Osteoporosis Tema 1.8 Dr. Pedro Alberto García-Hernández Profesor de Medicina Interna y Endocrinología Director del Centro de Osteoporosis Facultad de Medicina y Hospital Universitario Universidad Autónoma de Nuevo León Monterrey N. L. México. Vicepresidente de la Asociación Mexicana de Metabolismo Óseo y Mineral (AMMOM)

DEFINICION Osteoporosis Normal Enfermedad metabólica del hueso caracterizada por masa ósea baja, deterioro en la microarquitectura y aumento en el riesgo de fracturas por fragilidad.* Osteoporosis Normal * OMS

RESISTENCIA OSEA DENSIDAD OSEA 70% CALIDAD OSEA 30% MASA OSEA MAXIMA PERDIDA DE MASA OSEA ARQUITECTURA RECAMBIO OSEO MICROFRACTURAS MINERALIZACION National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. March 27-29,2000

FACTORES DE RIESGO DE OSTEOPOROSIS Tabaquismo Alcohol y cafeína* Historia previa de fracturas Sedentarismo Menarca tardía y menopausia precoz Densidad mineral ósea disminuída Sexo femenino Envejecimiento Raza blanca Déficit de estrógenos Bajo IMC Historia familiar de osteoporosis Consenso Instituto Nacional de Salud de EEUU. Marzo 27-29, 2000. Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. NIH Consens Statement Online JAMA 17(2):1-34

FACTORES DE RIESGO DE FRACTURAS RELACIONADAS CON CAIDAS Historia de caídas Andar lento Disminución de fuerza en el cuadriceps Disminución de la capacidad de sujetarse Alteraciones cognitivas Disturbios de equilibrio Obstáculos ambientales Alfombras sueltas Disturbios visuales Geometría ósea. Eje longitudinal del cuello del fémur y estatura Consenso Instituto Nacional de Salud de EEUU. Marzo 27-29, 2000. Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. NIH Consens Statement Online JAMA 17(2):1-34

Primariamente por la paciente Primariamente por el médico FACTORES DE RIESGO DE LA OSTEOPOROSIS ADELGAZAMIENTO EXTREMO (anorexía nerviosa)‏ CONSUMO EXCESIVO DE ALCOHOL Y CAFE TABAQUISMO ACTIVIDAD FISICA EVITAR CAIDAS CONTROL DE MEDICAMENTOS (corticóides, anticonvulsivantes, etc.)‏ HIPERTIROIDISMO INGESTION INADECUADA DE CALCIO SEXO ANTECEDENTES FAMILIARES DE FRACTURA OSTEOPOROTICA RAZA MENOPAUSIA PRECOZ Primariamente por la paciente Primariamente por el médico NO MODIFICABLES MODIFICABLES

CAUSAS Osteoporosis primaria Osteoporosis secundaria 80% de los casos Insuficiencia renal crónica Tipo 1 Tipo 2 Hipertiroidismo Hiperparatiroidismo Postmenopáusica Hipogonadismo Relacionada con la edad Medicamentos

INCIDENCIA 84 millones de personas en el mundo tienen osteoporosis. En Estados Unidos hay 1.5 millones de fracturas al año por osteoporosis.

OSTEOPOROSIS: MAGNITUD DE LA ENFERMEDAD MAL EN ESTADOS UNIDOS Afecta 25 millones de personas 250.000 fracturas de cadera pelvica /año en mujeres 1,5 millones de fracturas/año 33% de mujeres blancas van a tener fractura de cadera pélvica 25% de mujeres blancas van a tener fractura de columna 25% de mujeres afroamericanas van a tener fractura de cadera pélvica Costo anual estimado de 13,8 billones de dólares Melton et al J Bone Miner Res 1997,12 16-23 Ray et al J Bone Miner Res 1997,12 24-35 Cooper et al Trends Endocrinol Metab 1992,3 224-9 National Osteoporosis Foundation, 1998

EN MEXICO 47% de las mujeres mayores de 50a tienen osteopenia.* 20% de las mujeres mayores de 50a tienen osteoporosis.* *Clark P, Delezé M. Epidemiología de la osteoporosis postmenopáusica. Suplemento del Climaterio 1999 :1(2)‏

EPIDEMIOLOGIA DE OSTEOPOROSIS EN MEXICO Mujeres mexicanas > 50 años con osteoporosis de columna lumbar y/o cadera pélvica (población hispánica)‏ INEGI 1997 Osteoporosis International (2000) 11:562-569

FRACTURAS MAS COMUNES Colles Vertebral Cadera Edad típica 55 65 75 Mujer:Hombre 4:1 3:1 2:1 Tipo de hueso Trabecular Trabecular Cortical

INCIDENCIA ANUAL DE FRACTURAS VERTEBRALES, DE CADERA Y DE ANTEBRAZO 750,000 700,000 500,000 Incidencia Anual en Estados Unidos 300,000+ 300,000+ 250,000 200,000 Vértebras Cadera Antebrazo Otras Fracturas 1. National Osteoporosis Foundation. Fast Facts on Osteoporosis. 1997.

Columna Pérdida de 3 a 5% anual en los primeros años de postmenopausia. Posteriormente 1% anual. Cadera Pérdida de 1% anual a partir de los 35 años.

Las fracturas de vertebra se presentan a una edad más temprana que las fracturas de cadera. Una vez que se presenta la primer fractura el riesgo de tener una siguiente fractura aumenta cinco veces

Cambios en la Densidad Osea con la edad Pico de masa ósea Menopausia Densidad Mineral Osea Riesgo de fractura Edad

DIAGNÓSTICO DE LA OSTEOPOROSIS: CLÍNICO, LABORATORIAL Y RADIOLÓGICO” Diagnostico DIAGNÓSTICO DE LA OSTEOPOROSIS: CLÍNICO, LABORATORIAL Y RADIOLÓGICO”

Diagnóstico. Apoyado por técnicas de absorción de radiaciones desde partes del tejido óseo a fin de determinar la densidad mineral que es un índice cuantitativo de masa ósea. Estos exámenes no son peligrosos, ni invasivos. Densitometria a simple y a doble rayo fotonico. Densitometria a rayos X. Densitometria a ultrasonido. Tomografia computarizada.

DENSITOMETRIA OSEA Esta medición puede ser útil para tomar decisiones acerca de si debe recibir medicamentos para la prevención de fracturas

DENSITOMETRÍA CENTRAL

Cuello de fémur REGIONES DE INTERÉS Cadera

REGIONES DE INTERÉS L1 L2 Columna lumbar L3 L4

DENSITOMETRIA POR ULTRASONIDO

OSTEOPOROSIS CATEGORIAS DIAGNOSTICAS + 2.0 + 1.0 - 1.0 - 2.0 - 2.5 - 3.0 - 4.0 - 5.0 NORMAL NORMAL OSTEOPENIA OSTEOPOROSIS

MARCADORES BIOQUIMICOS DEL METABOLISMO OSEO Desafortunadamente por la gran variabilidad, baja sensibilidad y baja especificidad, estos marcadores no son clínicamente útiles para predecir fracturas.

Valora la velocidad de recambio esquéletico. MARCADORES BIOQUÍMICOS DEL REMODELADO ÓSEO PARA LA EVALUACIÓN DE OSTEOPOROSIS Valora la velocidad de recambio esquéletico. Ayuda en el manejo de osteoporosis.

GUIAS DE LA NATIONAL OSTEOPOROSIS FOUNDATION(NOF) PARA LA MEDICION DE LA BMD DE CADERA 1. Todas las mujeres 65 años quienes están consideradas para recibir tratamiento para reducir el riesgo de fracturas 2. Mujeres postmenopaúsicas entre 50-65 años con al menos un factor de riego para fractura a. Fractura previa no vertebral

b. Historia materna de fractura de cadera c. Tabaquismo actual GUIAS DE LA NATIONAL OSTEOPOROSIS FOUNDATION(NOF) PARA LA MEDICION DE LA BMD DE CADERA b. Historia materna de fractura de cadera c. Tabaquismo actual d. Bajo peso corporal ( menos de 120 libras o 55 kgs)‏

GUIAS DE LA NATIONAL OSTEOPOROSIS FOUNDATION(NOF) PARA LA MEDICION DE LA BMD DE CADERA Esto es costo-efectivo para aquellas mujeres que desean tomar medicamentos para prevenir fracturas y que han tenido fracturas vertebrales o cualquiera de los datos mencionados.

OSTEOPOROSIS Abordaje: Objetivos Iniciales Determinar extensión de enfermedad. Determinar severidad de enfermedad. Definir patogénesis de pérdida ósea. Evaluar la fisiología del esqueleto.

PERFIL DEL TRATAMIENTO IDEAL Disminución de riesgo de fracturas Aumento de densidad mineral ósea Facilidad de administración Aceptación por el paciente Mínimos efectos adversos

TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento en osteoporosis es reducir la incidencia de fracturas. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO NO FARMACOLOGICO

RECOMENDACIONES NO FARMACOLÓGICAS EN LA OSTEOPOROSIS DIETA EJERCICIO PREVENCION DE CAIDAS PROTECTORES DE CADERA ??? En el tratamiento de la osteoporosis debemos incluir esta serie de recomendaciones no farmacológicas, por lo que debemos tomar el tiempo suficiente para explicar claramente a las pacientes, la importancia de la dieta, ejercicio y prevención de caídas en la genesis de las fracturas. Sobre los protectores de cadera, aún no hay datos concluyentes.

DIETA EVITAR FAVORECER CAFEINA CALCIO PROTEINAS EN EXCESO VITAMINA D TABACO ALCOHOL FAVORECER CALCIO VITAMINA D EXPOSICION AL SO L IMC ADECUADO En la dieta se debe evitar la cafeína, proteínas en exceso, así como tabaco y alcohol, ya que esto puede interferir con la absorción intestinal de calcio, en su lugar, se debe promover la ingesta de calcio, vitamina D, la exposición moderada al sol de aproximadamente 10 a 15 minutos al día y mantenerse en peso ideal.

NUTRICIÓN Y OSTEOPOROSIS La nutrición repercute en el desarollo musculoesquelético. Los nutrientes involucrados en la síntesis de matriz ósea incluyen las vitaminas C, D y K, y los minerales Ca, Mg y Zn.

REQUERIMENTOS DIARIOS DE CALCIO ELEMENTAL mg / día Niños y adultos jóvenes (2 a 24 años) 1,200 Hombres (> 24 años) 1,000 Mujeres 24 años a la menopausia 1,000 Mujeres embarazadas ó en lactancia < 19 años 1,600 > 19 años 1,200 Mujeres postmenopausia Sin terapia 1,500 Con terapia 1,000 National Osteoporosis Foundation, 1992

CONCENTRACION DE CALCIO EN ALGUNOS ALIMENTOS DE CONSUMO HABITUAL Calcio consumido por comida (mg)‏ 280 300 260 100 150-200 80-100 15 80 10 120 130 140 600-1000 300-400 60 20 460 Leche entera Leche descremada Yogur Helado Quesos duros Quesos blandos Quesos cotage Brócolis, repollo Coliflor, lechuga Sardinas con espinas Contenido de calcio mg/100 mg Alimento

ACTIVIDAD FÍSICA Y REGULACIÓN DE LA MASA ÓSEA Los propósitos fundamentales del ejercicio como terapia son: mantener estructural y funcionalmente el tejido óseo. prevenir caídas y fracturas asociadas a osteoporosis.

EJERCICIO CONTRA LA FUERZA DE GRAVEDAD Incrementa la masa ósea máxima durante el desarrollo (0 a 30 años). Conserva la masa ósea que ya se obtuvo (adultos). Aumenta la masa muscular. Aumenta la fuerza muscular. El mejor ejercicio para los huesos es el que se realiza contra la fuerza de gravedad, no olvidar que el hueso además de ser metabólicamente activo, interviene la biomecánica, que depende de su función de sostén y esto es útil a cualquier edad. En los primeros años de vida, incrementa la masa ósea pico, posteriormente conserva el hueso ya obtenido y siempre mejora la función muscular.

PREESCRIPCIÓN DEL EJERCICIO Se recomienda el ejercicio con carga de peso y de resistencia. El ejercicio con carga de peso de elección es la caminata. Eficacia: por lo menos 15 a 20 minutos 3 a 4 veces por semana. Asistencia por fisioterapeuta en ancianos y con enfermedades concomitantes.

PREVENCIÓN DE CAÍDAS Tapetes sueltos Obstáculos Posturas viciosas Animales Domésticos Juguetes Piso Resbaloso Iluminación Zapatos Deben evitarse, los tapetes sueltos, obstáculos, como son cables y mangueras. Posturas viciosas, cargar objetos pesados sin el suficiente soporte. Se debe tener cuidado con los animales domésticos, que representan obstáculos móviles, así como juguetes y pisos resbalosos. Debe recomendarse la iluminación adecuada en todo momento y usar zapatos de buen soporte.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Antiresortivos Osteoformadores 1. Raloxifeno 1. Parathormona 2. Alendronato 2. Flúor 3. Estrógenos 4. Calcitonina 5. Metabolítos de vitamina D 6. Calcio

GUIA DE TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS DE LA NOF Para reducir el riesgo de fractura, el tratamiento debe iniciarse en: Mujeres con DMO score T debajo de -2 en ausencia de otros factores de riesgo Mujeres con DMO score T debajo de -1.5 en presencia de otros factores de riesgo Mujeres de más de 70 años con múltiples factores de riesgo. En estas mujeres no es nesesario hacer densitometría antes de iniciar tratamiento por su alto riesgo de fracturas. According to the NOF guidelines for the prevention and treatment of osteoporosis, published in November 1998, antiresorptive therapy should be initiated to reduce the risk of fracture in: Women with BMD T scores below -2 in the absence of risk factors Women with T scores below -1.5 in the presence of other risk factors In addition, all patients that are being considered for the treatment of osteoporosis should be counseled on reducing risk factors Patients should also be counseled on the importance of calcium, vitamin D, and exercise as an integral component of their treatment program 1. National Osteoporosis Foundation. Physician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Belle Mead, NJ: Excerpta Medica, Inc; 1998. NOF GUIDELINES FOR THE TREATMENT OF OSTEOPOROSIS1 NOF=National Osteoporosis Foundation. 1. National Osteoporosis Foundation. Physician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Belle Mead, NJ: Excerpta Medica, Inc; 1998.

CALCIO Calcio 1.2 gr + 800 U Vitamina D redujo en 1/3 el riesgo de todas las fracturas por osteoporosis y un 43% las de cadera (Chapay,1992). TODO INDIVIDUO CONFINADO EN CASA O ASILO MAYOR DE 65 AÑOS DEBERA RECIBIR CALCIO Y SUPLEMENTOS DE VIAMINA D.

Región de baja ingestión de calcio Región de alta ingestión de calcio INCIDENCIA ANUAL DE FRACTURA DE FEMUR EN MUJERES YUGOSLAVAS VIVIENDO EN REGIONES CON ALTA VERSUS BAJA INGESTION DE CALCIO 10 20 30 40 50 60 35 45 55 65 70 75 INCIDENCIA ANUAL POR 10.000 Región de baja ingestión de calcio Región de alta ingestión de calcio EDAD Matkovic V et al. Am J Clin Nutr 32:540-549, 1979.

Tratamiento “TRATAMIENTO Y PREVENCION DE OSTEOPOROSIS – PARTE 1: TERAPEUTICA HORMONAL”

CONSECUENCIAS POTENCIALES DE LA DEFICIENCIA ESTROGENICA SINTOMAS FENOMENOS VASOMOTORES (CORTO PLAZO) INSOMNIA IRRITABILIDAD TRANSTORNOS DEL HUMOR MUDANZAS FISICAS ATROFIA VAGINAL (MEDIO PLAZO) INCONTINENCIA URINARIA DE ESFUERZO ATROFIA CUTANEA ENFERMEDADES OSTEOPOROSIS (LARGO PLAZO) ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES ALTERACIONES COGNITIVAS (ALZHEIMER)

PRINCIPALES INDICACIONES DE LA TRH Tratamiento de los síntomas menopáusicos Prevención y tratamiento de la atrofia urogenital Prevención y tratamiento de la osteoporosis Prevención de la enfermedad cardiovascular Prevención de las alteraciones cognitivas

Estrógenos ACCION DE LOS ESTROGENOS EN EL TEJIDO OSEO Esqueleto Formacion Esqueleto Remodelación ósea Reabsorción Estrógenos Riñón Tiroides (calcitonina)‏ Paratiroides Intestino Sistémico Metabolismo de Ca/P

PRIMEROS AÑOS DESPUES DE LA MENOPAUSIA ACCION SISTEMICA DE LOS ESTROGENOS SOBRE EL METABOLISMO OSEO PRIMEROS AÑOS DESPUES DE LA MENOPAUSIA Ca sérico PTH Excreción renal de Ca Absorción intestinal de Ca Ingestión de Ca Balance negativo de calcio

> DE 10 AÑOS DESPUES DE LA MENOPAUSIA ACCION SISTEMICA DE LOS ESTROGENOS EN EL METABOLISMO OSEO > DE 10 AÑOS DESPUES DE LA MENOPAUSIA ESTROGENO riñón intestino paratiroides tiroides 1,25(OH)2D3 calcitonina PTH reabsorción ósea excreción de Ca absorción de Ca Balance negativo de Calcio ingestión de Ca

Estrógenos Aprobado por la FDA para prevención de osteoporosis postmenopáusica. Han demostrado reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales pero solo en estudios observacionales. Su uso a largo plazo se asocia a un incremento en el riesgo de cáncer de mama.

Incidencia de fracturas INCIDENCIA DE FRACTURAS VERTEBRALES EN MUJERES POST MENOPAUSICAS 10 20 30 40 5 15 Años de la menopausia Incidencia de fracturas estrógenos Controles Adaptado de Ettinger B et al, Ann Inter Med, 102:319, 1985.

SU EFECTO ES DOSIS DEPENDIENTE: ESTROGENOS SU EFECTO ES DOSIS DEPENDIENTE: 0.625 mg de estrógenos conjugados, 2 mg de valerianato de estradiol vía oral o 50 mg transdérmicos son suficientes para disminuir la pérdida ósea en la postmenopáusia temprana. LAS MUJERES QUE DEJAN DE TOMARLOS PIERDEN TODA LA PROTECCION CONTRA FRACTURAS ENTRE 5-10 AÑOS

ORAL TRANSDÉRMICO Estrógenos conjugados: 0,3 mg/día ESTROGENOS – DOSIS MINIMAS NECESARIAS PARA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS ORAL TRANSDÉRMICO Estrógenos conjugados: 0,3 mg/día 17-  estradiol: 1 mg/día Valerianato de estradiol: 1 mg/día 17-  estradiol: 0,025 mg (25 g)/día Ettinger B et al. Ann Intern Med 1987; 106: 40-45 Ettinger et al. Obstet Gynecol 1992; 2: 479-482

ESQUEMAS TERAPEUTICOS DE REPOSICION HORMONAL Vías de administración Estrógeno + progestágeno Estrógeno aislado Terapéutica estrogénica aislada Terapéutica combinada secuencial Terapéutica combinada contínua Terapéutica combinada intermitente Tibolona Terapéutica combinada contínua em dosis mínimas Vías de administración O r a l Parenteral: Transdérmica (parches adhesivos, gel)‏ Implantes subdérmicos Nasal Sublingual

ESTROGENOS En mujeres que habían tenido ya fracturas vertebrales, reducen el riesgo de futuras fracturas vertebrales en casi 50% (Lufkin,1992; Lindsay 1980)‏ En las mujeres que llevan tomado HRT por mas de 10 años la tasa de fractura de cadera y Colles disminuye en cerca del 50%.

% de alteración de la DMO TRH DE BAJA DOSIS – EFECTOS SOBRE LA BMD DE LA COLUMNA (L2-L4) Y DEL CADERA 5 4,5 TRH 4 3,5 3 2,5 TRH % de alteración de la DMO 2 PLACEBO 1,5 1 0,5 -0,5 PLACEBO -1 -1,5 L2-L4 CADERA Duración del estudio: 3,5 anos Recker et al. Ann Intern Med, 130:897, 1999.

PROGESTÁGENOS La Tibolona es un progestágeno diseñado para usarse solo, se recomiendan dosis de 2.5 mg. por día y es una opción en pacientes que no pueden recibir estrógenos.

EFECTOS COLATERALES DE LOS PROGESTAGENOS MOTIVOS DE BAJA ACEPTACION DE LA TRH EFECTOS COLATERALES DE LOS PROGESTAGENOS PSICOLOGICOS FISICOS METABOLICOS Irritabilidad Humor depresivo Crisis de pánico Cefalea Tensión mamaria/mastalgia Síndrome pre-menstrual Alteraciones lipídicas Resistencia insulínica Resistencia vascular periférica

ALGORITMO PARA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS POST MENOPAUSICA CON TRH SINTOMATICA SIN CONTRA- INDICACION ASINTOMATICA INICIAR TRH DESEA TRH NO DESEA TRH SIN FACTORES DE RIESGO CON FACTORES DE RIESGO OSTEOPOROSIS T  -2,5 OSTEOPENIA -1  T > -2,5 NORMAL T > -1 CONTINUAR TRH DMO INICIAR TRATAMIENTO (INDIVIDUALIZAR)‏ RECOMENDACIO NES GENERALES REPETIR DMO (2 AÑOS)‏ MARCADORES BIOQUIMICOS AUMENTADO INDIVIDUALIZACION TERAPEUTICA OSTEOBOARD – LA, 2001 – BUENOS AIRES

MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTRÓGENOS (SERMs)‏ Raloxifeno aprobado por la FDA en 1988 para prevención de Osteoporosis. El Raloxifeno actúa como modulador selectivo de los receptores de estrógenos, se indica como terapia preventiva y para tratamiento a dosis de 60 mg/día.

Selective Estrogen Receptor Modulator Modulador Selectivo de DEFINICION DE SERM Hueso Cardiovascular Agonista Selective Estrogen Receptor Modulator Modulador Selectivo de Receptores Estrogénico Antagonista Mama Endometrio

MORE = EVALUACION DE RESULTADOS CON RALOXIFENO Estudio multicéntrico, doble ciego, controlado versus placebo. Raloxifeno 60 mg/d, Raloxifeno 120 mg/d o placebo. Principales objetivos de evaluación: fracturas vertebrales, DMO. Objetivos secundarios evaluados: fracturas no vertebrales, riesgo cardiovascular, cancer de mama, seguridad uterina, calidad de vida, función cognitiva. Todas las pacientes recibieron suplementos diarios de calcio (500 mg) y vitamina D (400-600 UI).

DISEÑO DEL ESTUDIO MORE 7.705 mujeres post menopáusicas 48 meses -2.6 en la columna -3.2 en el cuello del fémur 67 años (31-80 años)‏ Tamaño del estudio Duración del estudio Media de T-score al inicio del estudio Media de edad de las pacientes Ettinger B. et al. JAMA 1999:282(7),637:45

fracturas vertebrales % de mujeres con EFECTOS DEL RALOXIFENO EN NUEVAS FRACTURAS VERTEBRALES 5 10 15 20 25 30 35 40 Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2000;15(suppl 1):S229. fracturas vertebrales % de mujeres con Con fracturas vertebrales anteriores Sin fracturas vertebrales anteriores RR 0.51 (95% CI = 0.35-0.73)‏ RR 0.66 (95% CI = 0.55-0.81)‏ Placebo Raloxifeno 60 mg/d 49% 34% Estudio MORE - 48 meses

TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL RIESGO : BENEFICIO Cáncer de Mama Cáncer de Endometrio Tromboembolismo Litiasis vesicular Fenom. Vasomotores Atrofia urogenital Osteoporosis Enf. Cardiovascular

TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL RIESGO : BENEFICIO Fenom. Vasomotores Atrofia urogenital Osteoporosis Enf. Cardiovascular Cáncer de Mama Cáncer de Endometrio Tromboembolismo Litiasis vesicular

OSTEOPOROSIS RIESGOS POTENCIALES ESTROGENOS Cáncer de endometrio. Cáncer de mama. Enf. tromboembólica. Mastodinia. Menstruaciones. Litiasis vesicular.

RALOXIFENO: RIESGOS Y BENEFICIOS Aumento de ondas de calor Aumento de calambres Aumento del riesgo de TVP y embolismo pulmonar Aumento de la masa ósea Disminución del número de fracturas vertebrales Ausencia de dolor mamario Ausencia de sangramiento genital Potencial para reducir riesgo de cancer de mama Riesgos Beneficios

Tratamiento TERAPEUTICA NO HORMONAL

CALCITONINA HORMONA: es una de las tres hormonas calciotrópicas junto com la PTH y la 1,25 Vitamina D, con efecto sobre el metabolismo mineral, óseo, renal, gastrointestinal, sistema nervioso central, etc. Tiene 32 aminoácidos y posée un peso molecular de 3.500 Dalton. MARCADOR TUMORAL: es utilizado en el carcinoma medular de tiroides. FÁRMACO: las calcitoninas más utilizadas con fines terapéuticos (hipercalcemia, Paget, osteoporosis, distrofia refleja, etc.) son las sintéticas de salmón, anguila, humana y de cerdo.

CALCITONINA Aprobado por la FDA para tratamiento de osteoporosis postmenopáusica. Disminuye la posibilidad de fracturas vertebrales hasta 37%.* Tiene un efecto analgésico, útil en fracturas vertebrales agudas. Resultados basados en estudios controlados. * Overgaard,K. Effect of salcatonin given intranasally on bone mass and fracture rates in established osteoporosis: A dose response study. Br Med J. 305, 556-561 1992

CALCITONINA NASAL: EFECTO EN LA COLUMNA Y EN EL CUADRIL (PROOF: ANALISIS DE 5 AÑOS)‏ % Reducción de nuevas fracturas vertebrales Número de fracturas de cuadril por grupo de tratamiento 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 100 UI 18% (NS)‏ 200 UI 36% P=0.02)‏ 400 UI 23% (P=0.02)‏ 5 10 15 20 25 Placebo 100 UI 200 UI 400 UI 8 2 (ns)‏ 4 7 N = 1.255 MUJERES POST MENOPAUSICAS CON OSTEOPOROSIS (ns)= NO SIGNIFICATIVO Charles H. Chesnut, III, MD, et al. The American Journal of Medicine, Volume 109, September 2000, 267-276.

CALCITONINA Tiene efecto analgésico. Viás de Administración: SC, IM, e intranasal Disminuye fracturas vertebrales en un 35% pero el efecto en otras fracturas está por determinarse Menos eficaz que estrógenos o bifosfonatos. Abandonos de tratamiento: 40% a 5 años

PORCENTAJE ACUMULADO DE PACIENTES CON NUEVA FRACTURA VERTEBRAL POR AÑO (PACIENTES CON 1 A 5 FRACTURAS VERTEBRALES)‏ 35 Placebo 30 Calcitonina Salmón 200 IU 25 20 % de pacientes * * 15 * 10 5 Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5 *P<.05 vs placebo.

EFECTO ANALGESICO DE LA CALCITONINA DE SALMON EN SPRAY NASAL EN LAS NUEVAS FRACURAS VERTEBRALES 4 200 IU/día calcitonina-salmón 3.5 Placebo * 3 * * 2.5 Tasa de dolor 2 * 1.5 1 0.5 Basal 7 días 14 días 21 días 28 días *P£.05 para la reduccipon en la tasa de dolor en el grupo con calcitonina de salmón comparado con placebo. Pun KK et al. Clin Ther. 1989;11:205-209. 63

CALCITONINA NASAL: EVENTOS ADVERSOS MAS FRECUENTES EN LOS ESTUDIOS CLINICOS 6.9% 16.0% 2.3% 5.3% 4.6% 12.0% 10.6% 5.0% 3.8% 3.5% 3.2% Rinitis Síntomas nasales Lumbalgia Artralgia Epistaxis Cefalea Placebo (n = 341)‏ Calcitonina Nasal (n = 131)‏ Evento Charles H. Chesnut, III, MD, et al. The American Journal of Medicine, Volume 109, September 2000, 267-276.

BIFOSFONATOS Su administración es oral o parenteral. Se unen a cristales de apatita. Se acumulan en los osteoclastos y son liberados durante la reabsorción ósea. Disminuyen el número de osteoclastos. Incrementan la apoptosis. Disminuyen el reclutamiento de células precursoras.

BIFOSFONATOS Ejemplos Etidronato Clodrononato Primera Generación Segunda generación Tercera generación Ejemplos Etidronato Clodrononato Tiludronato Pamidronato Alendronato Risedronato Ibandronato Zolendronato Primera: eti, clo Segunda: tilu, pami, alen Tercera rise, iban, zolen

Bifosfonatos Disminuyen la actividad de los osteoclastos por: Disminución del borde en cepillo. Disminución de la actividad enzimática. Disminución de la producción de fosfatasa ácida.

BISFOSFONATOS - FARMACOCINETICA Plasma Alimento (Ca) interfiere com la absorción Absorción rápida y total por el hueso 20-80% Plasma Liberació lenta del hueso La absorción intestinal es pequeña; 0.5%-10% No hay excreción biliar La orina es la principal vía de eliminación. No hay metabolitos. Russell, R., et al., O/1999;Suppl 2:S68-80

Indicaciones de Bifosfonatos Usados en: Hipercalcemia asociada al cancer. Mal de Paget. Osteoporosis post menopáusica. Osteoporosis inducida por glucocorticoides. Osteoporosis en hombres.

Reducción de fracturas RESUMEN DE LAS PRINCIPALES PROPRIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS BISFOSFONATOS No demostró Sí No Vertebrales Oral Intravenosa Vía de administración Reducción de fracturas Etidronato Ibandronato Pamidronato Alendronato Risedronato Medicamento

ALENDRONATO Bifosfonato aprobado para la prevención y tratamiento de osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por glucocorticoides y enfermedad de Paget. Está disponible desde 1994.

F.I.T. Fracture Intervention Trial Incremento en DMO en columna lumbar Cambio porcentual Meses

F.I.T. Fracture Intervention Trial Incremento en DMO en cuello femoral Cambio porcentual Meses

F.I.T. Fracture Intervention Trial * * - 47% - 44% Reducción en la posibilidad de fractura vertebral * Estadísticamente significativo

de reducción de la incidencia con alendronat PORCENTAJE DE PACIENTES CON UNA NUEVA FRACTURA VERTEBRAL DURANTE 3 AÑOS DE TRATAMIENTO P < 0.001 15 8 15 47% de reducción de la incidencia con alendronat 10 % de pacientes 5 Placebo (n = 965)‏ Alendronato (n = 981)‏ Estudio FIT Block D. et al. Lancet 1998:348 1535-41

FRACTURA DE CADERA % de pacientes 51% 5 Placebo (n = 1005)‏ Alendronato (n = 1022)‏ P = 0.047 2.2 1.1 % de pacientes 51% Estudio FIT Block D. et al. Lancet 1998:348 1535-41

F.I.T. Fracture Intervention Trial RESULTADOS El uso de Alendronato por 3 años en mujeres postmenopáusicas con densidad mineral ósea baja y fracturas vertebrales preexistentes pudo disminuir el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales morfométricas y clínicas, así como sobre fracturas en cadera y muñeca. Black DM et al. The Lancet 1996;348:9041: 1535-1541

ALENDRONATO Recomendación clínica Tomar la tableta con 100 ml. de agua, después de un ayuno nocturno, no ingerir alimentos ni adoptar la posición de decúbito en al menos los siguientes 30 minutos. Dosis: 10 mg/día.

ALENDRONATO DOSIS SEMANAL Nueva presentación de alendronato en tabletas de 70 mg. para administración una vez a la semana. En estudios clínicos controlados ha demostrado incrementos en la DMO y normalización de marcadores de remodelado óseo.

DOSIFICACION SEMANAL DMO EN LA COLUMNA LUMBAR VISTA EN TODAS LAS DOSIS Media de la mudanza (%) de la línea de base  DP 6 5 4 ALN 10 mg diário % media de mudanza 3 ALN 35 mg dos veces por 2 semana ALN 70 mg una vez por 1 semana 6 12 Mes Schnitzer T, et al. Aging Clin Exp Res. 2000;12:1-12

RISEDRONATO El risedronato es un bifosfonato recientemente aprobado por la FDA para prevención y tratamiento de osteoporosis postmenopáusica y para tratamiento de osteoporosis inducida por glucocorticoides tanto en mujeres como en hombres. Está en el mercado desde 1998 para el tratamiento de la enfermedad de Paget.

RESIDRONATO Eficacia En estudios clínicos controlados, demostró incremento de la DMO de 4 a 6% en columna y de 3% en cuello femoral. Normalización de marcadores de remodelado óseo. Reducción de fracturas vertebrales de 41% y de fracturas no vertebrales de 39%, aunque en algunos estudios no hubo reducción en el riesgo de fracturas no vertebrales.

PROGRAMA DE ESTUDIOS FASE III - RISEDRONATO Randomizado n = 15.396 Prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoide n = 228 Tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticóide n = 290 Tratamiento de la osteoprosis post menopausia n = 14.372 Prevención de pérdida ósea n = 383 Tratamiento de Enf. de Paget n = 123 Tratamiento de pacientes con DMO baja n = 1.191 Tratamiento de pacientes con fracturas vertebrales n = 3.684 Prevención de fracturas de cuadril n = 9.331

RISEDRONATO – ESTUDIOS VERT* DISEÑO DE LOS ESTUDIOS Total de 3.684 pacientes América del Norte (VERT-NA)‏ Europa y Australia / Asia (VERT-MN)‏ Por lo menos 2 fracturas vertebrales (T4-L4), o Fractura vertebral y columna lumbar T-score  –2.0 (solamente en el estudio NA)‏ Todos los pacientes recibieron diariamente Risedronato 5mg o placebo 1.000mg de calcio y 500 UI de vitamina D, sí necesario Análisis conjunto de los estudios pre-especificados * Vertebral Efficacy with Risedronate Treatment Harris S.T. et al. JAMA, Oct 13;282(14):1344-52, 1999. Reginster J. et al. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.

Validación utilizada para resultados discrepantes. RISEDRONATO – ESTUDIOS VERT INCIDENCIA DE FRACTURAS VERTEBRALES Y METODOLOGIA Fractura vertebral confirmada tanto en el inicio como en el seguimiento. Radiografías evaluadas por la combinación de metodología cuantitativa y semi-cuantitativa. Validación utilizada para resultados discrepantes. Harris S.T. et al. JAMA, Oct 13;282(14):1344-52, 1999. Reginster J. et al. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.

Disminución de la incidencia de fracturas RISEDRONATO. REDUCCION DEL RIESGO DE NUEVAS FRACTURAS VERTEBRALES EN EL 1er. AÑO 5 10 15 VERT-NA VERT-MN Controle Risedronato 5 mg Pacientes (%)‏ 65% P<0.001 61% 96% P=0.001 77% P=0.037 Disminución de la incidencia de fracturas Harris S.T. et al. JAMA, Oct 13;282(14):1344-52, 1999. Reginster J. et al. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.

RESIDRONATO Tolerabilidad En los estudios clínicos no hubo incremento en eventos adversos gastrointestinales sin embargo aun no hay datos post-marketing.

Dosis y Administración RESIDRONATO Dosis y Administración La dosis es de 5 mg. al día por vía oral en tabletas. La administración tiene las mismas complicaciones que alendronato, requiere tomarse en ayuno, con 1 vaso de agua y mantenerse de pie y en ayuno por 30-60 min. después de su administración.

ALENDRONATO X RISEDRONATO ESTUDIOS DE SEGURIDAD CON ENDOSCOPIA DIGESTIVA Endo I – 448 mujeres post menopáusicas saludables >40 años Endo II – 597 mujeres post menopáusicas saludables >40 años Sin lesiones gástricas en la endoscopia basal Dosis diaria padronizada por 14 días risedronato 5mg (dosis de tratamiento para osteoporosis post menopáusica)‏ alendronato 10mg (dosis de tratamiento para osteoporosis post menopáusica)‏ Endoscopía digestiva en los días 8 y 15 Evaluación primaria % pacientes con úlcera gástrica Lanza FL. et al. Gastroenterology; 119(3):631-8, 2000. Lanza FL. et al. Am J Gastroenterol. 2000 Nov;95(11):3112-7

ALENDRONATO X RISEDRONATO: INCIDENCIA DE ULCERAS GASTRICAS Alendronato 10 mg Risedronato 5 mg 14 50% P=0.013 69% P<0.001 12 13.2% 12.1% 10 8 6 6.0% 4 4.1% 2 N=227 N=297 N=221 N=300 Endo #1 * Pastilla redonda sin cobertura Endo #2 ** Pastilla oval con cobertura de cera * Lanza FL. et al. Gastroenterology; 119(3):631-8, 2000. ** Lanza FL. et al. Am J Gastroenterol. 2000 Nov;95(11):3112-7

CALCITRIOL Aprobado por la FDA para el manejo de hipocalcemia y enfermedad ósea metabólica en pacientes renales en diálisis. También para el tratamiento de hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo. Sin indicación para manejo de osteoporosis postmenopáusica. No ha demostrado eficacia en reducción de fracturas MSO

CALCITRIOL El comité de evaluación de la National Osteoporosis Foundation (NOF) no consideró que el Calcitriol pueda tener mayores beneficios que la vitamina D. Las preparaciones de calcio y vitamina D más baratas son las que tienen mejor relación costo-beneficio. Deben preferirse los suplementos de vitamina D no activa que en presencia de función renal normal, será “activada” la cantidad que se requiere, de acuerdo a las necesidades de calcio. Es importante hacer notar que se deben preferir las combinaciones más económicas de calcio y vitamina D. Consenso Berlín 1998 Osteoporosis Int. Vol 8, sup 4, 1998

VITAMINA D En la circulación se encuentra principalmente como Calcitrol. Las concentraciones normales son 10-40 gr/ml. Se recomienda de 400-800 UI diarias. Aumenta discretamente la masa ósea.

PORCENTAJE DE REDUCCIÓN DE FRACTURAS EN ESTUDIOS CONTROLADOS CON CALCITRIOL Tilyard Gallagher & Riggs Orimo Gallagher & Goldgar Aloia Ott & Chestnut -100 100 Consenso Berlín 1998 Osteoporosis Int. Vol 8, sup 4, 1998

SUPLEMENTOS DE VITAMINA D No hay evidencia suficiente de disminución en el riesgo de fractura. Porque los estudios muestran gran variabilidad en los resultados. Solo se debe recomendar en personas que tengan deficiencia de vitamina D. Para los suplementos de vitamina D y sus análogos, como única terapia, aún no se cuenta con evidencia de disminución en riesgo de fracturas y solo deben recomendarse en personas con deficiencia de vitamina D, demostrada por niveles séricos bajos. Consenso Berlín 1998 Osteoporosis Int. Vol 8, sup 4, 1998

PARATOHORMONA Existen 2 Moleculas 1-34 incompleta parte activa de PTH (Forteo)‏ 1-84 molecula Completa Aumenta la producción de 1-25 dihidroxivitamina-D favoreciendo la absorción de calcio.

PREOS (PTH)‏ PREOS (PTH)‏ Estudio fase III TOP (tratamiento de la Osteoporosis con PTH)‏ Estudio Multicèntrico Randomizado Doble Ciego Placebo Controlado. Diseñado para evaluar el potencial de PTH en reducir el riesgo de fractura vertebral en mujeres con Osteoporosis.

Participaron 152 centros , se enrolaron 2,600 mujeres posmenopáusicas con Osteoporosis quines no tenían antecedente de fractura vertebral previo al estudio. Con T-Score de -3.0 DS. La mayoría (81%) no tenían fracturas vertebrales previo a entrar en el estudio

Se randomizaron a recibir inyecciones subcutáneas 100mcg de PREOS o placebo y suplementos de calcio 700 mgs y vitamina D 400IU por un periodo de 18 meses . Aproximadamente 1,700 mujeres del TOP fueron enroladas a recibir PREOS en una extensión conocido como estudio OLES.

Punto primario TOP Punto Secundario Reducción de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales con pacientes que reciben PREOS comparado con Placebo . Punto Secundario Evaluación de fracturas no vertebrales y medición de crecimiento del hueso y calidad ósea

Resultados La tasa de Fracturas Vertebrales En el grupo placebo fue de 3.4% (42 nuevas fracturas vertebrales) En el grupo de PREOS fue de 1.4% (17 nuevas fracturas Vertebrales y 1 exacerbación de una fractura vertebral Demostrando un 59% de reducción del riesgo relativo de fractura vertebral

Resultados Un 68% de reducción del riesgo relativo de fractura vertebral (P0.006) fue documentado en pacientes tratados con PREOS quienes en el momento del estudio no tenían fractura previa. Pacientes tratados con PREOS en el TOP tenían menos fracturas no vertebrales totales comparado con placebo pero no fue estadísticamente significativo. El % de cambio de la DMO en todos los pacientes que recibieron PREOS fue del 7% comparado con placebo (P<0.001) calidad y crecimiento oses fue positivo y consistente con estudios previos

Eventos Adversos Mas frecuente Otros Elevación de calcio Sèrico, retorno a nivel normal a aplicar los algoritmos de tratamiento. Disminución de dosis de PREOS y de calcio Otros Cefalea nauseas, vomito, debilidad Alrededor de 2% de los pacientes en placebo tenían 1 o mas síntomas de estos. Aproximadamente el 16% de los pacientes tratados con PREOS en el TOP presentaron un evento adverso comparado con un 10% de los pacientes en el grupo Placebo.

HORMONA DE CRECIMIENTO (GH)‏ Tiene efecto directo e indirecto sobre la proliferación y diferenciación de los osteoblastos. La experiencia con GH en el tratamiento de osteoporosis es escasa.

ESTEROIDES ANABÓLICOS El Decanonato de nandrolona 50 mg cada 3 semanas por un año junto con la administración de 1 gr.de calcio/día incrementa la masa ósea lumbar en un 3%.

TRATAMIENTO COMBINADO En un estudio a dos años con 425 mujeres postmenopaúsicas la combinación de Alendronato 10 mg/día mas estrógenos vs estrógenos solos vs alendronato solo, resultó en aumento de la BMD vertebral 8.3%, 6% y 6% y en cadera 4.7% , 3.7 % y 4.3% respectivamente. Bone HG et al. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:727

EVIDENCIAS DE LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO (I)‏ DROGAS DMO FRACTURAS V* NO V* CADERA Calcio Calcio + Vitamina D Estrógenos Tibolona Alendronato Etidronato Risedronato Ibandronato Pamidronato A B N A B A N D D A N * V = Vertebral A: Evidencia positiva demostrada por uno o más grandes estudios, con protocolos adecuados y randomizados. B: Evidencia positiva de estudios pequeños y no definitivamente bien controlados y randomizados. C: Resultados inconsistentes de estudios randomizados y controlados. D: Resultados positivos de estudios observacionales. N: Eficacia aún no establecida. S. Papapoulos in Pharmacologic Management of Osteoporosis, Methodological Issues, and Results of Intervention Studies. WHO, 2000.

MONITORIZACIÓN DE TRATAMIENTO Evaluación Disminución de fracturas adicionales No pérdida adicional de talla No efectos colaterales del tratamiento Cumplimiento con tratamiento propuesto Estabilización o ganancia de masa ósea

SEGUIMIENTO Se debe programar una visita en los próximos 6 a 12 meses para repetir la medición de DMO. Si la DMO aumentó, permaneció estable o disminuyó menos de 15% es razonable seguir con la terapéutica actual. Si la DMO disminuye más del 5% debe utilizarse una terapéutica alternativa o adicional.