El ensayo clínico aleatorio

¿Por qué un ensayo clínico? Ensayo clínico aleatorio Objetivo: Evaluar la eficacia de una intervención sanitaria Ensayo clínico aleatorio Gold standard

Análisis e interpretación Objectiu Recollida de dades Análisis e interpretación Diseño PREGUNTA RESPUESTA VÁLIDA El abordaje de este objetivo se realiza mediante el diseño de un estudio (elección del diseño, definición de la población de estudio y el método de reclutamiento, selección y definición de variables, plan de seguimiento, estrategia de análisis, etc.), que es un proceso sistemático, organizado y objetivo de responder a la pregunta (sobre todo objetivo, para evitar la influencia de los prejuicios del investigador y ser capaces de presentar pruebas convincentes al resto de profesionales). Tomando como base el protocolo se recogen datos, y su análisis e interpretación correctas han de conducir a la conclusión del estudio, que no es más que la respuesta a la pregunta planteada.

Ensayo clínico aleatorio Población diana Criterios de selección Población experimental Consentimiento informado Muestra de sujetos incluidos Asignación aleatoria Grupo de estudio Grupo de comparación Seguimiento Respuesta Respuesta

Puntos clave del diseño de un ECA Justificación del estudio Objetivo Elección del comparador Participantes: ¿Quién? Criterios de selección ¿Cuántos? Tamaño de la muestra ¿Cómo seleccionarlos? Reclutamiento Asignación a los grupos de estudio Enmascaramiento Seguimiento Evaluación de la respuesta Estrategia de análisis

Justificación del ensayo ¿Por qué se hace el ensayo? ¿De qué datos previos se dispone? ¿Qué alternativas se van a comparar? ¿Son adecuadas? ¿Qué interés y utilidad puede tener el estudio?

Intervención de estudio Intervención de comparación Objetivo del ensayo Intervención de estudio frente a Intervención de comparación Respuesta Población

Hipótesis que contrastar Estudios de superioridad: El objetivo principal es demostrar que la respuesta al producto en investigación es superior al comparador (activo o placebo) Estudios de equivalencia: El objetivo principal es demostrar que la respuesta a los tratamientos difiere por una magnitud que carece de importancia clínica Estudios de no-inferioridad: El objetivo principal es demostrar que la respuesta al producto en investigación no es clínicamente inferior al comparador

Elección del comparador ¿Cuál es la intervención de estudio? ¿Cuál es el comparador? ¿Es adecuado? Tratamiento activo y/o placebo ¿La comparación es imparcial? Clinical equipoise

Grupo control

POBLACIÓN DIANA POBLACIÓN DE ESTUDIO MUESTRA Población a la que se desea generalizar los resultados Criterios de selección Validez externa POBLACIÓN DE ESTUDIO Población definida por los criterios de selección y accesible al investigador Muestreo Validez interna MUESTRA Sujetos realmente estudiados

Selección de participantes Criterios de inclusión: Definición de la enfermedad Factores que caracterizan la enfermedad Otras características de los participantes Criterios de exclusión: Comorbilidad Tratamientos concomitantes Embarazo o lactancia Contraindicaciones de los tratamientos estudiados Muestra “representativa” de la población de pacientes a la que se aplicarían los resultados del estudio

Criterios de selección Características sociodemográficas de los pacientes Edad, sexo, raza, nivel cultural, nivel socioeconómico, profesión, etc. Características de la enfermedad o exposición Definición de enfermedad o exposición, características (forma, tipo, estadio, curso clínico, etiología, complicaciones, duración, etc.), tratamiento actual, tratamientos previos, otras enfermedades o exposiciones, otros tratamientos, etc. Otras características Embarazo o lactancia, consumo de tabaco o alcohol, abuso de drogas, hábitos dietéticos o nutricionales, factores de riesgo, limitaciones fisiológicas, características psicológicas, hipersensibilidad a tratamientos o exploraciones, factores ambientales, participación en otros estudios, incapacidades, etc. Características de accesibilidad Lugar de residencia, visitado en el centro, período de inclusión, etc.

Actitud explicativa o pragmática ACTITUD PRAGMÁTICA Finalidad Aumentar el conocimiento científico Ayudar en la toma de decisiones Objetivo Eficacia Efectividad Problema de salud Más adecuada para los agudos Más adecuada para los crónicos Condiciones de realización Experimental, "de laboratorio" De consulta, de práctica clínica Intervención de estudio Simple y muy estandarizada Dosis fijas A menudo compleja Dosis a menudo variables Intervención de referencia Habitualmente placebo A menudo cuidados habituales u otra intervención activa Respuesta Acción farmacológica Efecto terapéutico Tratamientos concomitantes Se evitan A menudo se permiten Enmascaramiento Doble ciego A menudo abierto Muestra de sujetos Homogénea Cumplidora A menudo, tamaño menor Heterogénea Representativa Tamaño mayor Criterios de selección Restrictivos Amplios Período de preinclusión Frecuente No Seguimiento A menudo corto A menudo largo

Período de preinclusión o preasignación (run-in period) Seleccionar pacientes cumplidores Obtener una medida de la línea basal más válida y consistente Observar la respuesta a una intervención como criterio de inclusión

Tamaño de la muestra Riesgo de cometer un error alfa: 5% Hipótesis unilateral o bilateral Potencia estadística: > 80% Respuesta esperada en el grupo control Magnitud de la diferencia mínima que se desea ser capaz de detectar: Mínima diferencia de relevancia clínica Porcentaje esperado de pérdidas y abandonos

A Tamaño de la muestra Diferencia B n (por grupo) 65 % alfa = 5% Potencia = 90% Diferencia B n (por grupo) 5 % 70 % 1.843 10 % 75 % 439 15 % 80 % 184 20 % 85 % 96 25 % 90 % 57 30 % 95 % 35

Asignación aleatoria La decisión de qué intervención recibirá cada uno de los pacientes incluidos se toma al azar, sin ninguna influencia del individuo o del investigador Tendencia a la distribución equilibrada de las variables pronósticas, conocidas o no

Aleatoria estratificada Asignación aleatoria Aleatoria simple Aleatoria estratificada Por bloques

Evaluación ciega de la respuesta Enmascaramiento Procedimientos utilizados con la finalidad de que los investigadores y/o los participantes no conozcan algunos hechos que podrían influir sobre sus acciones o decisiones y sesgar los resultados Simple ciego Doble ciego Triple ciego Evaluación ciega de la respuesta

Variable de respuesta Debe ser adecuada al objetivo principal del ensayo Debe poderse medir con un método preciso y reproducible Debe ser suficientemente sensible para detectar cambios Ha de medir lo que se desea medir Ha de poderse medir en todos los pacientes de la misma manera Única (si es posible)

Variable principal ... (I) Statistical principles for clinical trials (ICH E9) Variable principal ... (I) La variable principal debería ser la variable capaz de proporcionar la evidencia más convincente y clínicamente relevante, directamente relacionada con el objetivo del ensayo Debería haber una única variable principal… Su selección debería reflejar las normas y estándares aceptados en el ámbito de investigación específico… Es recomendable utilizar una variable fiable y validada de la que se disponga de experiencia en estudios previos o literatura publicada

Variable principal ... (II) Statistical principles for clinical trials (ICH E9) Variable principal ... (II) Debería existir evidencia suficiente de que la variable principal puede proporcionar una medida válida y fiable de algún beneficio importante y clínicamente relevante en la población descrita por los criterios de selección… La variable principal debería ser la utilizada al determinar el tamaño de la muestra necesario Es fundamental especificar en el protocolo la definición precisa de la variable principal tal como se utilizará en el análisis estadístico La relevancia clínica de la variable principal y la validez de los procedimientos de medición deben ser justificados en el protocolo

... y variables secundarias Statistical principles for clinical trials (ICH E9) ... y variables secundarias Las variables secundarias son medidas complementarias relacionadas con el objetivo principal o medidas de efectos relacionados con los objetivos secundarios Deben estar predefinidas en el protocolo, conjuntamente con una explicación de su importancia relativa y su papel en la interpretación de los resultados del ensayo El número de variables secundarias debe ser limitado y estar relacionado con el número limitado de preguntas abordadas por el ensayo

Resultados en un ensayo clínico Enfermedad Resultado Subrogado Clínico Relevante para el paciente Cardiovascular Presión arterial ACV, IAM, Supervivencia Resultados clínicos Calidad de vida VIH/sida Recuento de CD4 Eventos relacionados con sida Supervivencia Efectos adversos Fractura Densidad mineral ósea Fractura ósea Fractura sintomática Estado funcional Coronaria Colesterolemia IAM Síntomas (angina) Calidad de vida Dolor

Variable intermedia “subrogada” Variable clínica de respuesta Variable subrogada Intervención Variable intermedia “subrogada” Variable clínica de respuesta

Statistical principles for clinical trials (ICH E9) Variables subrogadas Cuando no es práctica la evaluación directa del beneficio clínico (eficacia clínica real), pueden considerarse criterios indirectos Se utilizan variables subrogadas en las indicaciones en que se cree que son predictoras fiables del beneficio clínico Dos problemas principales: Puede no ser un verdadero predictor del resultado clínico de interés (por ejemplo, porque mide la actividad asociada con un determinado mecanismo farmacológico) Puede no proporcionar una medida cuantitativa del beneficio clínico que pueda ser ponderada directamente frente a los efectos adversos

Statistical principles for clinical trials (ICH E9) Variables combinadas Si no puede seleccionarse una única variable principal de las múltiples medidas asociadas con el objetivo principal, una estrategia útil es integrar o combinar múltiples medidas en una única variable “compuesta” utilizando un algoritmo predefinido. Esta estrategia aborda el problema de la multiplicidad sin requerir ajustes por el error tipo I. El método para combinar las múltiples medidas debe especificarse en el protocolo, y debe proporcionarse una interpretación de la escala resultante en términos de la magnitud de un beneficio clínicamente relevante. Cuando se utiliza una variable combinada como variable principal, sus componentes pueden ser analizados separadamente

Análisis según intención de tratar (ITT) Los pacientes se analizan de acuerdo con el tratamiento que les fue asignado, independientemente de si lo han recibido realmente o no En los estudios de superioridad es conservador: tiende a hacer más similares los resultados de ambos grupos En los estudios de equivalencia no es conservador: la dilución de las diferencias entre los grupos incrementa la posibilidad de concluir equivalencia

Análisis por protocolo (PP) Los pacientes se analizan de acuerdo con el tratamiento que han recibido realmente e incluye solamente los sujetos que cumplen los criterios de selección y han seguido adecuadamente el protocolo del ensayo Se espera que esta estrategia de análisis aumente cualquier diferencia entre los tratamientos, ya que elimina el “ruido”. Desgraciadamente, en algunas circunstancias, este análisis puede sesgar los resultados hacia la conclusión de no diferencia

Medida del efecto del tratamiento Incidencia en el grupo placebo : 10 % Incidencia en el grupo tratado: 7 % Reducción absoluta de riesgo (RAR): 0,10–0,07 = 0,03 3 % Reducción relativa de riesgo (RRR): 0,03/0,10 = 0,3 30 % Riesgo relativo (RR): 0,07/0,10 = 0,7 Número de personas que es necesario tratar para evitar un suceso no deseado (NNT): 1 / 0,03 = 33

Diferencia de relevancia clínica Intervalo de confianza y relevancia clínica Diferencia de relevancia clínica 10 % Efecto positivo Sin efecto Efecto negativo

Validez de un análisis de subgrupos Hipótesis específica sobre los resultados del subgrupo planteada a priori en el diseño del estudio como una de las pocas hipótesis que se querían contrastar Análisis de subgrupos realizado dentro de una estrategia adecuada de comparaciones múltiples Magnitud del efecto clínicamente relevante Efecto estadísticamente muy significativo (cuanto más bajo es el valor de p, más creíble es la diferencia) Resultados consistentes con los de otros estudios Evidencia indirecta que avale los resultados encontrados (plausibilidad biológica)

Críticas a la validez externa de los ensayos clínicos Características de los pacientes Exclusión de determinados grupos Sin comorbilidad Mayor grado de cumplimiento Diferencias en el riesgo basal Profesionales no representativos Centros sanitarios no representativos Atención sanitaria mejor

Otros diseños de ensayo clínico

Ensayo cruzado Muestra Asignación aleatoria Grupo A Secuencia AB Grupo B Secuencia BA Grupo A Tratamiento A Grupo B Tratamiento B Período 1 Respuesta A1 Respuesta B1 Período de lavado Grupo B Tratamiento A Grupo A Tratamiento B Período 2 Respuesta A2 Respuesta B2

Exceso de preferencias Ensayo secuencial Evidencia de que A es mejor 20 A Sin evidencia de diferencia 10 Exceso de preferencias 20 40 60 80 Número de preferencias 10 B 20 Evidencia de que B es mejor

Diseño factorial Tratamiento A Total Sí No Tratamiento B AB B0 B A0 00 No B A No A En ausencia de interacción: Eficacia de A: A (celdas AB y A0) frente a No A (celdas B0 y 00) Eficacia de B: B (celdas AB y B0) frente a No B (celdas A0 y 00) Existencia de interacción: Eficacia de A: celda A0 frente a celda 00 Eficacia de B: celda B0 frente a celda 00