DIAGNÓSTICO DE TUMORES HEREDITARIOS PEDIÁTRICOS Javier Gonzálvez Aracil. MIR-3

TUMORES PEDIÁTRICOS CON POSIBLE COMPONENTE HEREDITARIO. INTRODUCCIÓN. CLASIFICACIÓN. EPIDEMIOLOGÍA. TUMORES PEDIÁTRICOS CON POSIBLE COMPONENTE HEREDITARIO. Retinoblastoma. Tumor de Wilms. Tumores rabdoides. Meduloblastoma. Neuroblastoma. Blastoma pleuro-pulmonar. LEUCEMIAS. ASESORAMIENTO GENÉTICO EN CÁNCER. CONCLUSIÓN.

INTRODUCCIÓN El cáncer infantil es la primera causa de muerte por enfermedad en niños en los países desarrollados. Gracias a los avances en la detección precoz y los tratamientos, la mortalidad ha disminuido hasta un 50%, llegando a ser el índice de supervivencia de casi el 100% en tumores como retinoblastoma y linfoma de Hodgkin, y alrededor del 90% en la LLA o el LNH. Menos del 10% de todos los tumores infantiles tienen carácter hereditario y se presentan en forma de síndromes asociados. Se heredan en su mayoría con mecanismo autosómico dominante y la mayor parte se presentan como tumores sólidos. Los tumores más frecuentes en la edad pediátrica son las leucemias (tipo preB), sin embargo, el que tiene mayor heredabilidad es el retinoblastoma (49%).

CLASIFICACIÓN Según la clasificación de Stiller, los tumores en la edad pediátrica se pueden englobar en 3 categorías: Tumores pediátricos que pueden tener componente hereditario. Síndromes familiares tumorales, predominantemente de adultos, que pueden presentar tumores en la edad pediátrica. Síndromes genéticos con susceptibilidad a ciertos tipos tumorales.

CLASIFICACIÓN Diferentes indicadores nos permiten sospechar de una predisposición al cáncer en niños: Existencia de antecedentes familiares. Edad del niño al diagnóstico. Multifocalidad o bilateralidad de las lesiones. Presencia de una enfermedad genética predisponente. La identificación de una predisposición es de doble ayuda. A nivel individual, permite optimizar el tratamiento. A nivel familiar, permite proponer el estudio genético correspondiente al resto de la familia para adaptar el seguimiento de acuerdo a si presentan la alteración genética.

EPIDEMIOLOGÍA

EPIDEMIOLOGÍA El 0,5% de todos los cánceres ocurren en niños de edades menores a 15 años. Al contrario que en adultos, el cáncer en niños tiene una histología muy diversa. Los doce grupos más grandes son las leucemias, linfomas, tumores de cerebro y médula, tumores del sistema nervioso simpático, retinoblastoma, tumores de riñón, tumores de hígado, tumores de hueso, tumores epiteliales y otras neoplasias malignas no específicas.

EPIDEMIOLOGÍA La incidencia es de 70-160 por millón. En población blanca de Europa, América, Oceanía y este de Asia, alrededor de la tercera parte del cáncer en niños son leucemias. De éstas, el 80% son LLA, con mayor incidencia para el fenotipo pre-B. La incidencia de LMA es de 4-10 por millón y LH por debajo de 7 por millón y está implicado en más del 50% de los casos el EBV. Esta incidencia es mucho menor en el resto de países asiáticos y sugiere cierta predisposición genética. EL LB tiene una alta incidencia en África tropical y Papúa Nueva Guinea, y se asocia con una infección de malaria como cofactor. LB se puede identificar por roturas y translocaciones en el cromosoma 8, sin embargo el punto exacto de ruptura en el cromosoma varía. Fuera de la zona endémica de LB, la mayor incidencia de LNH en niños ocurre en el mediterráneo y en Oriente Medio, así como algunas partes de Latinoamérica. Los tumores de cerebro y médula solamente son superados por las leucemias en países industrializados. El tumor más frecuente del sistema nervioso central (SNC) son los astrocitomas, seguidos por los tumores del neuroectodermo primitivo (PNETs).

EPIDEMIOLOGÍA En cuanto a los tumores del sistema nervioso simpático, la mayoría son neuroblastomas, siendo el único con cribado poblacional factible. El tumor de Wilms es el tumor renal más frecuente. Casi todos los tumores óseos en niños suelen ser osteosarcomas o sarcomas de Ewing. El sarcoma más frecuente de tejido blando en niños es el rabdomiosarcoma, con una incidencia de 4-6 por millón en Europa, América y Oceanía. Los tumores de células germinales representan menos del 4% de los cánceres en niños. El carcinoma más frecuente en niños es el de tiroides, de predominio papilar. La mayor incidencia, superior a 3 por millón, es por carcinoma nasofaríngeo en el norte de África, y el de piel en Túnez asociado a xeroderma pigmentoso.

TUMORES PEDIÁTRICOS CON POSIBLE COMPONENTE HEREDITARIO

RETINOBLASTOMA

RETINOBLASTOMA El retinoblastoma (OMIM 180.200) es un tumor embrionario originado en la retina que se presenta generalmente en niños menores de 3 años y puede ser causa de ceguera o muerte. En el 50% de los casos se transmite con carácter autosómico dominante de alta penetrancia. Tiene una incidencia mayor en países en vías de desarrollo, especialmente en África Subsahariana( raza negra). Ha sido relacionado con la radiación UV y en países en vías de desarrollo hay una alta incidencia de enfermedad unilateral, no hereditaria. La edad media de diagnóstico del bilateral es de 12 meses y del unilateral 18 meses. La regresión espontánea puede ocurrir en algunos casos. El gen del retinoblastoma (RB1) fue el primer gen supresor de tumores clonado. Su estudio se basó en el modelo de Knudson de doble hit, en el que se dice que en las formas hereditarias un alelo mutado se transmite por vía germinal, mientras que el otro alelo se inactiva por mutación somática durante la diferenciación de retinoblastos; en la forma no hereditaria, ambas mutaciones inactivantes tienen carácter somático.

RETINOBLASTOMA

RETINOBLASTOMA Los signos de más frecuentes son leucocoria (un signo tardío) y estrabismo (un signo precoz), pero también hay otras manifestaciones oculares o generales. Es curable con un tratamiento oportuno, pero en la forma hereditaria hay mayor riesgo de segundos tumores no oculares. El 90% de todos los casos son esporádicos. Los heredados aparecen a una edad más temprana, en donde el 10% son transmitidos de algún padre afecto, y el restante son originados por una mutación germinal de novo en alguno de los progenitores no afectos (6). Todas las formas bilaterales y el 10% de las unilaterales son portadoras de una predisposición, con penetrancia del 90%.

RETINOBLASTOMA ASPECTOS MOLECULARES DEL GEN RB1 El gen RB1 codifica para un ARNm de 4,7 Kb, que se traduce en una fosfoproteína nuclear (pRB) de 928 aa con gran afinidad por los factores de transcripción de la familia E2F y la histona desacetilasa (HDAC), involucradas en el ciclo celular y control de la apoptosis. Este gen está formado por 27 exones y se localiza en 13q14.2. Se han descrito todo tipo de mutaciones en este gen. Los exones 3, 8, 18, 19 y 20 son las regiones donde se concentran mutaciones con una frecuencia mayor a la esperada si se distribuyen al azar, localizadas en el dominio N-terminal (en los exones 3 y 8) y en el dominio B (exones 18-20); en éste último se encuentra una de las regiones reguladoras de la pRB (7). La alteración del gen RB1 no es el único mecanismo que predispone al retinoblastoma.Actualmente se conocen otras dos proteínas de la familia de la pRB, la p107 y la p130, que comparten el dominio funcional de control de la división celular. Mediante inmunohistoquímica, se ha observado que la pRB se expresa en todos los tejidos del organismo.

RETINOBLASTOMA

TUMOR DE WILMS

TUMOR DE WILMS El tumor de Wilms o nefroblastoma es el más frecuente de los tumores sólidos intra-abdominales y/o renales en la infancia, aparece en 1 de cada 10.000 niños. La edad media de diagnóstico es de 3 a 4 años, con la mayoría de los niños ya afectados a los 6 años. La mayoría son esporádicos y unilaterales, sin embargo el 10% son bilaterales y multifocales. La forma familiar del tumor de Wilms como entidad única es rara( 2% con familiar afectado) y la predisposición se hereda de forma autosómica dominante. En cuanto a las alteraciones cromosómicas, el tumor de Wilms está asociado más frecuentemente a la trisomía 18. Tiene una histología denominada trifásica, ya que pueden observarse células de blastema indiferenciadas, células epiteliales y células del estroma.

TUMOR DE WILMS

TUMOR DE WILMS ASPECTOS MOLECULARES Marcada heterogeneidad genética. El primer gen identificado fue WT1, que codifica para múltiples isoformas de una proteína reguladora de transcripción (pWT1) que se expresa normalmente en el sistema genitourinario en desarrollo. Se comporta como un gen supresor tumoral y está localizado en 11p13. En los tumores esporádicos aparecen mutaciones inactivantes en el 10-15% de WT1, mientras que en el 10% aparecen mutaciones activantes en el gen de la α-catenina. De forma general, la patogénesis del tumor de Wilms consiste en: Estimulación de la expresión de genes cuyos productos estimulan la proliferación celular, como IGF2. Disminución de genes que inhiben la proliferación celular, como CDKNIC.

TUMOR DE WILMS Hay también otros genes implicados

TUMORES RABDOIDES

TUMORES RABDOIDES Los tumores rabdoides (MRT, del inglés Malignant Rhabdoid Tumor) principalmente se localizan en riñón,pero también se en SNC, como cerebro (teratoma atípico/tumor rabdoide: TA/TR), y otros órganos como hígado, piel, timo y órbita, siendo los de fosa posterior los segundos más frecuentes. Se desarrollan antes de los 5 años, tienen pronóstico muy malo. La presencia de tumores poco diferenciados durante la infancia en cerebro o riñón, junto con la hipercalcemia y la facies dismórfica característica (nariz prominente, base ancha) pueden orientar el diagnóstico

TUMORES RABDOIDES ASPECTOS MOLECULARES Se ha observado monosomía 22 o deleciones solapantes y recurrentes en 22q11.2,(síndrome de DiGeorge) que ayudan a establecer el gen candidato (genes oncosupresores). Se han descrito dos grupos de genes de predisposición a los tumores rabdoides: INI1/SNF5/SMARCB1 en 22q11.2 y BRG1/SMARCA4 en 9p13.2. Otros genes de identificación reciente son SWI/SNF pertenecientes al complejo de remodelado de la cromatina. Cerca del 80% de los tumores rabdoides se deben a una inactivación bialélica del gen hSNF5/INI1. Menos del 30% están relacionados con un síndrome de predisposición rabdoide (RPS) debido a una mutación en línea germinal de hSNF5/INI1. La mayoría de RPS se deben a mutaciones de novo. La presencia de células rabdoides junto con una tinción positiva con anticuerpos anti-vimentina y anti-citoqueratina sugieren el diagnóstico. El análisis de la pérdida de expresión de la proteína INI1 es posible por histoquímica, que se debería recomendar, ya que establece el diagnóstico diferencial con otros tumores sólidos pediátricos.

MEDULOBLASTOMA

MEDULOBLASTOMA Es el tumor de fosa posterior más frecuente de la infancia. Hay predisposición hereditaria en el 10% de los casos, sobre todo en el síndrome de Gorlin (gen PTCH1). La mayor frecuencia se da hacia los 5 años de edad. Otros síndromes asociados son: neurofibromatosis 1 y 2, síndrome de Rubinstein-Taybi, la anemia de Fanconi, el síndrome de rotura cromosómica de Nijmegen, el síndrome de Turcot con mutaciones en el gen APC y el síndrome de Li-Fraumeni. Las alteraciones bialélicas de los genes del sistema MMR (mismatch repair) también han sido relacionadas. Es de gran importancia la anamnesis, examen clínico y radiológico para dirigir el estudio molecular. Los tumores tienden a diseminarse y se tratan con cirugía y radioterapia. El gen SUFU, en10q24-q25, es parte de la vía de SHH (Sonic Hedgehog);mutaciones en este gen se han descrito en pacientes con meduloblastoma sin malformaciones asociadas.

NEUROBLASTOMA

NEUROBLASTOMA Es el tumor extracerebral maligno más frecuente en niños (el 7,6% del total en la infancia) La edad promedio de diagnóstico es 22 meses, el 90% ocurren antes de los 5 años y una tercera parte antes del año. Este tumor se desarrolla a expensas de tejido nervioso simpático,a menudo retroperitoneal, pero también se puede desarrollar en cavidad torácica, abdominal o pélvica. Generalmente esporádico, los casos familiares son descritos con transmisión autosómica dominante y penetrancia incompleta.

NEUROBLASTOMA ASPECTOS MOLECULARES. Dos genes se han visto implicados en las formas familiares(1%-2% de todos los casos): PHOX2B y ALK. Estos niños son más jóvenes en promedio (9 meses); alrededor de 20% presentan neuroblastomas primarios multifocales. La causa primaria del familiar es una mutación en la línea germinal en el gen ALK. Por otro lado, se relaciona pocas veces con el síndrome de hipoventilación central congénita (maldición de Ondina) y con la mutación del gen PHOX2B. Algunas alteraciones cromosómicas han sido detectadas con frecuencia: ganancia no equilibrada del 17q (tumor más agresivo), deleción de 1p (25-35%) detectada en estadios avanzados asociada con la amplificación de N-myc y deleción del 11q (35-45%), sin amplificación del N-myc pero en estadios avanzados, mayor edad e histología desfavorable.

BLASTOMA PLEURO-PULMONAR

BLASTOMA PLEURO-PULMONAR Es un tumor maligno que se presenta la mayoría de las veces antes de los 5 años. La existencia de agregación familiar de este tumor con otros tumores distintos, sugiere una predisposición genética. ASPECTOS MOLECULARES. Se han identificado anomalías que inactivan al gen DICER1, en el cromosoma 14. Este gen codifica para una endonucleasa esencial en la maduración del microARN, que regulan la expresión post-transcripcional de genes. La asociación a otros tumores ha conducido a la identificación del síndrome DICER1, de penetrancia moderada y que predispone a blastoma pleuropulmonar, así como a nefroma quístico, tumores del ovario, del cordón sexual y del estroma (Sertoli, Leydig) y tiroides.

LEUCEMIAS

LEUCEMIAS

LEUCEMIAS El síndrome de Down es responsable de la mayor parte de las leucemias infantiles hereditarias. El riesgo relativo de padecer leucemia antes de los 5 años entre los pacientes con síndrome de Down es 50 veces mayor comparado con la población normal. Hay evidencias de un exceso de tumores de células germinales entre los afectos, aunque la escasez de estos tumores impide calcular el riesgo relativo. El síndrome de Down parece proteger frente a otros tumores, como neuroblastoma y tumores de Wilms.

ASESORAMIENTO GENÉTICO EN CÁNCER

ASESORAMIENTO GENÉTICO EN CÁNCER. El consejo genético es el proceso de información y comunicación no directiva a las personas o familias en situación de riesgo de cáncer. Durante este proceso se obtiene y transmite información acerca de la probabilidad de presentar o transmitir a su descendencia una determinada susceptibilidad genética a desarrollar una neoplasia; sobre sus implicaciones, posibilidad de realizar un diagnóstico molecular y cuáles son las medidas disponibles para la prevención y el diagnóstico precoz. Los estudios genéticos deben efectuarse con un adecuado asesoramiento pre y post test, discutiendo limitaciones, riesgos y beneficios. La evidencia de una predisposición genética al cáncer en niños plantea la cuestión de recurrencia en un futuro hijo. El diagnóstico preimplantacional o prenatal debe ser propuesto a la pareja en el caso de la identificación de la alteración a en uno de los padres, pero si no son portadores de esa alteración no se puede descartar la posibilidad de un mosaicismo en línea germinal. Es importante el manejo clínico adecuado de estas familias.

ASESORAMIENTO GENÉTICO EN CÁNCER. En España, según la Ley de Reproducción Humana Asistida (14/2006) se pueden aplicar las técnicas de diagnóstico preimplantacional en la detección de enfermedades hereditarias graves, de aparición precoz y no susceptibles de tratamiento curativo postnatal con arreglo a los conocimientos científicos actuales, con objeto de llevar a cabo la selección embrionaria de los preembriones no afectos para su transferencia. En 2010, la Comisión de Reproducción Humana Asistida autorizaba éstas técnicas en 12 nuevos casos, en donde se incluía la gammaglobulinemia ligada al X, la neoplasia endocrina múltiple y mutaciones en BRCA1 y BRCA2 para cáncer de mama y ovario

CONCLUSIÓN Menos del 10% de todos los tumores tienen carácter hereditario y se presentan en forma de síndromes asociados. La identificación de mutaciones germinales en pacientes con cáncer hereditario es de gran importancia para el adecuado asesoramiento genético a afectos y familiares, ya que identifica pacientes con un riesgo elevado de desarrollar un tumor, y en aquellos afectos mejora el tratamiento y el pronóstico.

MUCHAS GRACIAS