Amiloidosis cardiaca: Aspectos clínicos Dr. Juan Buades Reinés Investigador Principal Equipo multidisciplinar AhTTR Hospital Son Llàtzer

Patogénesis de la amiloidosis Normalmente, las proteínas plegadas de forma errónea son degradadas de forma intracelular por los proteasomas o extracelular por los macrófagos. En la amiloidosis, estos mecanismos de control no son suficientes para impedir que las proteínas mal plegadas se acumulen fuera de las células. Las proteínas mal plegadas agregan formando fibrillas que acaban depositando en diferentes lugares del organismo. La enfermedad depende del lugar en el que se forman los depósitos.

Clasificación y tipos de amiloidosis: componente precursor

Clasificación y tipos de amiloidosis: componente precursor

Tipos de amiloidosis más comunes

Enfermedad hereditaria Enfermedad no hereditaria Amiloidosis por TTR Enfermedad hereditaria Causa: Mutaciones en el gen de la TTR provocan alteraciones en el plegamiento de la proteína (TTR mutante), desestabilización y depósito de amiloide. Dos formas predominantes de enfermedad: La amiloidosis hereditaria (AhTTR) con polineuropatía (AhTTR-PN) [También conocida como polineuropatía amiloidótica familiar o PAF] La amiloidosis hereditaria (AhTTR) con cardiomiopatía (AhTTR-CM) [También conocida como cardiomiopatía amiloidótica familiar o CAF] Enfermedad no hereditaria Causa: De manera natural las células pueden volverse propensas al plegamiento de forma errónea de la TTR salvaje (no mutada) y formar depósitos de amiloide. Un tipo de enfermedad: ATTR de tipo salvaje [También conocida como amiloidosis sistémica senil o ASS]

Amiloidosis hereditaria por TTR Es una enfermedad autosómica dominante hereditaria causada por los depósitos de Transtirretina (TTR) tanto mutante como salvaje en: sistema nervioso, tracto gastrointestinal, a nivel cardiaco, renal y ocular. Narayagan et al., 2014

Amiloidosis hereditaria por TTR Es una enfermedad monogénica asociada al gen de la TTR. La mutación más frecuente en la población española es la que genera el cambio de una Valina en posición 30 por una Metionina. Val G T G A T G Met Mutación más frecuente en España: Variante TTR Val30Met

Amiloidosis hereditaria por TTR Se han identificado más de 100 mutaciones en el gen de la TTR asociadas a la AhTTR . Algunas de ellas se han identificado en España: Glu89Gln, Glu89Lys, delVal122, Ser97Tyr, Val71Ala, Ile107Met, Val122Ile

AhTTR: Enfermedad multisistémica Conceição et al, 2016

Amiloidosis hereditaria ATTR con Miocardiopatía (hATTR-CM) (Miocardiopatía Amiloidótica Familiar) Síntomas iniciales en la AhTTR-CM: CARDIOMYOPATHY1 CONDUCTION ABNORMALITIES2A Signos o síntomas de IC IVS >12 mm Disfunción diastólica VI Bajo voltaje ECG 99% 68% SLEEP APNEA SYNDROME2 PREVIOUS CARPAL TUNNEL SYNDROME3 95% 35% 1 Connors LH, et al. Am Heart J 2009;158:607–14; 2Bodez D, et al. Eur Soc Cardiol Congress 2014 (Abstract P6543); 3 Coelho T, et al. Curr Med Res Opin 2013;29:63–76 4Longhi S, et al. Eur Soc Cardiol Congress 2014 (Abstract P6149);

Amiloidosis cardiaca Patrón infiltrativo similar AhTTR, AL, AA, Senil (TTR wt)… Puede afectar tanto función contráctil como a la conducción eléctrica.

AhTTR - CM Engrosamiento progresivo de las paredes: Empeoramiento de la relajación y distensibilidad del ventrículo Fases iniciales: Disfunción diastólica leve Hipertrofia ventricular concéntrica Función sistólica conservada Fases avanzadas: Patología restrictiva, dilatación aurículas, deterioro función sistólica Isquemia resultante infiltración amiloide de la microvasculatura Fibrosis perivascular secundaria a la isquemia: nodo sinusal y haz de His.

Fisiopatología y Clínica cardiaca Infiltración de amiloide en el miocardio (miocardiopatía amiloidótica): 1º, hipertrofia con anómala relajación (disfunción diastólica) y FEVI conservada Evolución: aumenta la HVI, empeora la disfunción diastólica (llenado restrictivo) Finalmente disfunción sistólica VI. Síntomas de IC: disnea por aumento de las presiones de llenado (insuficiencia cardiaca diastólica) Signos de IC izq y congestión venosa sistémica: edemas periféricos, aumento de la PVC, hepatomegalia, etc. ECG: signos de HVI, alteración de la conducción AV (68%), bajo voltaje en ocasiones (25%), FA. BNP o NT-proBNP elevado. Ruberg F, et al. Circulation 2012;126:1286–300; Dharmarajan K, et al. J Am Geriatr Soc 2012;60:765–74.

AhTTR – CM Herramientas diagnósticas ECG: Puede objetivarse bajo voltaje del complejo QRS, pero en menos de la mitad de los casos. Pueden observarse signos de hipertrofia ventricular izquierda. Y la presencia de trastornos de conducción intraventricular BRADI y Taquiarritmias. Ecocardiograma: presencia de hipertrofia ventricular izquierda en ausencia de otras causa de hipertrofia ventricular izquierda como HTA o Estenosis Aórtica Disfunción diastólica Función sistólica conservada salvo en fases avanzadas. (Criterio de diagnóstico común: no es posible distinguir los diferentes tipos de amiloidosis por características ecocardiográficas)

AhTTR-CM Herramientas diagnósticas Resonancia magnética cardiaca con contraste de Gadolinio. Tomografía computerizada (TC) Tomografía computerizada por emisión de fotón único (SPECT) Tomografía por emisión de positrones (PET).

Trazadores nucleares Tres tipos de trazadores nucleares han sido empleados en el estudio de la amiloidosis cardíaca hasta el momento: 1. Moléculas dirigidas contra los depósitos de amiloide. 2. Compuestos con avidez ósea. 3. Agentes emisores de positrones.

Gammagrafía nuclear: Moléculas dirigidas contra los depósitos de amiloide. Gammagrafía con componente P de amiloide sérico (SAP) permite visualizar los depósitos viscerales de amiloide de cualquier tipo a nivel hepático, renal, esplénico, adrenal y óseo. No permite visualizar los depósitos a nivel cardíaco debido a la movilidad del corazón y al lento paso del trazador a través de los capilares endoteliales miocárdicos. I123-metaiodobenzylguanidina (MIBG) es un trazador de la captación de neurotransmisores por neuronas simpáticas. No se une de forma directa a los depósitos de amiloide pero proporciona información funcional indirecta objetivando disfunción simpática cardíaca asociada con el depósito, que puede ser un rasgo de afectación cardíaca precoz sobre todo en AhTTR. Aprotinina es un inhibidor de una proteasa sérica, que constituye parte de la matriz de amiloide. El empleo de 99mTc-aprotinina ha demostrado una baja sensibilidad y bajas proporciones de señal cardíaca-fondo por lo que su interpretación es compleja. Se dispone de escasa experiencia y no permite realizar el seguimiento de la cantidad de depósito miocárdico.

Gammagrafía nuclear: Componentes con avidez ósea Trazadores en estudio: 99mTc-3,3-difosforo-1,2-ácido propanodicarboxílico (DPD), 99mTc-metileno-difosfonato (MDP) y 99mTc-pirofosfato (PYP). El 99mTc-fosfato (PYP) se une a la TTR en el miocardio y generalmente no a las cadenas ligeras. No se conoce el mecanismo exacto de la unión, pero parece que está en relación con el alto contenido en calcio de los depósitos de amiloide. Diferentes estudios con los distintos trazadores han ofrecido resultados heterogéneos y con sensibilidades y especificidades sujetas a debate. Se han publicado también falsos positivos y bajas captaciones en cardiopatía hipertensiva, sarcoidosis y miocardiopatía dilatada.

Gammagrafía nuclear: Ejemplo 99mTc-DPD - Alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico diferencial entre amiloidosis ATTR y AL. Una hipótesis para explicar la diferencia de captación entre AL y amiloidosis por transtirretina se basa en posibles diferencias en el contenido de calcio entre los distintos subtipos de amiloidosis, lo que proporcionaría diferentes grados de unión. Otra teoría apuntaría a la diferente duración de los depósitos en ambos subtipos, favoreciendo la formación de enlaces entre el calcio y las fibras en depósitos de mayor duración.

Gammagrafía nuclear: Ejemplo 99mTc-DPD -Además, la gammagrafía con 99mTc-DPD ha demostrado también su capacidad en el diagnóstico diferencial con otros tipos de miocardiopatías que cursan con hipertrofia ventricular, como la miocardiopatía hipertrófica, como valor añadido a la ecocardiografía y especialmente en la identificación no invasiva de Amiloidosis Senil. - Son numerosos los ejemplos en la literatura que evidencian que DPD permite visualizar la afectación cardíaca antes del inicio de los síntomas. Depósitos cardíacos de TTR se pueden identificar en pacientes asintomáticos con captación en gammagrafía con DPD en estadíos iniciales cuando la ecografía, los biomarcadores e incluso la RMC son normales. - Dada su sensibilidad, esta técnica puede ser considerada para el establecer el diagnóstico y como herramienta de screening

Gammagrafía nuclear: Agentes emisores de positrones El uso de agentes emisores de positrones se basa en la estructura de Tioflavina T una tinción de benzotiazolona que emite fluorescencia cuando se une a fibras de amiloide ricas en cadenas β. Ha sido aprobado como trazador de amiloide β en la enfermedad de Alzheimer. El uso de radiotrazadores basados en tomografía por emisión de positrones como C-11 Pittsburgh B o F-18 florbetapir está en estudio en la actualidad. Estos agentes ofrecen la posibilidad de cuantificar el probable umbral de amiloidosis y la identificación de la afectación cardíaca antes de la aparición de alteraciones estructurales.

Composición depósitos Amiloide-TTR 2 tipos de fibrillas de amiloide: Tipo A (Incluye fragmentos de TTR), Tipo B (únicamente contiene TTR full-lenght)

Aplicación C-11 Pittsburgh B en AhTTR Ejemplo: PET utilizando c-11 Pittsburgh coumpound B. (PIB) Mientras que con gammagrafía con DPD no se detecta captación, PIB es capaz de detectar el depósito en este caso de fibrillas tipo B (TTR full-lenght). A la derecha, biopsia de endomiocardio con tinción rojo congo positiva (visualizada bajo luz polarizada  birrefringencia verde manzana)

Aplicación C-11 Pittsburgh B en AhTTR: útil tanto para detectar fibrillas tipo A y B

Serie Hospital Son Llatzer Variable Number Percentage (%) Mean±SD (95% CI) Sex (n=132) Men 69 52.2 Women 63 47.8 Phenotype Asymptomatic carriers 28 21.2 Symptomatic carriers 104 78.8 Mean age at diagnosis, years 47.4 ± 17 Mean age at follow up, years 57.2 ± 16.4 Polyneuropathy (n=104) 83 79.8 Nephropathy (n=104) 22 Cardiovascular involvement (n=104) 56 53.8 Mean age at diagnosis (patients with cardiac involvement) 53.6 ± 17 Mean age at diagnosis (patients with no cardiac involvement) 43 ± 16 n=132 portadores (Val30Met) 52% varones 104 (78%) afectos Edad diagn 47.4±17 Seguimiento 10 a 80% Polineuropatía 21% nefropatía 54% afectación cardiaca (edad media diagnóstico 54 años)

Resultados 36% ECG patológico: 10% SSS o FA 13% BAV 10% IC Variable Number Percentage (%) 36% ECG patológico: 10% SSS o FA 13% BAV 10% IC 20.6% sínt. disautonóm. Palpitations 19 15 Dispnea 13 10.4 Syncope 5 4 Heart failure 9.8 Dysautonomic symptoms 26 20.6 Pathological ECG 39 36 Conduction abnormalities: Sick Sinus Syndrome or AF AV Block 17 12.9 1st degree AV Block 11 8.3 2nd degree AV Block 3 2.3 3rd degree AV Block Bundle branch block 12 9.1 LBBB 7 5.3

Diastolic dysfunction Resultados HVI 23.5% HVI ≥ 15 mm = 12.3% FE < 50% = 4% MCP 6.8% Tx hepático 41% Mortalidad 16.7% Cardiopatía ECG patolog BAV IC MCP Afect NRL Nefropatía Variable Number Percentage Mean±SD (95% CI) LVWT, mm (n=81) 11.2 ± 3.2 LVWT ≥ 11 mm 19 23.5 LVWT ≥ 15 mm 10 12.3 LVEF, % (n=97) 61 ± 6 EF<50% 4 4.1 Diastolic dysfunction 35 46 Abnormal relaxation 24 31.6 E/E’ 11.5 ± 4 Pacemaker 9 6.8 (not included 26 pacemakers implanted due to prophylactic reasons pre-liver transplant) Liver transplant 54 41 Death 22 16.7

Take home message La incorporación de especialistas en Medicina Nuclear a los equipos de amiloidosis aportará una nueva estrategia para el diagnóstico PRECOZ. Las nuevas técnicas de medicina nuclear no invasivas han de incluirse en el manejo de estos pacientes.

Evolución AhTTR: desde el punto de vista terapéutico. Ensayos clínicos 2011 90s Trasplante hepático* Tafamidis * El hígado es la principal fuente de producción de la TTR.

Equipo multidisciplinar Amiloidosis hereditaria por TTR del Hospital Son Llàtzer: Dr. Juan Buades Dr. Manuel Raya Dra. Cristina Gallego Dr. Antoni Figuerola Dr. Carles Montalà Dra. Mercedes Usón Dra. Cristina Descals Dr. Tomás Ripoll Dra. Juana Núñez Dr. Francisco Vega Dra. Mª Ángeles Alonso Dr. Hernán Andreu Dra. Mª Asunción Ferrer Dra. Ana Isabel de Hita Dra. Antonia Roig Dra. Antonia Mateu Dra. Mª Eugenia Cisneros Hospital de Día Laboratorio