Hospital Universitario Donostia - Oncología Médica Estudio del Ganglio Centinela en pacientes tratados con Quimioterapia Neoadyuvante Isabel Alvarez López Hospital Universitario Donostia - Oncología Médica

GC – Cirugía 1er tratamiento El estadiaje ganglionar mediante la técnica del Ganglio Centinela (GC) en estadíos operables cN0 es el procedimiento de elección (ASCO guideline 2014) GC pN0/mi – Linfadenectomía axilar no necesaria GC pN+(1-2/3) – Linfadenectomía no necesaria si CC + RT posterior mama o RT posterior axila (ACOSOG-Z0011, AMAROS) GC vs Linfadenectomía – ventajas ↓ riesgo de linfedema ↓ los problemas de movilidad del brazo

QT neoadyuvante No supone un aumento de la SV respecto al mismo tratamiento adyuvante Permite un descenso de estadío (“down-staging”) Inoperables  operables ↑ la tasa de cirugía conservadora en tumores operables (5-16% de ↑ absoluto de CC) ↑ la tasa de pN0 (hasta 40% de descenso de estadío, dependiendo de los subtipos) King, T. A. & Morrow, M. Nat. Rev. Clin. Oncol. 12, 335–343 (2015)

pCR – QT neoadyuvante (GBG/AGO-B trials) 7 ensayos 6377 p Antraciclinas+Taxanos Von Minckwitz et al. JCO 2012

Estadiaje ganglionar QT ady vs neo NSABP –B18 Fisher B JCO 1997

Efecto de la QTNA en las metástasis ganglionares axilares QTNA disminuye el estadio N axilar en un 20-40% Sobre todo HER2 con QT + terapia antiHER2 Permitiría disminuir la extension de la cirugía axilar mediante el estudio del GC Mamounas T. SABCS 2015

QT neo - cNpN y respuesta en mama Grupos pronósticos cN- ypN+

¿Deberíamos abordar el estudio/tratamiento de la axila de forma diferente cuando se usa tratamiento neoadyuvante en función del estadío ganglionar al Dx?

Situaciones Afectación ganglionar inicial pN0 pN+ cN0 cN+ pN0 pN+ TTO neoadyuvante pN0 pN+ Lee H. Cancer Research and Treatment 2014

Cuestiones cN0 - ¿Cuándo hacer el GC? cN+ (1-2) Pre vs post Si GC pre +  repetir post?? cN+ (1-2) ¿Qué CN+? – Palpación – ECO – PAAF/BAG Palpable vs no palpable US sospechosa + PAAF/BAG + cN0 tras neoadyuvancia – GC sin LA si N negativo??

Cuestiones ¿¿ Hay diferencias en?? Tasa de identificación del GC Tasa de FN Se altera el drenaje de los linfáticos intramarios en los tumores grandes? Altera la QT el drenaje linfático posterior? Influye el tratamiento por igual en todos los ganglios? Influye la realización de GC pre en realizar un GC post?

N0 clinico – gc pre o post

GC preQTneo PROS CONTRAS Conocer el estatus del GC sin el efecto del tratamiento Implicaciones posteriores Cirugia post QT neo? GC (-) – no LA post QT GC mi (?) GC+  LA post QT Selección de RT Requiere 2 cirugías Valoración de la respuesta patológica si el GC es el único +, no se puede valorar el ypTN de forma adecuada Valor pronostico incierto de la no af ganglionar postneo Potencial desventaja si descenso de estadío a N0, no beneficio de GC (-) post y evitar la LA (la QT esteriliza 20-40 % de los N+)

GC postQTneo PROS CONTRAS 1 sola cirugía Valoración de la respuesta patológica sin interferencia el estudio pre. No LA en los pN0 post neo Mayor riesgo de falsos negativos (tasa de FN no suficientemente optimizada) Requiere curva de aprendizaje

cN0 – Tasa de identificación King T ASCO 2015

cN0 – post NAC Meta-análisis – 1993-20151 16 estudios - 1456 pacientes - cN0 Quimioterapia neoadyuvante (NAC) SLN despues del NAC % (95% CI) Tasa de identificación (IR) 96% (CI 95-97%) Tasa de Falsos Negativos (FNR) 6% (CI 3-8%) Sensibilidad 94% (CI 92-97%) Valor predictivo negativo (NPV) 98% (CI 98-99%) Tasa de precisión (AR) 99% (CI 99-100%) * No diferencia en función del trazador Geng C et al. PLOS one 2016

cN0 – tasa de afectación axilar Estudio retrospectivo – Holanda – cN0/NAC2 SN pre NAC SN after NAC N 980 203 SN IR 98% 95% p 0,032 % of SN (-) 54% 67% p 0,001 King T ASCO 2015 Hunt K Ann Surg 2009; 250:558 Van der Heiden-van der Loo M Eur J Surg 2015

cN0-QTNA GC pre o post es aceptable (ASCO guide 2014) Abordaje mas razonable Post 1 sóla cirugía Factible y preciso Valoración mas exacta de la Respuesta Patológica  % GC(-): 5-20% cN0(pN+)ypN0  % de LA Estudio intraoperatorio - LA si: Fallo en la deteccion de GC N+ (incluido Nmi)

N+ clinico – gc tras neo

Meta-análisis cN+ - GC post 1993-2013 15 estudios 2471p Tasa de identificacion del GC: 89% (85-93) Tasa de FN: 14% (10-17%) Fu J. PLOS one. 2014

Estudios prospectivos ACOSOG 1071 (Boughey J. JAMA 2013) SENTINA (Kuehn T. Lancet Oncol 2013) SN FNAC (Boileau JF JCO 2014) French GANEA 2 (Classe JM. SABCS 2014)

ACOSOG 1071 Tipo de pacientes T0-T4, N1-2 M0 N+ (PAAF, BAG, no GC pre) Objetivo primario Detectar la tasa de FN tas QTNeo Finalidad Prob de FN >10% en aquellos con >2N identificados Esquema QT neo  GC  LA >2N identificados N: 663 cN1 Tasa de detección 95% > 2 GC identificado 525 = 79% Tasa de FN 12,6% (9.9-16,1)  NO SE CUMPLE EL ObJ Primario

ACOSOG 1071

SENTINA Observacional prospectivo

SENTINA Alta tasa de Fallo de detección en GC post neo si GC preNeo previo

SENTINA Alta tasa de FN en GC post neo si GC preNeo previo

SN FNAC Tipo de pacientes T0-T3, N1-2 M0 N+ (PAAF, BAG, no GC pre) Objetivo primario Detectar la tasa de FN tas QTNeo Finalidad Tasa de FN < 10% Tasa de detección > 90% Esquema QT neo  GC  LA IHQ obligatoria y ypN0[i+]/1mi considerados pN+ Tasa de FN 8,4% (2,4-14,4) Si pN0(i+) considerado negativo Tasa de FN 13,3% (6-20,6) Si pN1mi considerado negativo Tasa de FN 16,9% N: 153 cN1 Tasa de detección 87,6 %

French GANEA 2 Tipo de pacientes T0-T3, N1-2 M0 N+ (PAAF, BAG, no GC pre) Objetivo primario Detectar la tasa de FN tas QTNeo Finalidad Tasa de FN < 10% Esquema QT neo  GC  LA Doble agente localizador Tasa de FN 14,2% 24.5% 1GC sólo 8% > 1 GC resecados N: 246 cN1 Tasa de detección 83,7% %

cN1  GC tras Neoadyuvancia Alta tasa de FN si nº de GC analizados es< 3

TASA DE FALSOS NEGATIVOS ACOSOG Z0171 SN FNAC SENTINA N 756 153 592 FNR 1 SLN 31,5% 18,2% 24,3% FNR > 2SLN 12,6% 4,9% 9,6% FNR single tracer 20,3% 16% FNR dual tracer 10,8% 5,2% 8,6% FNR N0i+ in SN 8,7% 8,4% NA FNR clip nodes 7,4%# #Boughey J. Ann Surg 2016

Precirugia – semilla de 125I en el N clipado ECO preQTneo Clip en el N+ pre QT Precirugia – semilla de 125I en el N clipado SLN + extirpación del N clip (TAD) FNR SLN solo 10,6% SLN + N clip 2%

FNR y subgrupos biológicos cT1-3N1 pre NAC cN0 tras NAC (ECO neg) No SLN preNAC SLN tras NAC + LA 95% doble trazador Nº medio SLN 1,6 Tasa deteccion 90,9% SLN (-) 62% FNR 16% FNR por subtipos Luminal-HER2 (-) 42% Luminal-HER2 (+) 16,7% HER2 enriq. 3,2% TN 10,5% FNR por RPat en el T pCR 7,4% No-pCR 20,4% Enokido K. CBC 2016; 16:299-304

Cómo ↓ la tasa de FN Mapeo dual > Agente único No hacer GC tras neo si GC pre neo ECO axilar previa – Dejar clip localizador del ganglio Analizar > 2 GC (no siempre posible, random de no GC no validado) Incluir el estudio IHC y dar como (+) cualquier afectación ganglionar Otros: Uso de semillas radioactivas (MARI, TAD), tatuaje del N+ previo.

GC en cNpos pre cNneg post neo Considerarlo si - cN neg post incluyendo ECO axilar negativa > 3GC identificados y analizados Considerar cualquier afectación (incluida N0(i+) y N1mi como + Estudio ganglionar – H&E + estudio IHQ Estudio total del ganglio – OSNA (menos datos publicados) Si entonces pN(-) se podría obviar LA en cN+cN- tras neo

RT tras neoadyuvancia Influye el resultado de la pCR y el estatus ganglionar pre vs post?? No datos de estudios prospectivos RT post mastectomia si ypN-? RT areas ganglionares si ypN-? Recomendaciones controvertidas.

RT tras neoadyuvancia Krug D. ASCO 2015

RT tras neoadyuvancia Krug D. ASCO 2015

Conclusiones GC es posible en pacientes tratadas con tratamiento neoadyuvante (QT, no datos con HT) T1-T3. Pocos datos en T4 (T4d contraindicado) cN0: pre o post – (post ventajas: val pCR, disminuye la tasa de LA, solo 1 cirugía) cN+cN0: post (ECO pre y post, clip N+ pre NAC, doble trazador, >3SLN) Considerar N+ post Neo cualquier afectación ganglionar  LA post

… y para terminar Definir subgrupos con mínima afectacion por GC postNAC que no precisen LA Hormonoterapia neoadyuvante – pCR infrecuente cN0 pretratamiento (a valorar) cN+ - no hay estudios Indicaciones de RT – post Neo RT beneficio global – (anal retrospectivo) pN+, T3, CC (siempre) Necesidad de estudios prospectivos para definir subgrupos cN+/ypN0 que no precisen RT areas ganglionares