ANTIBIOTICOS CONTRA MICOBACTERIAS Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

MICOBACTERIAS Son las más difíciles de ser curadas. Crecimiento lento, permanecen latentes. La pared celular rica en lípidos es impermeable. Pueden sobrevivir dentro del macrófago. Desarrollan resistencia muy rápido. La respuesta al tratamiento es lenta y debe usarse por meses a años.

Fármacos antituberculosos Primera línea: Etambutol (E). Isoniazida (H). Pirazinamida (P). Rifampicina (R). Estreptomicina (S). Segunda línea: Acido aminosalisílico. Bedaquilina. Capreomicina. Cicloserina. Etionamida. Fluorquinolonas. Macrólidos.

Fármacos para la lepra Clofazimina. Dapsona. Rifampicina (R).

Fármacos para micobacterias atípicas o no-tuberculosas Claritromicina o azitromicina, R, E, S, H, amikacina, fluoroquinolonas. Se utilizan combinaciones de fármacos. Las infecciones sistémicas pueden ser severas y son causadas por el complejo Mycobacterium Avium Complex, las demás micobacterias atípicas causan formas leves de enfermedad. MAC: Mycobacterium avium complex

TUBERCULOSIS Hace 40 años la TB estaba en regresión, ahora existen cepas MDR y más virulentas, especialmente en pacientes con tratamiento previo o que no lo completaron. Un tercio de la población mundial está infectado por el M. tuberculosis y hay 30 millones de personas con la enfermedad activa. MDR: multi-droga-resistentes

TUBERCULOSIS 8 millones de nuevos casos al año en el mundo. 2 millones de personas mueren cada año. Habrán 1.000 millones de infectados hasta el año 2020 y 35 millones de muertes. Hay un lamentable sinergismo entre el virus VIH y M. tuberculosis y M. avium-intracellulare (MAC) En África 15% de muertes por SIDA se debe a TB.

Recuerdo histórico Sanatorios antituberculosos: Reposo. Alimentación. Calcio. Clima seco de altura. Cirugía de “colapsoterapia”: Neumotórax y toracoplastia.

Bases bacteriológicas del tratamiento de Tuberculosis Asociación de fármacos. Tratamiento prolongado. Administración en mono-dosis.

Asociación de fármacos La asociación de fármacos previene la aparición de resistencia, al evitar la selección de los Mutantes Resistentes Naturales.

Selección de Mutantes Resistentes Un paciente con TB BK+ tratado con un solo fármaco (H), de cada un millón de bacilos (106), morirán 999.999 pero un mutante resistente que normalmente existe en esa población será seleccionado. Si esta TB tiene mil millones de bacilos (109), en 2 a 4 semanas el fármaco seleccionará 1.000 bacilos mutantes resistentes. H: ISONIAZIDA

Selección de Mutantes Resistentes Estos 1.000 bacilos son insuficientes para producir manifestaciones clínicas de TB y baciloscopía positiva (BK+). ¡Buena evolución! El problema es que estos 1.000 bacilos pronto serán 109.

RECAIDA ¡BUENA EVOLUCION!

Selección de Mutantes Resistentes Los fármacos tuberculostáticos seleccionan los mutantes resistentes naturales. No causan mutación

MECANISMOS DE RESISTENCIA Los mutantes resistentes individuales son de 1 cada 106 bacilos, usando solo H y las lesiones tuberculosas contienen alrededor de 108 bacilos. Al agregar un segundo fármaco que actúe de manera independiente disminuye en varias magnitudes la resistencia: 1 en 106 x 106 o 1 en 1012. H: ISONIAZIDA

Bases bacteriológicas del tratamiento de Tuberculosis Asociación de fármacos. Tratamiento prolongado. Administración en mono-dosis.

Tratamiento prolongado Permite la acción sobre todas las poblaciones bacilares: Bacilos de multiplicación rápida ubicados en las paredes de las cavernas: H. Bacilos de multiplicación lenta dentro de los macrófagos: Z. Bacilos de crecimiento intermitente en el caseum sólido y extracelulares: R. H: ISONIAZIDA, Z: PIRAZINAMIDA, R: RIFAMPICINA

Tratamiento prolongado Los bacilos en estado latente no son sensibles a los fármacos. Pueden causar reactivaciones y recidivas de la tuberculosis.

Bases bacteriológicas del tratamiento de Tuberculosis Asociación de fármacos. Tratamiento prolongado. Administración en mono-dosis.

Administración en mono-dosis Consigue picos séricos. Produce efecto post-antibiótico. Facilita la supervisión.

Tratamientos intermitentes Tienen la misma efectividad que los tratamientos continuos . Mayores picos séricos. Facilita la supervisión. Reducen el gasto.

Fármacos de primera línea Dosis diaria Isoniazida (H) 300 mg/d (5 mg/Kg/d) Rifampicina (R) 600 mg/d (10 mg/Kg/d) Pirazinamida (Z) 25 mg/Kg/d Etambutol (E) 15 a 25 mg/Kg/d Estreptomicina (S) 15 mg/Kg/d

Fármacos de segunda línea Dosis diaria Amikacina 15 mg/Kg/d Ácido aminosalisílico (PAS) 8 a 12 g/d Capreomicina Ciprofloxacina 750 mg c/12h Bedaquilina 400 mg/d x 2 sem, 200 mg 3/sem. Cicloserina 0.5 a 1 g c/12h Etionamida 500 a 750 mg/d Levofloxacina 500 mg/d Rifabutina 300 mg/d Rifapentina 600 mg 1 o 2/sem

TRATAMIENTO IDEAL DE LA TUBERCULOSIS Isoniazida(H) + Rifampicina (R) + Pirazinamida (Z) + Etambutol (E) por 2 meses: 2HRZE Isoniazida (H) + Rifampicina (R) por 4 meses: 4H3R3 Si no hay subíndices: 5 días a la semana. Si hay subíndices se refiere al número de dosis del medicamento por semana.

Presentaciones de los fármacos Dosis en miligramos H + R: tabletas H: 150 mg R: 300 mg H: tabletas 100 mg Z: tabletas 500 mg E: tabletas 400 mg S: ampollas 1.000 mg IM H: ISONIAZIDA, Z: PIRAZINAMIDA, R: RIFAMPICINA, E: ETAMBUTOL, S: ESTREPTOMICINA

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO Fase 1 Fase 2 Esquema uno 2HRZE 4H3R3 Esquema dos 2HRZES−1HRZE 5H3R3E3 Esquema tres (Tb infantil < 7 años) 2HRZ Esquema cuatro (Resistencia a fármacos de 1ra y/o 2da línea) Tratamiento estandarizado e individualizado para MDR MDR: multi-drogo-resistencia

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO Casos nuevos - ESQUEMA UNO Casos antes tratados - ESQUEMA DOS Casos especiales.

Indicaciones del Esquema Uno Casos nuevos de Tb pulmonar BK+. Casos nuevos de Tb pulmonar BK− Cultivo +. Casos nuevos de Tb pulmonar BK− Cultivo −. Casos nuevos de Tb extra-pulmonar. Casos nuevos de Tb y VIH.

A dosis no fija: 6 meses, 100 dosis ESQUEMA UNO 2HRZE/4H3R3 A dosis no fija: 6 meses, 100 dosis Fases Duración Frecuencia Medicamentos y dosis 1 2 meses (aprox.): 50 dosis Diario: 5 días por semana R + H (300/150 mg): 2 tabletas. Z 500 mg: 3 tabletas E 400 mg: 3 tabletas 2 4 meses (aprox.): 50 dosis 3 días por semana R + H (300/150 mg): 2 tabletas H 100 mg: 3 tabletas H: ISONIAZIDA, Z: PIRAZINAMIDA, R: RIFAMPICINA, E: ETAMBUTOL. 2

A dosis fija combinada: 6 meses, 100 dosis 2HRZE/4H3R3 A dosis fija combinada: 6 meses, 100 dosis Paciente Peso (Kg) Fase 1: 50 dosis, lunes a viernes Fase 2: 50 dosis, 3/semana RHZE 150/75/400/275 RH 150/75 Z 400 RH 150/150 Niño < 7 años < 7 ½ 8 – 9 1 10 – 14 15 – 19 1 ½ 20 – 29 2 Niño > 7 años y adulto 30 – 37 38 – 54 3 55 – 70 4 > 71 5

Dosis del Esquema Uno Posología en dosis 5 días x semana R H Z E Dosis diaria 10 mg/Kg 5 mg/Kg 25 mg/Kg 15 mg/Kg Dosis máxima 600 mg 300 mg 1.500 mg 1.200 mg H: ISONIAZIDA, Z: PIRAZINAMIDA, R: RIFAMPICINA, E: ETAMBUTOL. Posología en dosis 3 días x semana R H 10 mg/Kg/d

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO Casos nuevos - ESQUEMA UNO Casos antes tratados - ESQUEMA DOS Casos especiales.

Indicaciones del Esquema Dos Recaída bacteriológica. Abandono del tratamiento (> 1 mes). Fracaso farmacológico al esquema uno.

A dosis no fija: 8 meses, 135 dosis ESQUEMA DOS 2HRZES−1HRZE/5H3R3E3 A dosis no fija: 8 meses, 135 dosis Fases Duración Frecuencia Medicamentos y dosis 1 2 meses (aprox.): 50 dosis Diario: 5 días por semana R + H (300/150): 2 tabletas Z 500 mg: 3 tabletas E 400 mg: 3 tabletas S 1 gr: 1 ampolla IM 1 mes (aprox.): 25 dosis R + H: 2 tabletas. Z 500 mg: 3 tabletas. E 400 mg: 3 tabletas. 2 5 meses: 60 dosis 3 días por semana H 100 mg: 3 tabletas. E 400 mg: 3 tabletas. H: Isoniazida, Z: Pirazinamida, R: Rifampicina, E: Etambutol, S: Estreptomicina. R + H: Rifampicina 300 mg + Izoniazida 150 mg 2

A dosis fija combinada: 8 meses, 135 dosis 2HRZES−1HRZE/5H3R3E3 A dosis fija combinada: 8 meses, 135 dosis Paciente Peso (Kg) Fase 1 A 50 dosis, lunes a viernes Fase 1 B 25 dosis, Fase 2 60 dosis, 3/semana S RHZE RH 150/75 Z 400 Z 400 RH 150/150 E 400 Niño < 7 años < 7 0,25 ½ 8 – 9 1 10 – 14 15 – 19 0,33 1 ½ 20 – 29 0,5 2 Niño > 7 años y adulto 30 – 37 38 – 54 3 55 – 70 4 > 71 5

Dosis del esquema dos Posología en dosis 5 días x semana R H Z E S Dosis diaria 10 mg/Kg 5 mg/Kg 25 mg/Kg 15 mg/Kg Dosis máxima 600 mg 300 mg 1.500 mg 1.200 mg 1.000 mg Posología en dosis 3 días x semana H: ISONIAZIDA, Z: PIRAZINAMIDA, R: RIFAMPICINA, E: ETAMBUTOL, S: ESTREPTOMICINA R H E* 10 mg/Kg/d 30 mg/Kg* *Dosis es 15 mg/Kg en niños de 7 a 15 años.

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO Casos nuevos - ESQUEMA UNO Casos antes tratados - ESQUEMA DOS Casos especiales.

TB de SNC, ósea y osteoarticular 2HRZE/10H3R3 Fases Duración Frecuencia Medicamentos y dosis 1 2 meses (aprox.): 50 dosis Diario: 5 días por semana R + H (300/150 mg): 2 tabletas. Z 500 mg: 3 tabletas E 400 mg: 3 tabletas 2 10 meses (aprox.): 125 dosis 3 días por semana R + H (300/150 mg): 2 tabletas H 100 mg: 3 tabletas H: ISONIAZIDA, Z: PIRAZINAMIDA, R: RIFAMPICINA, E: ETAMBUTOL 2 Se usa el esquema de 10 meses en la fase 2 debido al alto grado de discapacidad y mortalidad.

TB/VIH 2HRZE/7H3R3 Fases Duración Frecuencia Medicamentos y dosis 1 2 meses (aprox.): 50 dosis Diario: 5 días por semana R + H (300/150 mg): 2 tabletas. Z 500 mg: 3 tabletas E 400 mg: 3 tabletas 2 7 meses (aprox.): 88 dosis 3 días por semana R + H (300/150 mg): 2 tabletas H 100 mg: 3 tabletas H: ISONIAZIDA, Z: PIRAZINAMIDA, R: RIFAMPICINA, E: ETAMBUTOL 2 Se inicia primero con el tratamiento para la TB, y luego se da los antirretrovirales y cotrimoxazol.

Vigilancia de la respuesta al tratamiento Las baciloscopas de control se realizarán de manera mensual.

Vigilancia de la respuesta al tratamiento Esquema Uno: Si hay BK+ en la dosis 50 (2 meses) de la fase inicial, se administrarán 25 dosis más. Si hay BK+ en la dosis 25 de la extensión, la muestra se manda para cultivo y prueba de sensibilidad, y se continua con la segunda fase. Esquema Dos: Se solicita cultivo y prueba de sensibilidad inicial. El proceso es similar al Esquema Uno.

ISONIAZIDA (H) Bacteriostática ante micobacterias en reposo. Bactericida ante micobacterias en división rápida. Eficaz ante micobacterias intracelulares. Inhibe la síntesis de ácidos micólicos. Resistencia a H se debe a selección de bacilos mutantes resistentes (1 en 106 bacilos).

ISONIAZIDA (H) Administración por vía oral en ayunas. Penetra en todos los tejidos, lesiones necróticas y LCR (20 al 100%). No hay resistencia cruzada con otros fármacos antituberculosos. Se disminuye la dosis en insuficiencia hepática. Metabolismo por acetilación e hidrólisis.

Distribución bimodal de vidas medias de H en acetilación. El tipo de acetilación no tiene consecuencias en dosis diarias

Farmacocinética de H

USOS CLINICOS DE H Administrar piridoxina 25 a 50 mg/d. Fármaco de primera línea en la infección activa en los dos fases de los esquemas de tratamiento. Fármaco de primera línea para la prevención de la tuberculosis (TB latente) que puede activarse: Tb latente (PPD +). Niños < 5 años, convertidores recientes, HIV, pacientes inmunodeprimidos o con terapia biológica.

Terapia preventiva con H Las indicaciones son: PPD igual o mayor a 5 mm. Después de haber descartado una TB activa. Después de haber descartado una TB antigua curada. Después de descartar que el paciente con SIDA sea contacto de un caso de TB MDR. Donde se garantice monitoreo, control y adherencia. H: 5 mg/Kg/d (máximo 300 mg) x 9 meses en una toma diaria + piridoxina 50 a 100 mg/d. TB MDR: tuberculosis multi-drogo-resistente

EFECTOS ADVERSOS Fiebre y exantemas cutáneos. LES medicamentoso. Hepatitis medicamentosa (1% de casos, ↑ con edad). Aumenta 3 a 4 veces los valores normales de las enzimas hepáticas (10 a 20% de casos). Neuropatía periférica en dosis altas (10 a 20% de casos) por deficiencia de piridoxina. Trastornos de memoria, psicosis y convulsiones. Anemia, tinnitus, trastornos gastrointestinales.

Reacción de H con vitamina B6 Acetiladores lentos. Desnutrición. Alcoholismo. Diabetes. SIDA. Uremia. Administrar 25 a 50 mg/d de piridoxina

RIFAMPICINA (R) Bactericida en cepas intra y extracelulares. Inhibe la subunidad β del RNA polimerasa bacteriano dependiente de DNA → inhibe síntesis de RNA. Penetra en el LCR, abscesos y tejidos necróticos. Excreción biliar, circulación enterohepática.

Replicación del DNA Resistencia por mutación del gen de subunidad β

Farmacocinética de rifampicina

USOS CLINICOS DE R TB activa y micobacterias atípicas. Profilaxis de TB en vez de H: 600 mg/d en adultos o 10 a 20 mg/Kg/d en niños < 12 años x 4 meses. Lepra junto con una sulfona. Portador de meningococo o estafilococo: 600 mg BID por 2 días. Prevención de H. influenzae tipo β en niños: 20 mg/Kg/d por cuatro días. Osteomielitis y endocarditis: válvulas prostéticas.

EFECTOS ADVERSOS Color naranja de los líquidos corporales y se tiñen los lentes de contacto. Exantemas cutáneos, trombocitopenia. Nefritis, hepatitis ocasional, síndrome gripal.

Interacciones farmacológicas Clofibrato, digoxina, ketoconazol, anticonceptivos orales, prednisona, quinidina, propanolol, sulfonilurea, warfarina

RIFABUTINA y RIFAPENTINA Se prefiere en pacientes con HIV. Es un inductor enzimático menos potente. Uveítis, neutropenia e hiperpigmentación de la piel. Rifapentina: Vida media más prolongada. Se usa con H en Tb latente en dosis semanal.

ETAMBUTOL (E) (Myambutol) Bacteriostático que inhibe la arabinosil transferasa que sintetiza el arabinoglucano de la pared celular. Excreción renal 50% y acumulación en IR. Cruza LCR, TB meníngea: 50 mg/Kg, bisemanal. Tratamiento de TB activa: 15 a 25 mg/Kg/d. Causa neuritis retrobulbar con pérdida de agudeza visual y ceguera para el color rojo y verde. Causa hiperuricemia.

PIRAZINAMIDA (Z) Bacteriostático contra gérmenes intracelulares por un mecanismo de acción desconocido. Penetra en LCR. Tratamiento de primera línea en los primeros 2 meses de enfermedad. Puede causar hepatotoxicidad (1 a 5% de casos), náusea, vómito, fiebre medicamentosa e hiperuricemia.

Efectos en la excreción de ácido úrico por rifampizina y etambutol

ESTREPTOMICINA (S) Bactericida aminoglucósido de acción extracelular que actúa inhibiendo la síntesis de proteínas. Atraviesa al LCR en meninges inflamadas. Es nefrotóxica y ototóxica (sobretodo vestibular) si se pasa los 6 meses de tratamiento.

Márgenes terapéuticos de fármacos de 1ra línea

Resumen de los fármacos Efectos adversos Comentarios H Anorexia, nausea, dolor abdominal, aumento de las enzimas hepáticas, hepatitis, neuropatía periférica, prurito, reacción tipo disulfiram con alcohol. Tomar en ayunas. Pruebas basales hepáticas. Disminuye el metabolismo de la fenitoína y los azoles. Suspender si hay ictericia. Piridoxina 25-50 mg/d (embarazo, desnutrición y neuropatía previa R Hepatitis, prurito, nausea, vómito, exantema cutáneo, síndrome gripal, interacción significativa con varios fármacos, choque, púrpura, IRA. Tomar con estómago lleno. Biometría y pruebas hepáticas basales. Pigmentación de líquidos corporales. Suspender si hay ictericia o efectos adversos graves. IRA: insuficiencia renal aguda

Resumen de los fármacos Efectos adversos Comentarios E Neuritis óptica con visión borrosa, ceguera al rojo / verde, hiperuricemia, prurito. Examen visual de base y cada mes. Medición de ácido úrico. Suspender si hay ceguera. Z Nausea, anorexia, dolor abdominal, hepatitis, gota, exantema cutáneo, artralgias, prurito, hiperuricemia. Tomar con estómago lleno. Pruebas basales hepáticas y de ácido úrico. Suspender si hay ictericia S Ototoxicidad vestibular, nefrotoxicidad, prurito, no debe usarse en embarazo ni lactancia. Pruebas basales renales y audiometría. Peligroso en pacientes > 60 años. Suspender si hay vértigo, nistagmus o hipoacusia.

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA EN TUBERCULOSIS Se utiliza en caso de resistencia a los fármacos de primera elección (causa más común). Fracaso de respuesta clínica a terapia convencional con el esquema uno y dos. Efectos tóxicos de fármacos de primera línea.

LEPRA M. leprae sólo crece en modelos animales. Hay 11 millones de leprosos en el mundo y se detectan 600 a 700 mil nuevos casos por año, 70% se encuentran en la India. El contagio es vía respiratoria o por lesiones en la piel en sujetos susceptibles. Lepra paucibacilar (tuberculoide) se trata 6 meses. Lepra multibacilar (lepromatosa) se trata 1 año. Los fármacos son: R, dapsona y clofazimina.

Lepra tuberculoide Lepra lepromatosa

Lepra tuberculoide Lepra lepromatosa

Paciente leproso: antes y 6 meses después del tratamiento

DAPSONA Es una sulfona parecida a las sulfonamidas y actúa inhibiendo la síntesis de folatos. Vida media de 1 a 2 días, se acumula en la piel. Excreción biliar, circulación enterohepática y eliminación renal posterior: ajuste de dosis en IR. Se puede usar también para prevención de neumonía por P. jiroveci en pacientes con SIDA.

EFECTOS ADVERSOS Hemólisis en deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Trastornos gastrointestinales. Fiebre, prurito y exantemas. Desarrollo de un eritema leproso tipo nudoso que se suprime con corticoides (prednisona 40-60 mg) o talidomida en pacientes con lepra lepromatosa.

OTROS FÁRMACOS Rifampicina: 600 mg una vez al mes. Clofazimina: Colorante, por VO se acumula en macrófagos. Se une al DNA o genera radicales citotóxicos. Acción demora 6 a 7 semanas y vida media es de 8 semanas en una dosis de 100 mg VO. Causa coloración de rojiza a negra en la piel y la orina y trastornos gastrointestinales.

TRATAMIENTO Lepra multibacilar: tratamiento por un año. R: 600 mg/mes o 450 mg/mes en pacientes < 35 Kg. Dapsona 100 mg/d o 1-2 mg/Kg/d en < 35 Kg. Clofazimina 300 mg/mes y 50 mg diarios. Se debe tomar con las comidas. Lepra paucibacilar: tratamiento por 6 meses. Rifampicina 600 mg/mes o 450 mg/mes en < 35 Kg.

MICOBACTERIAS ATÍPICAS 10% de infecciones por micobacterias son causadas por formas atípicas (“no-tuberculosas”). No se transmiten de una persona a otra y son menos agresivas que la M. tuberculosis. Las micobacterias atípicas son: (MAC) Complejo M. avium-intracellulare. Otras: M. kansasii, M. marinum, M. scrofulaceum,, M. chelonae, M. fortuitum y M. ulcerans.

Tratamiento del Complejo MAC MAC nodular o con bronquiectasias pulmonares: Claritromicina (1.000 mg) o Azitromicina (500 mg) + R (600 mg) + E (25 mg/Kg): 3 veces/semana. MAC nodular severo o fibro-cavitario pulmonar: Claritromicina (500 a 1.000 mg) o azitromicina (250 mg) + R (600 mg) + E (15 mg/Kg): diario. Añadir S o Amikacina (10-15 mg/Kg) 3 veces/semana por 8 semanas en casos graves o pacientes HIV +. Tratamiento mínimo un año con cultivos negativos. MAC: Mycobacterium avium complex

Tratamiento de otras micobacterias atípicas M. Kansasii: I (300 mg) + (R 600 mg) + (E 15 mg/Kg): diario. Duración un año con cultivos negativos. Otras micobacterias atípicas: Combinación de terapia con R + E + claritromicina con o sin H en dosis similares. Duración no determinada. Nivel de evidencia bajo. MAC: Mycobacterium avium complex