FARMACOS PARA TRATAR LAS DISLIPIDEMIAS. Fenom inmunol-inflam, +colesterol y triglicerid.

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1 FARMACOS PARA TRATAR LAS DISLIPIDEMIAS

2 Fenom inmunol-inflam, +colesterol y triglicerid

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4 x defectos genéticos  síntesis errónea, Hereditaria. La homo es < q´ heterozigotica: Hipercolesterolemia fliar, hipertrigliceridemia fliar, Hiperlipoproteinemia fliar combinada, Hiperquilomicronemia fliar. Hiperlipidemias Primarias

5 Por mal hábito dietético  Ingesta excesiva carbohidratos (  triglic) y/o grasa animal (  colest). Alcoholismo cronico (  triglic). X alteración orgánicas y metabólicas.  ENFERMEDADES. 40% de todas hiperlipidemias son 2rias a: Hiperlipidemias Secundarias Diabetes. Enf renal (IRC, Sd nefrotico). Enf hepatica (hepatitis, cirrosis biliar 1ria). Enf. tiroidea (hipoT), Pancreatitis, disproteinemia Glucogenosis, LES, Mieloma, VIH

6 Debida a fármacos: H. esteroidales. Estrog:  LDL,  HDL y  VLDL (mujeres <cardiopatía isquémica), Gestagenos:  VLDL.. Contracep Orales? Corticoides:  LDL. Androgenos: Efecto lipolítico=aterogénico(  LDL y  HDL) Diureticos tiazidicos.  LDL x`  su catabolismo. B-Bloqueadores (excepto ASI y cardioselectivos).  trigliceridos,  VLDL;  HDL. Otros: ciclosporina, derivados del acido retinoico. Hiperlipidemias Secundarias

7 Dieta, ejercicio, medicamentoso o mixto (depende cifras). Cambios de estilo de vida. Dieta:  grasas saturadas y colesterol; peso adecuado y abstención cigarrillo y alcohol. TTO de las HIPERLIPIDEMIAS

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10 Colesterol esterificado con ac grasos Enz pancreas colesterol esterasa (separa colest de ac grasos). Lipasa pancreatica Particula densa x prot, esteres de colester, TGL y otros lipid Enz lipoprotein lipasa Recep en hepatocitos Enz HMGS reductasa de HMG-Coenzima A a ac.mevalonico-farnesil-escualeno- lanosterol-colesterol. Enz lipoprotein lipasa

11 Colestiramina, Colestipol y Colesevelam Resinas de intercambio ionico “Secuestradores de los Ac biliares” (Es vitamina de compl B). Acido nicotinico o Niacina clofibrato, benzafibrato, gemfibrozilo, fenofibrato, coprofibrato. Fibratos o derivados Ac fibrico: FARMACOS HIPOLIPEMIANTES

12 rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina. Estatinas o Inhibidores de enzima HMGlut-CoA- reductasa: Aceite de pescado Acidos grasos de tipo omega 3 Probucol Antioxidantes Ezetimiba Inhibidores selectivos absorción colesterol

13 Resinas de intercambio iónico

14 + colestiramina, colestipol 1972 Colesevelam. Colestiramina: (efectos en 2 sem)  LDL en 25-30%;  HDL en 6%, pero…  Triglic 11% (no colesevelam) (x eso dietoterapia!!). Resinas de intercambio iónico

15 1. Inhiben re-absorcion de Ac biliares. X: En Intestino, carga+ une a Ac biliares (-)  gran tamaño y poco solubles, no se absorben  heces abundantes, esteatorrea, mal olor →disminuc absorcion de vit liposolubles. Mecanismo de acción Resinas de intercambio iónico.

16 2. x lo q`en Higado  produccion Ac biliares con colesterol de plasma, tejidos y celulas  colesterol plasmático. 3. En Higado  Receptores xa LDL  depuracion y  plasma (x eso NO en Hipercoles fliar heterocigota, ausencia de Recep funcionales). Mecanismo de acción Resinas de intercambio iónico.

17 GI: meteorismo, dispepsia, glositis, estreñimiento, n-v. Dosis +30g/d =esteatorrea (sd malabsorcion x destrucc microvellocidades). Estados carenciales x no-absorcion vitaminas liposolubles, deficit Fe y folatos. Acidosis hipocloremica +niños. Efectos secundarios Resinas de intercambio iónico.

18 Inh la absorcion de fcos con pH bajo (excep colesevelam): digoxina, tiroxina, tiazidas, tetraciclinas y derivados cumarinicos (x eso adm 1-4 hoo antes). COLESEVELAM Nuevo secuestrador de Ac biliares. Reduce 19% de LDL. No hiperTriglic de rebote. <efectos indeseables. Combinado con estatinas. Interacciones medicamentosas Resinas de intercambio iónico.

19 3.1. Inh competitivos de alfa-glucosidasas intestinales (digieren los sacaridos a monosacaridos) = retraso o ↓absorcion   hiperglicemia. RECUERDEN que too el anti-hiperglicemiante INHIBIDOR de LIPASA PANCREATICA (ORLISTAT) actuando en el ID impide la síntesis postprandial de lípidos, ↑ su eliminacion en heces y dando tambien esteatorrea y Sd de mala absorcion a largo plazo. 3.2.  sintesis post-prandial de lipidos (VLDL y trigliceridos). Tomar antes de comer!. 3.2. INH de LIPASA PANCREATICA

20 Orlistat 3 veces al día durante las comidas o hasta una hora después da lugar a la excreción de alrededor de 30% de la grasa ingerida. Los resultados de dos ensayos clínicos indican que la reducción media de peso a 12 meses atribuible a orlistat a dosis de 120 mg 3 veces al día es de unos 2,5 kg más que con placebo. Con la dosis de 120 mg tres veces al día en los diferentes ensayos la proporción de pacientes que perdieron por lo menos un 5% del peso fue de entre 25% y 73%, y la de los que perdieron como mínimo un 10% fue de 14% a 41%. Tras dos años seguidos de tratamiento se pierden alrededor de 3,3 kg más que con placebo (2,5 kg con la dosis de 60 mg). También mejora algunos factores de riesgo cardiovascular: presión arterial diastólica y sistólica, colesterol total, LDL y glucosa en ayunas. El ensayo XENDOS, con 3.305 pacientes tratados hasta 4 años (pérdidas al cabo de 4 años de 48% con orlistat y 66% con placebo) mostró en el análisis por intención de tratar que el peso disminuye en 2,7 kg más que con placebo, y la incidencia de diabetes de tipo 2 disminuyó de 9,0% a 6,2%, todo ello a cambio de una elevada incidencia de efectos adversos gastrointestinales. Fuente: Yanovski SZ, Yanovski JA. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA 2013;311:74-86

21 Orlistat es un inhibidor de las lipasas intestinales y pancreáticas, autorizado por primera vez para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad en 2008 (disponible en el Reino Unido en 2009). Único medicamento con receta y OTC disponible para el tratamiento de la obesidad. Entre los efectos secundarios están los gastrointestinales debido a un aumento de la grasa fecal, como heces grasas (14% de los pacientes) e incontinencia fecal (4% de los pacientes). También se han observado pequeñas reducciones en las concentraciones de vitaminas liposolubles (A, D, E, K) y ß caroteno (en su mayoría dentro de los rangos de referencia). Puede interferir con la absorción de warfarina, tiroxina, contraceptivos orales, antiepilépticos y ciclosporina. La preocupación sobre la potencial hepatotoxicidad con orlistat surgió por primera vez en el 2001. En 2012, une revisión realizada por la EMA identificó 21 notificaciones de lesiones hepáticas graves en todo el mundo entre los años 2007 y 2011. En muchos de estos casos no se pudo excluir una causa alternativa. Además, estas cifras deben ponerse en el contexto de un uso estimado por parte de más de 53 millones de personas en todo el mundo. Por tanto, parece que por el momento no hay nada claro. Fuente: Wilding J. Orlistat: should we worry about liver inflammation?. BMJ 2013;346:8. ID

22 4 años * 365 = 1460 días c/día: 120mg TID = COSTO/día: 3985,8 – 5737,8 USD (por 53 millones de usuarios : 3.041.034.000.000.000.000.000.000 (?) Reducción 2,7 Kg + DIETA + 14% de GI disconfort, 4% incontinencia fecal!!!

23 Acido nicotínico

24 Accion hipolipemiante: (amplio espectro)  Colesterol y Trigliceridos….. 14 d  VLDL (20-50%) y  LDL (10-15%)…. 4 sem  HDL (15-20%).  Ac grasos circulantes  quilomicrones e LD Intermedia Efecto vasodilatador periférico ACIDO NICOTINICO

25 A. Inh lipasa intrac del tejido graso.   * sintesis Ac grasos x’ B. Estimula la lipoproteinlipasa  acelera aclaramiento de VLDL. C.  captacion hepatica de LDL x’  sintesis de colesterol en H x inhibicion formacion de apo-B. D.  velocidad catabolica de HDL Mecanismo de acción Ácido nicotínico

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27 Piel: rubefacción, prurito, sequedad. Exacerbar ulceras pépticas y GI. Dosis altas:  ac úrico y hepatotoxico (hepatitis), acantosis nigricans. Ambliopia. Interfiere en control de glucosa en diabetes tipo II, pero.. si esta bien controlada si se usa. Reacciones adversas Ácido nicotínico

28 Fibratos o derivados del ac. fibrico

29 clofibrato, benzafibrato, gemfibrozilo, fenofibrato, coprofibrato

30 Mecanismo de acción CLOFIBRATO Acción principal:  trigliceridos,  VLDL (25-50%),  LDL (5-15%),  HDL leve.

31 Mecanismo de acción CLOFIBRATO a)- Relacionado a metabolismo de colesterol:  Excrecion biliar por heces  Excrecion biliar desde higado… → litiasis! b)- Sobre trigliceridos:  sintesis y recambio +rapido. inhibicion lipolisis  lipoproteinlipasa extrahepatica (depuracion +rapida) = Niacina o Ac nicotinico.

32 c)  deshidrogenacion del alfa-glicerofosfato (  sintesis de trigliceridos) d) Inh la acetil-CoA carboxilasa (enz xa síntesis de Ac grasos). e) Inh síntesis de Recep apo-B  produccion de VLDL. Mecanismo de acción CLOFIBRATO

33  fibrinogeno y  actividad fibrinolitica y antiagregante plaquetaria (anticoagulante). Efecto antidiuretico (x  liberacion de HAD).  necesidades de insulina en pctes diabeticos x  sensibilidad tejidos perifericos a Insulina...Pero ahora las estatinas son las recomendadas. Otras acciones CLOFIBRATO

34 Alteraciones G-I (n-v, diarrea) Colecistopatia litiasica (x alteración composición biliar,  conc Ac biliares,  colesterol).  libido, impotencia, alopecia. Hipersensibilidad cutánea. Dolor muscular, miopatía (  CPK) Daño hepático, hépato-esplenomegalia y daño renal. Fpatología CLOFIBRATO

35  fenomenos hemorragicos Angor, signos de claudicacion intermitente  Colelitiasis y colecistitis  HDL ??,  LDL x reactivo?? (usar combinado con especificos  de colesterol (Ac nicotinico, etofibrato). Fpatología CLOFIBRATO

36 USOS CLINICOS Hiper-trigliceridemias endogenas Disbetalipoproteinemias (hoy: derivados Ac. Aliroxibutirico). PRECAUCION Y CONTRAINDICACION Colecistopatias, usando cumarinicos, embarazadas, IR y/o IH. Desplazan a tiroxina y triptofano de albumina. Usos / Precauciones CLOFIBRATO

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39 Y no hablaré mas de los fibratos!! lean: Benzafibrato, Ciprofibrato, Fenofibrato, Gemfiborzilo…. etc, etc.. etc… Y otros me too…

40 Busqueda alternativa a clofibrato: conserve o  efecto hipolipemiante pero no  HDL ACCIONES (  lipogenesis y sintesis de apo-B y  metabolizacion)  VLDL, trigliceridos (20%)  LDL (10%)  HDL (30%) luego de 6-12 m Tto Acciones BEZAFIBRATO

41 En Pctes diabeticos mejora el metab hidrocarbonado con  glucemia. Actividad fibrinolitica y anti-agregante.  placa ateromatosa,  frecuencia de accid coronarios Acciones BEZAFIBRATO

42 < poder litogenico q’ clofibrato. Molestias G-I : n-v. diarrea, plenitud, ardor epigastrico. Reacc alergicas Potencia a anticoagulantes cumarinicos.  transaminasas y  fosfatasa alcalina hepatica. Reacciones indeseables BEZAFIBRATO

43 CONTRAINDICACIONES Insuf. Hepatica y Renal severas USOS CLINICOS Hipertrigliceridemia endogena y disbetalipoproteinemia. Contraindicacione s / Usos clínicos BEZAFIBRATO

44 Inhibe sintesis trigliceridos (  42%); colesterol total (28%); LDL (38%) y VLDL  HDL (15%).  relacion colesterol total/HDL  agregacion plaquetaria y  fibrinogeno (efectos beneficos). Usos CIPROFIBRATO

45 USOS: Dislipidemias IIa, IIb y IV. EFECTOS INDESEABLES <, leves y moderados, presentan al inicio. Cefaleas, vertigo, salpullido. G-I (n-v, diarrea y dispepsia) Impotencia sexual y caida del cabello, miopatia (  CPK). Usos / Efectos indeseables CIPROFIBRATO

46 Potencializa Antidiabeticos Orales Los CO  accion de ciprofibrato Alarga tiempo de protrombina (cumarinicos). Usos CIPROFIBRATO

47 Inh sintesis principalmente de VLDL (60%) Inh sintesis Hep de colesterol,  trigliceridos VLDL y LDL (27-39%).  HDL Efecto uricosurico. No afecta glucemia. Usos FENOFIBRATO

48 REACCIONES ADVERSAS  transaminasa H y  fosfatasa alcalina  agregacion plaquetaria Manifestaciones digestivas <Alopecia e impotencia sexual USOS Hipertrigliceridemias con hipercolesterolemias o no. RAM / Usos FENOFIBRATO

49  trigliceridos 35% (x  sintesis VLDL y  catabolismo x  actividad de lipoproteinlipasa1)  colesterol total (18%), LDL (24%);  HDL (10%). Activa el plasminogeno q’ promueve fibrinolisis. Usos GEMFIBROZILO

50 REACCIONES ADVERSAS G-I Cefalea, mialgia, dermatitis, eosinofilia, leucopenia,  enzimas hepaticas. CONTRAINDICADO Insuf hepatica y renal, colecistitis, embarazo, lactancia y niños. RAM / Contraindicad o GEMFIBROZILO

51 Inhibidores de la HMG-CoA

52 ESTATINAS Simvastatina. (Me too: mevastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, pitavastatina, rosuvastatina…) INHIBIDORES 3-HIDROXI 3-METIL-GLUTARIL CoA REDUCTASA (HMG-CoA)

53 Tienen estructura semejante a enz HMG-CoA (enzima intracelular)  inh parcial y reversible. INHIBIDORES HMG-CoA

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56 Dolores y calambres muculares. Some studies suggest that as many as one out of five people taking them experience aches, weakness and general soreness in their muscles, a condition referred to as myopathy. Scientists suspect this occurs because statins block the production of a molecule the body uses to generate energy, called CoQ10; clinical trials are currently exploring whether taking CoQ10 supplements can prevent this from happening.

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58 Fuente: Phillips B, Roberts C, Rudolph A et al. Switching statins: the impact on patient outcomes. Br J Cardiol 2007;14(5):280-5.

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60 q Wolfe S. Rosuvastatin: winner in the statin wars, patients’ health notwithstanding. BMJ 2015;350:h1388.

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63 ….Y no voy a hablar más de las estatinas me too”

64 De Aspergillus terreus  LDL (24-40%) y trigliceridos (17-29%).  HDL.  relacion HDL/LDL en 40%.  colesterol total (17-29%). Miositis (1 de 200 pctes) = dolor, debilidad y  CPK. Lovastatina

65  morbimortalidad coronaria, estabilizacion placa ateromatosa.  colesterol LDL (18-25%)  HDL (5-12%) < efectos adversos q lovastatina (miositis) Pravastatina

66  colesterol (25%) y LDL (35%)  HDL (8%)  mortalidad total en 3%. REACCIONES ADVERSAS < q’ lovastatina (Atenuan si combinan con fibratos y Ac nicotinico). Simvastatina

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68 Sintetico y mejor en pctes diabeticos  LDL (35%) y colesterol total (25%) y  HDL (12%). <efectos indeseables 1%, administrar a todo tipo de pctes. No miositis. Mejor combinada con fibratos (benzafibrato). Fluvastatina

69  sintesis colesterol hepatico y  R celulares xa LDL. Eleccion en pctes hepercolesterolemia fliar heterocigota.  colesterol total (30-46%), LDL (41-61%) y trigliceridos (14-33%)  variable de HDL. No administrar con alimentos (  25% absorcion) Atorvastatina

70 USOS Dislipidemia IIa, IIb, dislipidemia combinada e hipercolesterolemia fliar heterocigoto. EFECTOS ADVERSOS Minimos, G-intestinales leves 2%. Precaucion: IH grave, niños, embarazadas. Controlar CPK y transaminasas. Usos / Efectos adversos Atorvastatina

71 +potente (25 v q’simvastatina) 300 mcg y en 4 sem   colesterol total (22%); LDL (30%); Trigliceridos (10.9%);  HDL (10%). Bien tolerada = placebo (rinitis, faringitis, cefalea) Accion antioxidante, antiproliferativa y estabilizante de placa ateromatosa. Contraindicada: Insuf Hep grave, embarazadas, CO NO hay interacciones con digoxina, warfarina, cimetidina y antiacidos. Cerivastatina

72 Aprobado xa: hiperlipemias homo y heterozigotas de tipo fliar, hipercolesterolemias no fliares y dislipemias mixtas.  trigliceridos,  LDL,  HDL (2da sem). Bien tolerada (mialgia, constipacion, astenia, dolor abdominal). Miopatia y rabdomiolisis. Rosuvastatina

73 Propiedades e indicaciones = rosuvastatina, pero +potencia sobre trigliceridos y HDL Efectos mx a 2da semana. Pitavastatina

74 Antioxidantes

75 Actividad principal:  colesterol total y LDL, y too HDL (30%)! x eso 2da linea o en combinacion con resinas o estatinas. Es droga de elección en hipercolesterolemia fliar homocigota. Efectos indeseables: G-intestinal, hiperhidrosis, aliento desagradable, reacciones alergicas, eosinofilia transitoria y cefalea. Potenciación de arritmias cardiacas? (EKG). PROBUCOL

76 Inhibidores selectivos de la absorción del colesterol

77 Inh absorcion de colesterol en ID (alimentos y sales biliares). Asociado con estatinas o fibratos   colesterol Bien tolerada y no interacciones medicamentosas. EZETIMIBA

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80 Fármaco Ideal:  colesterol total y trigliceridos;  LDL,  HDL.  efectos secundarios, Posología  costo y  interacciones fcologicas. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

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