 7. Gillessen S, et al. Annals Oncol 2015; 26:1589-1604.

Monitoring the response of bone metastases to treatment with Magnetic Resonance Imaging and nuclear medicine techniques: A review and position statement by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer imaging group. European Journal of Cancer (2014) 50, 2519-31. Documento de revisión y consenso realizado por radiólogos y nucleares europeos. - Los pacientes que han sido diagnosticados de mts óseas con PET/TC deben de seguirse con PET. La PET/TC está indicada especialmente en aquellos que muestran mts óseas y extraóseas, ya que se han detectado respuestas discordantes al tto en un 30% de los pac. El tiempo de valoración de respuesta de las mts óseas con GO tarda meses y no es valorable en pacientes con mts óseas líticas o enfermedad ósea difusa (superscan) y es confusa en ocasiones con fenómeno de flare. Por tanto la mejor técnica para evaluar una RP, RC, estabilidad o progresión es la PET/TC. 16

PET/TC con análogos de colina Respuesta a Abiraterona1: PET predice SLP y SG. Concordante con cambios del PSA (30/42). Respuesta a Enzalutamida2: PET predice SLP y PSA SG (36p). Respuesta a Docetaxel3: PET superior a respuesta PSA. Respuesta a Ra-2234: Cambios precoces y respuesta heterogénea con Ra-223. Igual que el PSA. Valoran respuesta con EORTC. Respondedores (CR,PR) y no respondedores (SD,PD). Progresión y no progresión. 43 PAC. PET basal y a las 3-6 sem. Definen el flare como aumento de la captacion en PET con descenso superior al 50% del PSA, sin progresión en estudios de imagen a los 3 meses. Docetaxel Ceci 2016 (primer estudio) Limitaciones: PET se realiza tras 4 a 12 ciclos (no uniforme) es RETROSPECTIVO. Pasaron 3 m desde el PET de respuesta y el fin de la QT con lo cual los pacientes pudieron haber progresado. Valoración respuesta a Docetaxel: - Valoración 11C-Colina PET/TC mejor que la bioquímica (PSA). Discordancias en el 52%. - Asociación entre el nº lesiones PET y la respuesta: pacientes con >10 lesiones > mayor riesgo de progresión. 1. Case report (2 casos) De Giorgi U, et al. Oncotarget. 2014. De Giorgi U, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015. Ceci F, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016. Miyazaki KS, et al. Nucl Med Mol Imaging. 2015.

¿Progresión vs flare? GO tras 4 dosis: dolor intenso en columna. GO pre Ra-223 JMAC (Albacete) GO de allí. Tiene una necrosis mandibular. Progresa tras 6 ¿Progresión vs flare?

LDH FA DCO FINAL de progresión: clínica, bioquímica y GO (4 m) y TC ósea y gg (6 m)

Pac 1 A B C D GO tras 3 dosis Ra-223 GO basal

Pac 1 A B C D E F G FCH PET tras 3 dosis Ra-223 FCH PET basal

Pac 2 A B C D GO tras 3 dosis Ra-223 GO basal

Pac 2 FCH PET tras 3 dosis Ra-223 FCH PET basal

4. Selección de los pacientes

Predicción de aplasia medular PET basal GO y fluorocolina PET/TC (intervalo de 3 meses). GO basal Se suspende Ra223 tras 2º dosis por aplasia medular.

Bode, A, et al. Clinical Nuclear Medicine. 2016 41:951-52. Benefit of 68Ga-PSMA-PET/CT in Patients Considered for 223Ra-Dichloride Therapy. Bode, A, et al. Clinical Nuclear Medicine. 2016 41:951-52. Esta discordancia en patrones (con extensa afectacion medular osea) y leve actividad osteogenica de las lesiones DEBE PLNTEAR LA RECONSIDERACION DE LA DECISION TERAPEUTICA. LA EFICACIA DEL XOFIGO SERÁ BAJA SI LA AFECTACION EXTENSA TIENE BAJA ACTIVIDAD OSTEOGENICA EN GO.

Usan el PSA como principal marcador de respuesta. 68Ga-PSMA-11 PET as a gatekeeper for the treatment of metastatic prostate cancer with 223-Ra: Proof of concept Ahmadzadehfar H, et al. J Nucl Med. 2017; 58: 438-44. E. Retrospectivo. Incluyen pac con al menos 2 dosis de Ra-223 y con un control al menos 4 sem tras última dosis. 63 pac. Grupo I (31p): selección con GO y TC y Grupo II (32p): selección con GO y PSMA PET. Usan el PSA como principal marcador de respuesta. Relación e.s. entre los cambios del PSA y la respuesta con PSMA PET. Mejor respuesta terapéutica en pac Grupo II (se excluyeron aquellos con afectación de MO). De alemania (BONN) Cualquier elevación del pSA un mes tras la administracion de la ultima dosis de Radio lo consideran progresion. Del grupo II solo en 13 pac se hizo PET de respuesta.

¿Cuales son los mejores candidatos? ¿Oligometastasicos? ¿Sin progresión previa a inicio de Ra-223? ¿Corto tiempo de evolución de metástasis óseas? ¿Corto tiempo de evolución de la hormonoresistencia? Cuales son los mejores candidatos¿¿

Progresión tras 3 dosis de Ra-223 Pac 1 Progresión tras 3 dosis de Ra-223 Pac 2 Acm 40 estudios basales

PET/TC análogos de la colina: 1. Determinación de la enfermedad ósea: Extensión (carga tumoral) Actividad (carga tumoral) Carácter (líticas/blásticas/mixtas) 2. Diagnóstico de la enfermedad ganglionar y/o visceral. 3. Monitorización del tratamiento: Progresión/flare Respuesta/aturdimiento Vamos a partir de las condiciones que debe cumplir una técnica de imagen ideal … Evite las dos principales causas de incumplimiento del protocolo terapéutico... 4. Selección de los pacientes: Aplasia medular Resistencia al tratamiento (progresión).