USO RACIONAL DE ATB: Visión desde la especialidad a la medicina general Dr. Horacio Díaz Rubio Internista- Infectólogo Unidad de Paciente Crítico HSF Unidad de Infectología y VIH HSF Mayo 2017

De qué hablaremos? Mecanismos de patogenicidad. Bacterias “problema” Antibioterapia y estrategias; inicio de ATB a la espera de cultivos

Mecanismos de acción de ATB

TIPOS DE RESISTENCIA NATURAL ADQUIRIDA

-Pared celular: Chlamydia. RESISTENCIA NATURAL AUSENCIA DE ÓRGANO BLANCO -Pared celular: Chlamydia. POBRE CONCENTRACIÓN EN ÓRGANO BLANCO PNC: K.pneumoniae Carbapenems: S.maltophilia

RESISTENCIA ADQUIRIDA CROMOSOMAL: -Normalmente a 1 ATB o familia de ATB -Diseminación lenta. -No se disemina interespecies. PLASMIDIAL: A varios ATB o familias. -Diseminación rápida a través de plásmidos -Diseminación entre diferentes especies

MODIFICACIONES GENÉTICAS QUE LLEVAN A RESISTENCIA ATB MUTACIONES ESPONTÁNEAS: Puntuales, al azar; su resultado no siempre es benéfico para la bacteria. CONJUGACIÓN: a través de plásmidos, que se ubican fuera del genoma bacteriano.Se transfiere DNA. (Ej: B-lactamasas) TRANSDUCCIÓN: a través de fagos(DNA+cubierta proteica) que “inyectan” DNA a varias bacterias. TRANSFORMACIÓN: bacteria “donante” se lisa y entrega su DNA a bacteria receptora (ERV,Haemophilus, Neisseria) , material llamado Transposón (B-lactamasas)

BACTERIAS “PROBLEMA” Grupo E.S.K.A.P.E. Grupo A.M.P.C.E.S

GRUPO ESKAPE 2008, Rice y cols: “ conjunto de bacterias de elevado poder patógeno y que están adquiriendo progresivamente más y más resistencia a diversas familias de ATB, dejando escasas alternativas terapéuticas”. E: Enterococo R a Glicopéptidos. S: SAMR K: Klebsiella BLEE(+) A: ACBA R a Carbapenems P: PAE R a Carbapenems E: Enterobacter Spp R a Cefalosporinas. 2009: Peterson y cols: ESCAPE ( “C”= CD ; “E”=Enterobacterias)

GRUPO ESKAPE E: E.faecium: 3ª causa de ITS en USA. 60% de aislados son ERV. Pocos datos de eficacia de ATB más recientes (Tige, Dapto, Linezolid). CIM límite para todos los ATB sensibles. S: aparece SAMR-AC (leucoc. P-V). Aumenta SAMR. SAU XDR. K: KPN Productoras de BLEE y KPC. Aumento sostenido. Casos en Chile. A: ACBA. Incidencia sigue en aumento. Suelen ser MR. Alta mortalidad (hasta 68% en algunas series). P: P.aeuroginosa. Incidencia sige en alza. R a quinolonas, Carbapenems, Polimixinas. No hay ATB 100% efectivo. E: Enterobacter spp frecuente en IAAS. Frecuentes fracasos terapéuticos por “engaño” (R. Cromosomal inducible : cefalosporinas)

ENTEROCOCCUS SBHGD; 1984: Enterococo. 38 especies, pocas de ellas patógenas para el ser humano. E.faecium, E. Faecalis, E.gallinarum, E.casseliflavus Limitada capacidad patógena: no fabrican ninguna toxina, pero sí enzimas hemolíticas y factores de adhesión. Resistencia inherente a muchos ATB de uso habitual. Uno de los pricipales agentes hallados en infecciones nosocomiales. Van A, Van B, Van A-B, Van C

TIPOS DE R ENTEROCOCCUS

Staphilococcus aureus PNC 1944 PNC Resistente Vancomicina 1997: Teicoplanina 1968 Meticilino Resistente Linezolid /Daptomicina 2002- 2013 Vancomicina Resistente

SAMR- AC - Descritas por primera vez en década de 1980-89 en Australia. -Desde entonces casos han aumentado progresivamente. -La definición implica que su origen sea en la comunidad, sin historia de hospitalización o procedimientos invasivos el último año. -Perfil suele ser pacientes más jóvenes y sanos. -Las cepas SAMR-AC tienen un curso más agresivo que los SAMR “hospitalarios”  expresión de factores de virulencia diferentes. Presencia de leucocidina de Panton- Valentine (PVL): Es una citotoxina que actúa sobre los GB e induce necrosis tisular. Se ubica en un fago integrado al cromosoma bacteriano

KLEBSIELLA B(-), aspecto mucoide, cápsula prominente, lactosa (+) K.pneumoniae, K.oxytoca Neumonias necrotizantes, ISQ, piel y tejidos blandos, sepsis grave. Alta tasa de resistencia: BLEE- KPC

K.pneumoniae

ACINETOBACTER Cocobacilos gramnegativos. Saprófitos ubicuos en la naturaleza y el ambiente hospitalario. Portación transitoria Sobreviven en superficies húmedas y en la piel (raro en gramnegativos) y en bucofaringe  parte de la microflora normal de un % de individuos sanos. A.baumanii, A. lwofii. Patógenos oportunistas: post- op, V.mecánica. Raro como 1° neumonia Neumonias graves, sepsis en general.

ACBA

PSEUDOMONAS Múltiples factores de virulencia: componentes estructurales (adhesinas: pilis), toxinas, enzimas (elastasas, proteasas). Ubícuo en la naturaleza y en ambientes húmedos de Hospitales. Mínimos requerimientos nutricionales Colonizan vía aérea en “ambiente” hospitalario. Deben cumplirse ciertas condiciones para que se produzca enfermedad: Otitis externas (nadadores) úlceras corneales (lentes de contacto) 20% de NACS Monoterapia suele ser ineficaz: asociar ATB

P.aeuroginosa

STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA Pseudomonas maltophilia (1961) Xantomonas maltophilia (1983). Bacilo gram (-) pequeño, fino, inmóvil, aerobio estricto. Coloniza vía aérea en paciente hospitalizado. Se selecciona tras uso de carbapenémicos. Resistencia natural a muchos ATB, como carbapenémicos.

GRUPO AMPCES ACBA Morganella Proteus (*) Citrobacter Enterobacter Serratia (*)= incluye P.vulgaris, Providence spp

GRUPO AMPCES Resistencia cromosomal: integrada, que puede ser constitutiva (siempre expresada) o inducible ( se expresa en presencia de ATB). Pueden tener B- lactamasas inducible tipo Amp-C, que las hacen R a Cefalosporinas de 3°G, PNC de amplio espectro, (-) de B- lactamasas y suelen requerir carbapenémicos o terapia asociada .

MODO DE ACCIÓN DE LOS ATB ATB CONCENTRACIÓN- DEPENDIENTE: A medida que la concentración peak se incrementa sobre la CIM, mayor es la tasa y extensión de la acción. Es una relación prácticamente lineal. Actividad bactericida máxima: 8-10 veces la CIM AMG, Quinolonas, Metronidazol, Anfo B,Polimixinas. En general, todos presentan EPA. ATB TIEMPO-DEPENDIENTE: - Actividad dependiente del porcentaje de tiempo entre intervalo de administración durante el cual la droga libre permanece por sobre la CIM. T> CIM de al menos 45% en el intervalo interdosis: suficiente para tener el efecto máximo del ATB. PNC, Cefalosporinas, Carbapenems, Macrólidos, Lincosamidas,Linezolid, Vancomicina, Pip-Tazo, Fluconazol. Sólo Vancomicina posee EPA.

TIPS ATB CLÁSICOS METRONIDAZOL: Alcanza buenos niveles en todos los tejidos corporales, incluído SNC. Combinar con cefalosporinas para mejorar cobertura aerobia. TRIMET- SULFAM: Difunde en todos los tejidos. No usar en tercer trimestre de embarazo. ACBA XDR? PNC: PNB sin PNG dosis única para faringoamigdalitis. Neumococo >30% de resistencia. CLOXACILINA: Poca actividad oral (flucloxa también). AMPICILINA: 40% absorción oral, T ½ 1 hora. AMOXICILINA: Buena absorción oral. Puede usarse c/12hrs

PNCs y derivados / asociaciones AMOXICILINA+ AC CLAVULÁNICO: Buenos niveles en bilis, CPN, Oído medio, amígdalas. Útil en M.O productores de B- lactamasas: SAMS. Piel, mordeduras de animales y humanas. AMPICILINA+ SULBACTAM: El sulbactam tiene mayor espectro que el clavulanato, pero menor potencia. Infecciones mixtas, intraabdominales, ginecoobstétricas, óseas y de partes blandas. ACBA. PIPERACILINA+ TAZOBACTAM: Penetra en meninges inflamadas, piel y partes blandas, focos intraabdominales, n.febril. PAE, Bacteremias (dosis altas, +AMG)

CEFALOSPORINAS PRIMERA GENERACIÓN: Poca actividad frente a H.influenzae y M. Catarrhalis.. No son activas frente a Neisserias SEGUNDA GENERACIÓN: 4 veces más actividad frente a éstos. Neisseria (+) TERCERA GENERACIÓN: Más efectivas frente a Neisserias y Haemophilus. - Aunque todas las cefalosporinas son activas frente a E.coli, KPN y otras enterobacterias BLEE (-), la mayor potencia está en 3ª, 4ª, y 5ª G. - Antipseudomónicas: Ceftazidima, cefoperazona, Cefepime, Ceftobiprole. Ceftazidima pobre frente a cocos (+) Todo el grupo: escasa actividad frente a Listeria, Chlamydia, Mycoplasma

CEFALOSPORINAS DE 4° GENERACIÓN Actividad mayor frente a gram(+) y gram(-) por modificación estructural en su cadena. Mayor actividad frente a Enterobacter, Citrobacter, Serratia. Activo frente a PAE. (dosis cada 8 hrs). Neutropenia febril?

QUINOLONAS BACTERICIDAS, se concentran bien en casi todos los tejidos. Ciprofloxacino es el más activo frente a P.aeuroginosa (se puede sinergizar con AMG o B-lactámicos) Actividad moderada contra mycobacterias. Moxifloxacina: activa frente a anaerobios. Resistencia variable de S.maltophilia. Las nuevas FQ tienen mayor actividad frente a SAMS (Levofloxacina < Moxifloxacino) Neumococo: Resistencia en aumento . FQ superiores a Ciprofloxacino frente a M.pneumoniae, C.pneumoniae y L.pneumophila.

VANCOMICINA: EV, Oral, Intraperitoneal, Intratecal, Intraocular Velocidad de infusión <15mg/min Importancia dosis de carga por peso real, considerando función renal y volemización del paciente. Niveles plasmáticos: imprescindible en: sepsis grave, Falla renal, Variaciones en la volemia o distribución de ésta (IA) Medir niveles antes de la tercera dosis (IA). El uso en infusión contínua puede verse limitado por estabilidad del fármaco (4 hrs). Target: niveles plasmáticos 15-20mg/l. 1,5-2grs Dosis de Carga ,según peso y función renal (25- 30mg/kg), luego 15-20mg c/8-12 hrs.

POLIMIXINAS: POLIMIXINA E (COLISTÍN) Descubiertos en 1947. Uso masivo desde 1962 hasta década de los 80: se desestimó su uso por nefrotoxicidad. Se “recicla” por emergencia de PAE y ACBA XDR . Son detergentes polipeptídicos catiónicos. Penetran en las mb y rompen los enlaces fosfolipídicos. la R se relaciona con cambios en los LPS, que bloquean el contacto inicial del ATB. Activas frente a gran cantidad de B(-) aerobios. R natural: Proteus spp, Providencia spp, B.cepacea, Serratia spp Escasa actividad: Providencia, Burkholderia,Serratia, Moraxella, Helicobacter, Brucella, Aeromonas. Gram(+), cocos gram(-) y la mayoría de los Anaerobios son R.

CARBAPENEMS Imipenem, Meropenem, Ertapenem. Estables frente a B-lactamasas comparado con otros B-lactámicos R: Alteraciones en las Porinas, bombas de eflujo, carbapenemasas. Activos frente a SBH, Neumococo, SAMS. Meropenem es el más activo frente a Pseudomonas. Ertapenem: No activo frente a PAE, ACBA, EFA. S. maltophilia intrínsecamente R a Carbapenémicos

IMIPENEM Desarrollado hace más de 2 décadas. Es metabolizado a nivel renal por la enzima DH-peptidasa  se combinó con Cilastatina, inhibidor de esta enzima, sin actividad antibacteriana. NO activo frente a Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, B.cepacea, C.difficile, S.maltophilia. Frecuencia reportada de convulsiones: 0,4-10% Dosificación sepsis intraabdominal: 1gr c/6-8 hrs

MEROPENEM- ERTAPENEM MEROPENEM :Pudiera usarse en infusión contínua, pero no es estable más de 8 hrs  infusión prolongada. De elección para infecciones del SNC. ERTAPENEM: No es activo frente a PAE, Enterobacter, ACBA Mayor unión a proteína plasmáticas que imipenem y Meropenem, por lo cual se usa 1 vez al día.

LINEZOLID Previene la formación de complejos de iniciación proteica: no muestra R cruzada con otros ATB -BACTERIOSTÁTICO para SAU, Pero bactericida para Neumococo y SBHGA Trombopenia (tto > 2 semanas). Excelente penetración en todos los tejidos incluído SNC. -Sólo grampositivos: SAMS, SAMR, ERV, Excelente penetración en Pulmón y LCR

Tigeciclina No se ajusta dosis en Insuficiencia renal Dosis de carga: 100mg, luego 50mg cada 12 hrs No tiene interacciones significativas

TIGECICLINA Familia tetraciclinas. (tetra, doxi, mino, tige) Amplio espectro: ERV, SAMR, Bacilos gramnegativos,anaerobios NO: PAE, Proteus, Morganella, Providencia. Aprobada para uso en infecciones de piel y partes blandas. Infecciones intraabdominales complicadas? ASOCIAR Ajustar dosis en Child C: 100mg carga, luego 25mg c/12hrs. Distribución tisular: Excelente: Bilis y vías biliares Aceptable: Piel, colon Mala: LCR, hueso,sinovia, orina, pulmón ACBA XDR: precaución.Asociar a carbapenems

OTROS Rifampicina: Infecciones por SAMR, E.I. Válvula protésica, quimioprofilaxis meningococo (alergia a quinolonas). Aminoglucósidos: ITU alta complicada, sinergia en sepsis, endocarditis por S.viridans, SAMR, SAMS , S.coagulasa negativo válvula protésica, Actividad aditiva con PNC y Cefalosporinas para infecciones por gram (+ y gram (-).

Nuevos ATB CEFALOSPORINAS DE QUINTA GENERACIÓN: CEFTAROLINA, CEFTOBIPROLE: - Ambas activas frente a SAMR - Sólo Ceftobiprole : P.aeuroginosa.

LIPOPÉPTIDOS: Daptomicina Descubierto 1980, aprobado en USA : 2003. Se une a mb de gram(+), inserta canales de K+ con lo cual la bacteria pierde K+ intracelular  despolarización de mb  muerte celular. Requiere niveles de Ca++ Normales Mínimo efecto de liberación de mediadores pro-inflamatorios. SAMR, ERV, Estreptococos. Anaerobios grampositivos. Indicada en: Infecciones de piel y tejidos blandos, Bacteremia y endocarditis por SAU, infecciones osteoarticulares por estafilococos, infecciones por enterococos (dosis altas) NO neumonías (se inactiva con surfactante pulmonar)

ESQUEMAS ATB EMPIRICOS

Introducción Uso de antimicrobianos empíricos Terapia ATM empírica Gravedad/inestablidad del pacientes Sitio/foco de infección Microbiología local Diferidamente, se debe ajustar su uso en forma diferida en base Características individuales del paciente Gravedad del cuadro Información obtenida en el estudio microbiológico Dellinger R. et al. Crit Care Med 2016, 41 (2): 580 - 637

Terapia ATM empírica inicial Optimización de la estrategia Tendencia actual….que sea lo más óptima posible, controlando factores que limiten esta optimización Ulldemolins M. et al. Crit Care Clin 2015; 27: 35 - 51

Antimicrobianos y sepsis Algunos factores asociados a mortalidad Demora en inicio ATM Agentes resistentes Concentración e intervalo inapropiado de ATMs Disfunción orgánica/ multiorgánica MAYOR MORBIMORTALIDAD

Impacto de una terapia ATM empírica inapropiada Inapropiada en tipo, dosis, intervalo y tiempo Asociada a Mayor mortalidad Mayor estadía hospitalaria Mayor morbilidad asociada Mayores costos Emergencia de resistencia Toxicidad y RAM por drogas Fraser A. et al. Am J Med 2006; 119 (11): 970 - 6 Kumar A. et al. Chest 2009; 136(5): 1237 - 48 Ulldemolins M. et al. Crit Care Clin 2011; 27: 35 - 51

SE RECOMIENDA: Iniciar ATB IV en las primeras horas (1-2) de diagnosticada la sepsis después de haber obtenido los cultivos adecuados La elección empírica de los antimicrobianos debe incluir una o más drogas con actividad contra los patógenos probables Los ATBs deben llegar al sitio probable de infección Ajustar según susceptibilidad de la comunidad y del hospital local Mantener terapia de amplio espectro hasta el resultado de los cultivos Dellinger R. et cols. Crit Care Med 2013, 41 (2): 580 - 637

Neumonía adquirida en la comunidad ATS-III: en general basta monoterapia con ceftriaxona 1 gr IV c/ 12 horas ATS-IV: asociación de ceftriaxona 1 gr IV c/ 12 horas + levofloxacino 750 mg IV al día (macrólido EV: Claritromicina- Azitromicina) Cobertura razonable: S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae Esquemas deben evaluar uso de oseltamivir . No se ha demostrado mejor efecto aumentando dosis

2. Sepsis de foco abdominal Asociación de ceftriaxona 1 gr IV c/ 12 horas + metronidazol 500 mg IV c/ 8 horas Cobertura razonable: bacilos Gram negativos entéricos (E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., etc.), anaerobios (Bacteroides spp., Clostridium spp.), Streptococcus spp. No es necesaria en general la cobertura empírica contra Enterococcus spp con ampicilina (predominio de enterobacterias en tubo digestivo bajo)

3.- Infección biliar Alto riesgo de infección por enterococo: asociar ampicilina (vancomicina): >65 años, comorbilidades, cardiopatía, proceso infeccioso de >5-7 días de evolución. Obstrucción biliar: preferir cefotaxima sobre ceftriaxona Metronidazol siempre

Infección de foco urinario a) Paciente estable Monoterapia con amikacina 15 mg/kg/d en una dosis (litiasis, ITU recurrente). Gentamicina también es opción Ajustado por VFG Si hay contraindicación para el uso de aminoglucósidos (AG), iniciar ceftriaxona 1 gr IV c/ 12 horas b) ITU grave, con criterios de sepsis severa/ shock séptico Asociación de amikacina + ceftriaxona, dosis ya expuestas Inhibidores de betalactamasa

c) Paciente con factores de riesgo para agentes MDR: Imipenem 500 mg IV c/ 6 horas, ajustado por VFG NO usar Ertapenem empírico Factores de riesgo para enterobacterias MR (BLEE) Paciente usuario de catéter urinario permanente Paciente con antecedente de ITU recurrente en profilaxis ATB Paciente institucionalizado u hospitalizado durante 4 semanas previas Antecedente de infección previa por dichas bacterias Tratamiento ATM previo (3 meses previos)

Cobertura antifúngica Factores de riesgo para candidiasis invasora (CI): sepsis severa, NPTC, estadía en UPC >7 días, patología abdominal intercurrente, uso de ATM de amplio espectro previos Sospecha de CI, con factores de riesgo presentes y ausencia de foco evidente: fluconazol 800 mg por 1 vez, luego 400 mg IV al día Sepsis severa o shock: iniciar anidulafungina en dosis de carga de 200 mg EV por 1 vez, seguida de 100 mg EV al día (o caspofungina) Mantención de la terapia antifúngica: dependerá de la confirmación diagnóstica de CI o de la presencia de algún foco alternativo

Recomendaciones de terapia ATM empírica en casos especiales Uso de otros ATM Ejemplos: linezolid, colistin, tigeciclina, daptomicina, voriconazol, etc. Discusión en equipo multidisciplinario Bajo indicación y supervisión de jefatura técnica Con documentación microbiológica

Terapia ATM empírica: conducta posterior Reevaluar a las 48-72 horas para eventual reducción del espectro No todo foco infeccioso se resuelve sólo con ATMs: drenaje quirúrgico! Se debe individualizar la duración de la terapia ATM Características del paciente: edad, comorbilidades, gravedad Respuesta a ésta y a su estabilidad clínica Foco/ tipo de infección Descenso adecuado de la curva febril y parámetros inflamatorios (leucocitos, PCR, recuento de plaquetas, etc.) Se debe racionalizar y acortar terapia: no hay plazos “tan” fijos! (cada vez mejor evidencia) Suspender el tratamiento antibiótico, si se descarta la etiología infecciosa Esposito S. et cols. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 2570 - 5 Dellinger R. et cols. Crit Care Med 2013, 41 (2): 580 - 637

Uso racional de ATMs Recordar NO TODA: fiebre, diarrea, disuria, adenopatía, infiltrado pulmonar, tos, expectoración purulenta, rinorrea… NI todo o cualquier cultivo positivo… Implica infección bacteriana verdadera o necesidad perentoria de usar ATM No todo cuadro infeccioso es bacteriano La duración de ATB no tiene por qué ser siempre múltiplo de 7 o de 10 Los cuadros infecciosos bacterianos que requieren ATMs no necesariamente responden mejor a ATMs nuevos que a los tradicionales

Mensajes finales y conclusiones El uso adecuado de una terapia ATM empírica Tiene impacto en morbimortalidad, entre otros Debe considerar la estabilidad clínica del paciente, el sitio de infección y la microbiología local Los ATM deben iniciarse precozmente, una vez diagnosticada la infección/sepsis, posterior a la toma de cultivos La elección del esquema ATM empírico inicial debe considerar una cobertura razonable de la mayor cantidad de agentes causales del proceso infeccioso en curso Se debe racionalizar el uso de ATM y ajustar su uso de acuerdo a la evolución clínica y los hallazgos microbiológicos… suspender o acortar plazos no es un crimen

Decálogo del uso adecuado de los ATMs Usar cuando es necesario Usar el/los ATMs apropiados para el agente(s) Usar el/los ATMs apropiados para el huésped en cuestión Usar la dosis adecuada Usar la vía adecuada Tratar por el tiempo apropiado Usar idealmente el agente de espectro más específico Usar el producto menos tóxico: efectos adversos e interacciones Usar el producto menos inductor/seleccionador de resistencia Usar el producto de menor costo posible

Gracias