FÁRMACOS USADOS EN LA HIPERLIPIDEMIA Cordero marcela, Dr. Fernando Arias M Dr. Geovanny Calvo. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

HIPERLIPIDEMIA Los lípidos se transportan en compuestos macromoleculares llamados lipoproteínas. El aumento de las lipoproteínas se llama hiperlipidemias o hiperlipoproteinemias. Las dos principales complicaciones por exceso de lipoproteínas son: Pancreatitis aguda (↑ excesivo de triglicéridos). Ateroesclerosis (↑ de colesterol y triglicéridos). Las lipoproteínas transportan lípidos hidrofóbicos (colesterol y triglicéridos) y vitaminas liposolubles. El núcleo central de las lipoproteínas contiene los lípidos hidrofóbicos (triglicéridos y ésteres de colesterol) y se rodea de lípidos hidrofílicos (fosfolípidos y colesterol no esterificado).

APOLIPOPROTEÍNAS DE LAS LP Quilomicrones: 100 a 1000 nm VLDL: 30 a 80 nm. LDL: 20 a 30 nm. HDL: 7 a 20 nm. Fibrato Mecanismo de acción Activación de los PPAR VLDL LDL HDL The proteins associated with lipoproteins, called apolipoproteins , are required for the assembly, structure, and function of lipoproteins. Apolipoproteins activate enzymes important in lipoprotein metabolism and act as ligands for cell surface receptors. Lp(a): estructura similar al plasminógeno y compite con sus receptores.

Metabolismo de las lipoproteínas: vía exógena y endógena The exogenous pathway transports dietary lipids to the periphery and the liver. The endogenous pathway transports hepatic lipids to the periphery.

Metabolismo de las lipoproteínas: vía endógena

Metabolismo del HDL HDL metabolism and reverse cholesterol transport. This pathway transports excess cholesterol from the periphery back to the liver for excretion in the bile. The liver and the intestine produce nascent HDLs. Free cholesterol is acquired from macrophages and other peripheral cells and esterified by LCAT, forming mature HDLs. HDL cholesterol can be selectively taken up by the liver via SR-BI (scavenger receptor class BI). Alternatively, HDL cholesteryl ester can be transferred by CETP from HDLs to VLDLs and chylomicrons, which can then be taken up by the liver. LCAT, lecithin-cholesterol acyltransferase; CETP, cholesteryl ester transfer protein; VLDL, very low-density lipoprotein; IDL, intermediate-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; HDL, high-density lipoprotein; LDLR, low-density lipoprotein receptor.

HIPERLIPIDEMIAS PRIMARIAS I: Quilomicronemia primaria (Q). IIA: Hipercolesterolemia familiar (LDL). IIB: Hiperlipoproteinemia familiar combinada (VLDL y LDL). III: Disbetalipoproteine-mia familiar (IDL). IV: Hipertrigliceridemia familiar (VLDL). V: Hipertrigliceridemia familiar mixta (Q y VLDL).

Xantomas eruptivos

Arco corneal Xantelasma

DIETA Colesterol: Triglicéridos: ↓ grasas saturadas: <8% y colesterol < 200mg/d. Usar fibra y aceite  3. Ácido fólico y complejo B. Triglicéridos: Restricción total de grasas y ↓ de peso. ↓ consumo de carbohidratos simples y etanol. Aceite  3, ácido fólico 2 gr y complejo B.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Niacinas (ácido nicotínico). Fibratos (derivados del ácido fíbrico). Resinas fijadoras de ácidos biliares. Estatinas (inhibidores competitivos de la HMG-CoA o inhibidores de la reductasa). Ezetimibe. Tratamiento con combinación de fármacos.

-HMG:m 3hdroxi,3metil glutaril CoA reductasa

NIACINA (Niaspan 500 mg) Vitamina hidrosoluble B3. Inhibe secreción de VLDL → ↓ LDL y Lp (a). Aumento de captación hepática de LDL. Aumento significativo de HDL al disminuir su catabolismo. ↓ fibrinógeno y ↑ t-PA → ↓ aterotrombosis. Se usa sola (2 a 6.5 g/d) o combinada (1.5 a 3.5 g/d en dosis crecientes iniciando 100 mg TID) . Tabletas de 250 mg, 500 mg, 750 mg y 1000 mg.

Mecanismo de acción de la niacina

TOXICIDAD DE LA NIACINA Vasodilatación cutánea y rubicundez que ↓ con AINES tomados 30 minutos antes. Prurito, exantema, sequedad de piel, acantosis nigricans, náusea, vómito y úlcera péptica grave. Intolerancia a la glucosa o desarrollo de diabetes. Hepatotoxicidad más evidente con formas XR. Hiperuricemia y ataque agudo de gota. Arritmias SV, hipotensión y ambliopía rara vez. Ambliopía es una disminución de la agudeza visual sin que haya una razón orgánica que lo justifique

Acantosis nigricans Acanthosis nigricans demonstrating typical hyperpigmented axillary plaques with a velvet-like, verrucous surface.

FIBRATOS Gemfibrosil, bezafibrato, etofibrato, ciprofibrato. Funcionan como ligandos del receptor de trasncripción nuclear  activado por proliferador de peroxisoma (PPAR-) que activa a la LPL con reducción de VLDL y ligero aumento de HDL. Usos en hipertrigliceridemias. Dosis: etofibrato (Lipo-Merz Retard) 500 mg QD, gemfibrosil (Lopid) 600 mg BID, bezafibrato (Nimus) y ciprofibrato (Hiperlipen) 100 mg/d.

Los activadores de PPAR  disminuyen a las LDL pequeñas y densas (LDL III) Susceptible a oxidación y unión a PG arteriales LDL B Aumenta remoción de LDL (disminuye LDL) Fibratos LDL grande y boyante (LDL I) LDL A Afinidad aumentada por el LDL-R LDL-R

Mecanismo de acción de los fibratos

TOXICIDAD DE LOS FIBRATOS Exantemas cutáneos, síntomas gastrointestinales, miopatías, arritmias, hipopotasemia, alteración de pruebas hepáticas y↑ de la acción de la warfarina. Formación de cálculos vesiculares de colesterol. Propensión a miopatías y rara vez rabdomiolisis al combinar con estatinas. Contraindicados en disfunción hepática y renal.

RESINAS FIJADORAS DE ÁCIDOS BILIARES Colestiramina, colestipol y colosevelam. Inhiben la reabsorción de ácidos biliares → ↑ de conversión de colesterol en ácidos biliares y ↑ acción de los receptores de LDL. Usos: hipercolesterolemia, prurito de colestasis, intoxicación por digital al ↑ su eliminación. Dosis crecientes hasta 16 g/d en sobres granulados y tabletas.

Excreción de ácidos biliares y colesterol aumenta 10 veces.

TOXICIDAD DE LAS RESINAS Constipación y meteorismo que se alivia con la ingesta de fibra; pirosis, esteatorrea, piel seca. Mala absorción de ácido fólico, vitamina K, digital, tiacidas, warfarina, tiroxina, hierro, aspirina, tetraciclinas, estatinas y ácido ascórbico. Colesevelam: menos efecto adversos, no se une a digoxina, warfarina e inhibidores de la reductasa. Contraindicado en diverticulitis.

ESTATINAS Lovastatina (Mevacor), pravastatina (Pravacol), simvastatina (Zocor), atorvastatina (Lipitor), rosuvastatina (Crestor) y fluvastatina (Lescol) son análogos estructurales de la HMG-CoA. Tienen alta extracción de primer paso en el hígado y excreción biliar. Inhiben HMG-CoA → ↑ de receptores de LDL y mayor catabolismo de LDL → ↓ LDL del plasma. ↓ modesta de TGL y ↑ modesto de HDL.

HMG: 3-hidroxi-3-metilglutarilCoenzima A

Mecanismo de acción de las estatinas

↓PI3 kinase/PK Akt→ ↓eNOS ↓BMP-2/Bone formation ↓angiogenesis S.I. McFarlane. Pleiotropic effects of statins: lipid reduction and beyond. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1451-1458.

EFECTOS PLEYOTRÓPICOS DE LAS ESTATINAS Mejoría de la función endotelial. ↓ inflamación vascular y agregación plaquetaria. ↑ de neovascularización de tejido isquémico y de las células endoteliales progenitoras circulantes. Estabilización de la placa ateromatosa. Acciones antitrombóticas y fibrinolíticas. Apoptosis osteoclastos y ↑ actividad osteoblastos. Inhibición de emigración de células germinales. Inmunodepresión, protección frente a la sepsis.

ESTATINAS Se usan solas o combinadas con resinas, niacina o ezetimibe. No se usan en embarazo ni lactancia, ni en niños. Dosis: Lovastatina 80 mg/d, simvastatina y pravastatina 40 mg/d, atorvastatina 20 a 80 mg/d, rosuvastatina 10 a 20 mg/d. La dosis superiores se usan para favorecer los efectos pleyotrópicos: aterotrombosis.

Farmacocinética de las estatinas

TOXICIDAD DE ESTATINAS Hepatotoxicidad leve : ↑ TGP y TGO de 3 veces. Miopatía, rabdomiolisis y mioglobinuria. El catabolismo de lovastatina, simvastatina y atorvastatina es por el citocromo P450 3A4 y su metabolismo aumenta o disminuye en presencia de múltiples fármacos. Rosuvastatina se metaboliza por el citocromo CYP2C9 y la pravastatina por otras vías.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Aumentan los niveles plasmáticos de estatina Disminuyen los niveles plasmáticos de estatina Macrólidos Fenitoína Ciclosporina, tacrolimus Griseofulvina Ketoconazol y similares Barbitúricos Inhibidores de proteasas Rifampicina Amiodarona, verapamilo Tiazolidinedionas Fibratos Nefazodona 1 L/d de jugo de toronja

EZETIMIBE (Ezetrol, Zient) Fue aprobado por la FDA después del ATP III. Es un inhibidor selectivo de la absorción intestinal del colesterol y fitoesterol en la dieta y de la bilis. Es bien tolerado, tiene muy leve toxicidad hepática. ↓ LDL en 18% y combinado con estatina ↓ LDL de forma tan notable (25%) que equivale a triplicar la dosis de la estatina. Dosis: 10 mg/d, con estatina (Vytorin, Zintrepid).

Características de los hipolipemiantes

COMBINACIONES Niacina y resinas, niacina y estatinas, resinas y fibratos en hiperlipidemia familiar combinada. Niacina y estatinas es tratamiento de elección de la hipercolesterolemia familiar y deficiencia de HDL. Estatinas y ezetimibe también se usan en la hipercolesterolemia familiar. En hipercolesterolemias muy graves se puede combinar estatinas, niacina y ezetimibe.