LIDIA GARCIA GIBERT SERVICIO DE URGENCIAS ABRIL 2015 INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS: LITIO, ANTIPSICÓTICOS, ANTIDEPRESIVOS Y ANTIEPILÉPTICOS LIDIA GARCIA GIBERT SERVICIO DE URGENCIAS ABRIL 2015

LITIO: GENERALIDADES INTÉRVALO TERAPÉUTICO: 0.6-1.2 mmol/L Masa molecular: 7 Daltons (6,941g/mol) No se une a proteínas plasmáticas Catión monovalente que atraviesa todas las membranas biológicas Volumen distribución: 0.6-0.9 L/Kg Tmax: 1/2-3 horas (> 12h en sobreingestas) Eliminación renal (18-36h y hasta 58h en tto crónico) Dosis única: 18-20 horas jóvenes, 36 horas ancianos. Tratamiento < 1 año: 40h. Tratamiento > 1 año: 58 horas. INTÉRVALO TERAPÉUTICO: 0.6-1.2 mmol/L

FACTORES QUE MODIFICAN LA CINÉTICA DEL LITIO: Edad Infecciones Deshidratación Enfermedades concomitantes (insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática, insuficiencia renal, etc.) FÁRMACOS QUE INTERACTÚAN CON EL LITIO: - El litio inhibe el efecto: clorpromacina El litio potencia la toxicidad: clozapina (convulsiones), sulpiride, haloperidol (efectos extrapiramidales) y diltiazem, verapamil (bradicardia) - Fármacos que potencian los efectos del litio: tiazidas y furosemida; inhibidores ECA y verapamil; fenitoína, carbamacepina y ácido valproico; metildopa, haloperidol, tioridazina, sertralina y fluoxetina; astemizol; diclofenaco, ibuprofeno e indometacina; etanol, tetraciclinas y ampicilina, etc. - Fármacos que antagonizan los efectos del litio: acetazolamida, aminofilina, bicarbonato sódico, teofilina, cafeína, etc.

LITIO: clínica CONFUSIÓN ATAXIA TEMBLOR Intoxicación aguda: Gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarreas…. Cardíaco: arritmias (bradicardias, alargamiento QT…) infradesnivelación del ST, Takotsubo… Neurológico: letargo, ataxia, confusión, agitación, temblores, fasciculaciones, mioclonias, convulsiones, encefalopatía… Intoxicación crónica: Neurológico: alteración nivel conciencia (confusión-coma), convulsiones, mioclonías, fasciculaciones, disfunción cerebelosa (disartria, ataxia, nistagmus y temblores), alteración ganglios basales (movimientos coréicos, rigidez, temblor parkinsoniano, signo "rueda dentada", etc.). Cardíaco Renal: Diabetes Insípida Nefrogénica. Realizar ECG CONFUSIÓN ATAXIA TEMBLOR Intoxicación aguda: clínica neurológica pasadas 24 horas (barrera hemato-encefálica) Situaciones descritas en las intoxicaciones por litio: diabetes insípida, púrpura, miocardiopatía Takotsubo….

SILENT: Syndrome of Irreversible Lithium Effectuated Neurotoxicity LITIO: tratamiento Intoxicación aguda: Asegurar ABC Que, cuanto, cuando y agravantes EL CARBÓN ACTIVO NO ÉS ÚTIL Disminuir absorción (lavado gástrico y PEG) Aumentar eliminación: Fluidoterapia (diuresis > 100mL/h) Soporte diurético Hemodiálisis (OJO: posible efecto reborte) Intoxicación crónica: La actitud dependerà de la litemia, la clínica y el pronóstico del tiempo de eliminación (tratamiento previo, clearance renal…) Dosis tóxica: 50-100mg/Kg Repetir litemia 4-6/12h Soporte diurético con manitol, acetazolamida, dopamina…. Pero no furosemida ni tiazidas xq frenan/disminuyen la excreción urinaria de lito. Se aconsejan largos períodos de hemodiálisis (8h) y litemia las 6 horas para valorar nueva sesión SILENT(12-20%): ataxia, parkinsonismo, temblores, coreatetosis…. SILENT: Syndrome of Irreversible Lithium Effectuated Neurotoxicity

Litemia > 2.5 mmol/L más una de las siguientes condiciones: Litemia (N. 0,5-1,2 mmol/L),  4 h de la toma del fármaco Clínica: ausente, moderada o grave (*) Depuración plasmática de creatinina Cl. Cr. en mL/min (**) Tto previo con litio desde hace  1 año Terapéutica de elección 1,3-2,0 Ausente Cl.Cr.  60 30  Cl.Cr. < 60 Cl.Cr. < 30 Sí - Fluidoterapia - Soporte diurético vs hemodiálisis 1,3-2,4 No Moderada - Hemodiálisis Grave Indiferente 2,1-3,5 Ausente o moderada Cl.Cr. < 30- 2,5-3,5 > 3,5 indiferente HEMODIALISIS SI: Litemia > 3.5 mmol/L Litemia > 2.5 mmol/L más una de las siguientes condiciones: Síntomas severos Insuficiencia renal Enfermedades que se agravan con la hidratación intensiva Litemia > 1.3 mmol/L tras 36 horas de tratamiento

Indicaciones de depuración extrarrenal: En presencia de disminución del nivel de conciencia, convulsiones, o arritmias independientemente de la litemia Litemia > 4,0 mEq / l y función renal deteriorada Se sugiere la práctica de depuración extrarremal: Si la litemia > 5.0 mEq / L Si hay confusión Si el tiempo esperado para obtener una litemia < 1,0 mEq / L con tratamiento óptimo es >36 h Clin J Am Soc Nephrol 2015 Jan 12. pii: CJN.10021014. [Epub ahead of print]

ANTIPSICÓTICOS / NEUROLÉPTICOS TÍPICOS: Fenotiazinas Alifáticas: clorpromacina, levomepromacina, tiflupromazina y acepromazina Piperidínicas: tioridazina, periciazina, metopimazina y pipotiazina Piperazínicas: flufenazina, trifluoperazina, perfenazina Butirofenonas: haloperidol, droperidol, triperidol Tioxantenos: tiotixeno, zuclopentixol, clorprotixeno Difenilbutilpiperidinas: pimozida Análogos de fenotiazinas: loxapina, clotiapina ATÍPICOS: Dibenzodiazepinas: clozapina, loxapina, olanzapina, sertindol, amisulprida, aripiprazol, ziprasidona y zotepìna Dibenzotiazepinas: Quetiapina, metiapina Deriv. Benzisoxazol: risperidona ANTIEMÉTICOS: Benzamidas: metoclopramida, clebopride, sulpiride, cisaprida, domperidona, tiaprida, racloprida 9Griego: neuro (nervio) + lepto (atar) Conjunto de sustancias, de naturaleza química muy heterogénea, que modifican la conducta:  excitación, agresividad y agitación, trastornos psicóticos y crean un estado de indiferencia psicomotriz. ESQUIZOFRENIA PREPARADOS DEPOT: Decanoato de flufenazina, Decanoato de zuclopentixol, Microesferas de risperidona, Palmitato de pipotiazina

NEUROLÉPTICOS: mecanismo de ACCIÓN ACTIVIDAD INHIBITORIA ACTUAN A NIVEL DE RECEPTORES: DOPAMINÉRGICOS COLINÉRGICOS ALFA-ADRENÉRGICOS SEROTONINÉRGICOS PERFIL FARMACODINÁMICO ÚNICO ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS: Antagonizan receptores dopaminérgicos Bloquean receptores muscarínicos de la acetilcolina Bloquean receptores α-1-adrenérgicos Antagonizan histamina-1 Afectan los canales iónicos cardíacos Desequilibrio entre el bloqueo dopaminérgico y el bloqueo de los receptores muscarínicos ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: Antagonizan receptores dopaminérgicos (D2 mesolímbicos > D2 del nucleo negroestriado y de la corteza prefrontal) Antagonizan receptores serotoninérgicos Atípicos: menores efectos extrapiramidales y de sedación.

NEUROLÉPTICOS: SINTOMATOLOGÍA SNC: disminución nivel de consciencia, sedación, disartria, ataxia, delirio, agitación… Cardiovascular: hipotensión, trastornos de la conducción (alargamiento QT, inversión T, bloqueo AV…)… Síndrome anticolinérgico: vasodilatación, RAO, sequedad, hipertermia, midriasis, agitación… Síndrome extrapiramidal: Hipercinéticos: Distonía aguda, Acatisia, Corea Hipocinéticos: Parkinsonismos (acinesia, rigidez muscular, temblores…) DOPAMINA /HISTAMINA ALFA-ADRENÉRGICOS/CANALES IÓNICOS MUSCARÍNICOS DOPAMINA/ACETILCOLINA/SEROTONINA

Minns A, Clark RF. Toxicology and overdose of atypical antipsychotics Minns A, Clark RF. Toxicology and overdose of atypical antipsychotics. The Journal of Emergency Medicine 2012; 43(5):906-913 Jolly K, Gammage MD, Keung Cheng K, Bradburn P, Banting MV, Langman MJ. Sudden death in patients receiving drugs tending to prolong the QT inetrval. Br J Clin Pharmacol. 2009; 68(5):743-751

Hasnain M, Vieweg WV. QTc interval prolongation and Torsade de Pointes associated with second-generation antipsychotics and antidepressants: a comprehensive Review. CNS Drugs 2014; 28:887-920

SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO Respuesta idiosincrásica Bloqueo dopaminérgico (núcleos de la base, hipotálamo y núcleo nigroestriado) Incidencia: 0.7-2.4% Clínica: Alteración nivel consciencia: Síntoma inicial en 82% Rigidez: temblor, opistótonos, trismus… Aumento CKs Hipertermia: >39ºC Disfunción autonómica: taquicardia, labilidad TA, taquipnea… Mortalidad: 20-30% Factores riesgo: dosis altas, rápida escalada, cambio de neuroléptico, administración parenteral ALTERACIÓN NIVEL DE CONSCIENCIA RIGIDEZ HIPERTERMIA DISFUNCIÓN AUTONÓMICA Disfunción bioquímica ligada al cromosoma 19. Bloqueo Dop en ganglios basales e hipotálamo: alteración de los mecanismos neuroreguladores centrales y aumento Tª Bloqueo Dop en nucleo nigroestriado: rigidez muscular Clínica: temblor (45-92%), Tªax>38ºC (87%), Tªax>40ºC (40%), taquicardia (88%), labilidad tensional (61-77%), taquipnea (73%).

SNM: diagnóstico diferencial Síndrome serotoninérgico Hipertermia maligna Catatonia Otras intoxicaciones Infecciones del SNC Sepsis Convulsiones Hidrocefalia aguda Lesión medular aguda Ictus Tetanus Vasculitis SNC Tirotoxicosis Porfiria aguda Disfunción bioquímica ligada al cromosoma 19. Bloqueo Dop en ganglios basales e hipotálamo: alteración de los mecanismos neuroreguladores centrales y aumento Tª Bloqueo Dop en nucleo nigroestriado: rigidez muscular Clínica: temblor (45-92%), Tªax>38ºC (87%), Tªax>40ºC (40%), taquicardia (88%), labilidad tensional (61-77%), taquipnea (73%).

NEUROLÉPTICOS: TRATAMIENTO Asegurar ABC Rescate del tóxico/Carbón activo (6h postingesta) No hay antídoto Arritmias: Si QRS ancho: Bicarbonato 1/6M 500ml/6h Bloqueo AV: Bicarbonato 1/6 M. Si falta de respuesta valorar Isoproterenol y MCP Torsada de Pointes: Sulfato de Magnesio 1.5-3 g e.v. NUNCA antiarrítmicos Clase IA (quinidina, procainamida, disopiramida),Clase IC (flecainida, propafenona) ni Clase III (amiodarona, sotalol) MONITORIZACIÓN Y TRATAMIENTO DE SOPORTE LIDOCAINA Y CVE

NEUROLÉPTICOS: TRATAMIENTO Agitación/Convulsiones: BZD Síntomas parkinsonianos: Biperideno (0.1mg/kg im) Acatisia: lorazepam (2mg/8h vo) y propranolol (10-20mg/8h vo) Síndrome anticolinérgico: BZD: Diazepam o Midazolam ev Si grave afectación del SNC valorar fisoestigmina (2mg ev) Síndrome neuroléptico maligno: Hidratación y refrigeración Dantroleno 2.5mg/kg/6h e.v. (máx 10mg/Kg/6h) Bromocriptina 5mg/8h v.o./SNG (máx 40mg/día) Hipotensión: hidratación, NA (agonista alfa-adrenérgico) OBSERVACIÓN 24-48 HORAS

RECEPTOR LUGAR ACCION 1 Membrana postsináptica músculo liso vascular A y V coronarias A y V sistémicas Miocardio Vasoconstricción coronaria Vasoconstricción periférica  contractilidad 2 Membrana presináptica músculo liso vascular Vasodilatación 1 Nódulo SA Aurículas Nódulo AV Sistema Hiss-Purkinge Riñón Responsables del inotropismo  FC  Contractilidad y velocidad conducción  Automatismo y velocidad  Contractilidad, velocidad conducción y automatismo  Liberación renina 2 Músculo liso vascular Arteriolas coronarias A y V pulmonares Músculo liso bronquial Páncreas Utero Vasodilatación coronaria Vasodilatación pulmonar Vasodilatación periférica Broncodilatación  Insulina Relajación DOPA Dilatación vasculatura renal FENILEFRINA - Sustancia no catecolamina sintética METOXAMINA EFEDRINA DOBUTAMINA Catecolamina sintética ADRENALINA Catecolamina endógena DOPAMINA DA NORADRENALINA ISOPROTERENOL

CASO CLÍNICO Nº 1 Mujer 64 años con los antecedentes patológicos: Diabetes Mellitus Trastorno esquizoafectivo con múltiples ingresos Probable neuroléptico maligno hace 6 meses Tratamiento: Insulina, omeprazol, lormetazepam, olanzapina, biperideno, furosemida y hierro Acude por mareo, mioclonias y debilidad en EEII que le imposibilita la deambulación. Caída casual hace 6 días

CASO CLÍNICO Nº 1 Exploración física: Exploraciones complementarias: Hemodinámicamente estable Temblor distal con mejoría en las maniobras de distracción, rigidez en rueda dentada, marcha imposible de explorar (negativismo) Resto dentro de la normalidad Exploraciones complementarias: Analítica, ECG, Rx tórax/abdomen y sedimento Sospecha diagnóstica: Parkinsonismo farmacológico Mioclonias aisladas Trastorno esquizoafectivo

LITEMIA: 2.59 mEq/L CASO CLÍNICO Nº 1 Vuelve a la semana por…. Hoja de derivación: Postración, somnolencia, rigidez generalizada y mioclonias en cuello y extremidad superior derecha Insulina NPH 20 – 0 – 20 e insulina rápida según glucemia capilar Omeprazol 20mg/24h v.o. Olanzapina 10mg: 1 – 0 – 2 v.o. Olanzapina 5mg: 1 – 1 – 1 v.o. si ansiedad Biperideno 2mg: ½ - 0 – 0 v.o. Quetiapina 25mg: 0-0-1 v.o. Plenur (carbonato de litio) 400mg: 1cp cada 12 horas v.o. desde hace 2 meses LITEMIA: 2.59 mEq/L Exploración física: TA 130/54, FC 84lpm, Tºax 37.2ºC, SatO2B 97%, gluc 206. ACV: Rítmica sin soplos ni roces. AR: MVC. NRL: PICNR. Somnolienta, disártrica y con discurso incompresible. Rigidez generalizada en rueda dentada con imposibilidad de valoración de fuerza. Mioclonias en extremidades. Sensibilidad no valorable. ROTs presentes y simétricos con RCP flexor bilateral. No aguanta la sedestación (lateraliza a la derecha)

LIDIA GARCIA GIBERT SERVICIO DE URGENCIAS ABRIL 2015 INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS: LITIO, ANTIPSICÓTICOS, ANTIDEPRESIVOS Y ANTIEPILÉPTICOS LIDIA GARCIA GIBERT SERVICIO DE URGENCIAS ABRIL 2015

LITIO INTOXICACIÓN AGUDA: Dosis tóxica Clínica Tratamiento: Asegurar ABC Disminuir Absorción Acelerar Eliminación INTOXICACIÓN CRÓNICA Estrecho margen terapéutico Clínica Tratamiento: Asegurar ABC Acelerar Eliminación CONFUSIÓN ATAXIA TEMBLOR EL CARBÓN ACTIVO? LITEMIA CLÍNICA T. ELIMINACIÓN

NEUROLÉPTICOS EFECTO INHIBIDOR ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS: Antagonizan receptores dopaminérgicos Bloquean receptores muscarínicos de la acetilcolina Bloquean receptores α-1-adrenérgicos Antagonizan histamina-1 Afectan los canales iónicos cardíacos Desequilibrio entre el bloqueo dopaminérgico y el bloqueo de los receptores muscarínicos ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: Antagonizan receptores dopaminérgicos (D2 mesolímbicos > D2 del nucleo negroestriado y de la corteza prefrontal) Antagonizan receptores serotoninérgicos ROJO SECO CALIENTE CIEGO LOCO ALTERACIÓN CONSCIENCIA RIGIDEZ HIPERTERMIA DISAUTONOMIA TRATAMIENTO: Asegurar ABC Disminuir absorción Monitorización y tratamiento de soporte ARRITMIAS E HIPOTENSIÓN SÍNDROME ANTICOLINÉRGICO SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO SNM

ANTIDEPRESIVOS Inhibidores no selectivos de la recaptación de aminas (ATD tricíclicos) aminas 3ª (imipramina, amitriptilina, trimipramina, doxepina y clomipramina); aminas 2ª (desipramina, nortriptilina y protriptilina) ATD cíclicos de 2ª generación: Bicíclicos (viloxacina, zimelidina), Tetracíclicos (maprotilina, mirtazepina y mianserina), Heterocíclicos (trazodona, nomifensina, iprindol, bupropión, amoxapina) Inhibidores selectivos recaptación de serotonina (ISRS): citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina Inhibidores selectivos recaptación de serotonina y noradrenalina: venlafaxina Inhibidores MonoAminOxidasa (IMAO): Irreversibles (tranilcipromina) o Reversible (moclobemida)

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS Aminas 3ª: imipramina, amitriptilina, trimipramina, doxepina y clomipramina Aminas 2ª: desipramina, nortriptilina y protriptilina Mecanismo de acción: Inhiben la recaptación presináptica de neurotransmisores (NA y serotonina) Bloquean los canales de sodio de la célula cardiaca Antagonizan los receptores muscarínicos de la acetilcolina a nivel central y periférico Antagonizan los receptores alfa-1-adrenérgicos periféricos Antagonizan los receptores de histamina 1 Antagonizan los receptores GABA a nivel del SNC EFECTO ANTIDEPRESIVO

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS: CLÍNICA SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS: letargia, ataxia, temblores, mioclonias, convulsiones e incluso COMA SÍNTOMAS CARDIOCIRCULATORIOS: ARRITMIAS: alargamiento QT, aplanamiento o inversión de la onda T, depresión del ST, bloqueos de rama, Brugada, bloqueo AV, asistolia, QRS ancho (>100mseg) HIPOTENSIÓN ARTERIAL SÍNTOMAS ANTICOLINÉRGICOS: visión borrosa, midriasis, hipoperistaltismo, RAO, sequedad de boca, confusión/delirio, hipertermia, hiperreflexia REALIZAR SIEMPRE ECG

ATD tricíclicos: farmacocinética Dosis tóxica: 5-10mg/Kg (>25mg/Kg pot.letal) Absorción enlentecida si dosis tóxica Volumen distribución elevado (9-20l/Kg) Muy lipofílicos 90% unión a proteínas plasmáticas Metabolización hepática y recirculación enterohepática Vida media: 24 horas o más

ATD TRICICLICOS: tratamiento Asegurar el ABC Rescate del material tóxico: Aspirado y lavado gástrico Carbón activo Si arritmias: Bicarbonato sódico: 1-2 mEq/Kg de bicarbonato sódico 1M ev. + perfusión de bicarbonato 1/6 molar. Objetivo: pHu 7.5 Isoproterenol y/o MCP NUNCA amiodarona y/o antiarritmicos clase Ia/Ic hasta 6-8 horas post-ingesta Repetir dosis en casos graves MONITORIZACIÓN Y TRATAMIENTO DE SOPORTE La alcalinización y  [Na] sérica  ATD tricíclicos se separen de los canales del sodio  mejora parcial del bloqueo canales del sodio. LIDOCAINA 1mg/Kg a razón de 2-4mg/min CVE Si PCR alargar RCP avanzada durante 2 horas

ATD TRICICLICOS: tratamiento Si hipotensión: sueroterapia, noradrenalina, bicarbonato Agitación: BZD Convulsiones: BZD, sedación con propofol Fenobarbital, Ac. Valproico. NUNCA fenitoina Bicarbonato Delirio anticolinérgico: FISOSTIGMINA 1- 2mg ev de foma lenta. Repetir cada 2-3 minutos Contraindicado en QTc> 440 mseg Efectos 2º: náuseas, vómitos, salivación, bradicardia, hipotensión y alargamiento QT Asegurar soporte ventilatorio, monitorización cardíaca y atropina.

ANTIDEPRESIVOS CICLICOS DE 2º GENERACIÓN BICÍCLICOS (viloxacina, zimelidina): Clínica y tratamiento superponible a los ATD tricíclicos aunque parecen tener menos cardiotoxicidad y efectos anticolinérgicos TETRACÍCLICOS (maprotilina, mirtazepina y mianserina): Clínica y tratamiento superponible a los ATD tricíclicos La maprotilina tiene mayor incidencia de convulsiones, presenta mayor duración del coma y mayor frecuencia de prolongación del QRS que los tricíclicos clásicos. HETEROCÍCLICOS (trazodona, nomifensina, iprindol, bupropión, amoxapina): Pocas diferencias con los ATD tricíclicos. Mayor riesgo de fracaso renal y menor frecuencia de complicaciones cardiovasculares graves La amoxapina tiene una alta frecuencia de convulsiones La trazodona: no presenta signos anticolinérgicos y el riesgo de convulsiones o cardiotoxicidad es muy bajo

ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina Citalopram* Escitalopram Fluoxetina* Fluvoxamina Paroxetina Sertralina* Tronco cerebral-nucleo del rafe Regulación humor, personalidad, apetito, sueño-vigilia, regulación Tª, comportamiento sexual Poca acción sobre los receptores muscarínicos, histamínicos y adrenérgicos Metabolización hepática (p450) Citalopram: el más cardiotóxico y proconvulsionante Fluoxetina: el de acción más prolongada (24-96h) >600mg >1000mg >400mg 50-95% se unen a proteínas plasmáticas Volumen distribución elevado *metabolitos hepáticos con actividad biológica

ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina Criterios de Sternbach ≥ 3 Cambio comportamiento Agitación Mioclonias Hiperreflexia Diaforesis Escalofrios Temblores Diarrea Incoordinación Fiebre Alteraciones SNA: Tª, FC, FR, TA, sudoración y midriasis Alt. Neuromusculares: confusión, convulsiones, incordinación, clonus, temblores, hiperreflexia, rigidez … Alt. Cardiacas: Alargamiento QT, TdP, TSV… Alt. Digestivas: Náuseas, vómitos, diarreas.. Hepatotoxicidad, SIADH… Muerte: Hipertermia, convulsiones, coma, TV, CID, acidosis metabólica y asistolia Síndrome serotoninérgico (ISRS+IMAO/triptófano) Criterios de Hunter: revisados en 2000 por Radomski colaboradores. ISRS menos tóxicos que los ATD y IMAOS Criterios de Sternbach: Inicio reciente o aumento de dosis de un fármaco serotoninérgico y al menos 3 de los siguientes criterios Criterios de Hunter (2000): Ingesta de un agente serotoninérgico y alguno de los siguientes: Criterios de Hunter (2000): Temblor e hiperreflexia Clonus espontáneo Rigidez muscular + Tª>38ºC + clonus ocular o inducible Clonus ocular o inducible + agitación o diaforesis

ISRS: Síndrome serotoninérgico Ables A, Nagubilli R. Prevention, diagnosis and management of serotonin syndrome. American Family Physician 2010; 81(9):1139-1142

ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina Priorización del ABC Rescate material tóxico Medidas sintomáticas Síndrome serotoninérgico: Diacepam: 10-20 mg e.v Ciproheptadina: dosis inicial 12 mg v.o. (2mg/2h extra) dosis mantenimiento 8mg/6 horas v.o. Arritmias: Sulfato de magnesio/Bicarbonato

CONDICIÓN SIGNOS VITALES PUPILAS MUCOSAS PIEL RUIDOS INTESTI NALES TONO NEURO- MUSCULAR ROTS ESTADO MENTAL Síndrome serotonínico HTA Taquicardia Taquipnea Hipertermia (> 41.1ºC) Midriasis Sialorrea Diaforesis   (EEII) Clonus Agitación Coma Síndrome anticolinérgico (38,8ºC) Secas Eritema Caliente Seca  o nulos N Delirio SNM HTA Taquicardia (41,1ºC) Normal Pálida N o  Rigidez (todos grupos musculares)  Estupor Alerta Mutismo Hipertermia maligna HTA a (hasta 46ºC) Pintarrajeada (rigor Mortis-like) 

Inhibidores de la monoaminooxidasa Fenelzina, Tranilcipromina, Isocarboxacida, deprenilo y moclobenida Dosis tóxica >2mg/Kg (Pot. letal >4mg/Kg) Inhiben MAO A o B. NA, Serotonina y Dopamina. Clínica: entre las 6-12 h postingesta Duración? Síntomas serotoninérgicos: Criterios Sternbach OJO: ATD tricíclicos, ISRS y alimentos con tiamina Síntomas adrenérgicos: Agitación, cefalea, taquicardia, midriasis, nistagmus, rigidez muscular, fasciculaciones, hipertermia, hiperreflexia, sudoración, taquipnea, convulsiones, enrojecimiento facial, HTA… Posteriormente hipotensión, depresión respiratoria y coma Cambio comportamiento Agitación Mioclonias Hiperreflexia Diaforesis Escalofrios Temblores Diarrea Incoordinación Fiebre Hay dos isoenzimas, la A (metaboliza neurotransmisores monoaminérgicos más relacionados con la depresión) y la B (convierte algunos sustratos aminérgicos en toxinas que pueden causar daño cerebral) No selectivos: fenelzina, tranilcipromina e isocarboxacida. Son selectivos el deprenilo y la moclobemida. Deprenilo (a dosis altas es No selectivo e Irreversible) y la Moclobemida (inhibidor de la isoenzima A rápidamente reversible) ALIMENTOS Y FÁRMACOS QUE INTERFIEREN CON LOS IMAOS: - Alimentos: Cerveza, vino, algunos licores, plátanos, higos, queso, salchichas, salsa de soja y carne o pescado no frescos. - Fármacos: Meperidina, barbitúricos, antidepresivos tricíclicos, fluoxetina, carbamacepina, neurolépticos, anestésicos, bloqueantes musculares, clonidina, hidralacina, alfametildopa, beta-bloqueantes, alfa-antagonistas y antidiabéticos.

IMAO: Inhibidores de la monoaminoxidasa Asegurar ABC Rescate material tóxico Medidas sintomáticas y monitorización (12-24 horas) Agitación y/o convulsiones: BZD, fenobarbital y propofol HTA grave: nitroprusiato sódico Hipertermia maligna: enfriamiento y dantroleno Hipotensión: sueroterapia y/o noradrenalina Síndrome serotoninérgico: Diazepam y/o ciproheptadina

ISRSyNA: VENLAFAXINA C max: 2-7 h postingesta T1/2 desmetoxi-venlafaxina: 5-11 h Dosis tóxica: > 1000mg Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina Clínica: Digestiva: náuseas, vómitos, diarreas… Cardiológica: taquicardia sinusal, alargamiento de QT, HTA (>300mg/24h)… Neurológicas: midriasis, convulsiones, alteración nivel consciencia, temblores… Hipertermia y sudoración Tratamiento: Rescate material tóxico Medidas sintomáticas Manejo similar a las intoxicaciones por ISRS

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Inhiben la recaptación presináptica de NA y S Inhiben los canales de sodio cardíacos Inhiben los receptores muscarínicos Inhiben los receptores alfa-1-adrenérgicos Inhiben los receptores de histamina 1 Inhiben los receptores GABA SNC ANTICOLINÉRGICO CARDIACO TRATAMIENTO Asegurar ABC Rescate del tóxico Arritmias Hipotensión Convulsiones Agitación Sdre. Anticolinérgico QRS>100mseg R o R’ > 3mm en aVR Brugada Like

Tronco y nucleo del rafe ANTIDEPRESIVOS ISRS Tronco y nucleo del rafe Alteraciones SNA: Tª, FC, FR, TA, sudoración y midriasis Alt. Neuromusculares: confusión, convulsiones, incordinación, clonus, temblores, hiperreflexia, rigidez … Alt. Cardiacas: Alargamiento QT, TdP, TSV… Alt. Digestivas: Náuseas, vómitos, diarreas.. Hepatotoxicidad, SIADH… Muerte: Hipertermia, convulsiones, coma, TV, CID, acidosis metabólica y asistolia Síndrome serotoninérgico TRATAMIENTO ABC Disminuir absorción Sdre. Serotoninérgico Arrítmias Criterios de Sternbach ≥ 3 Cambio comportamiento Agitación Mioclonias Hiperreflexia Diaforesis Escalofrios Temblores Diarrea Incoordinación Fiebre Criterios de Hunter (2000): Temblor e hiperreflexia Clonus espontáneo Rigidez muscular + Tª>38ºC + clonus ocular o inducible Clonus ocular o inducible + agitación o diaforesis

ANTIDEPRESIVOS IMAO: NA, Serotonina, Dopamina Clínica: Serotoninérgica Adrenérgica TRATAMIENTO: Asegurar ABC y monitorización Rescate material tóxico Agitación y/o convulsiones HTA grave Hipertermia Hipotensión

CASO CLÍNICO 2 Paciente de 83 años Antecedentes: DM tipo 2, HTA y ACxFA crónica Tratamiento: Insulina, Enalapril, Bisoprolol y Sintrom Acude por mareo con rotación de objetos, cefalea, náuseas y vómitos que impiden la deambulación Exploración física: Nistagmus horizontal que cede con la fijación de la mirada. Marcha no explorada Resto de exploración dentro de la normalidad

Sospecha diagnóstica: Síndrome vertiginoso periférico Exploraciones complementarias: Analítica: INR 1.6. Resto dentro de la normalidad Rx de tórax dentro de la normalidad ECG: ACxFA a 82 lpm Tratamiento sintomático y observación Clorpromazina + Metoclopramida Persistencia de síntomas: TC craneal: descarta sangrado ¿evento isquémico? Se reajusta tratamiento y observación

SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO A las 24 horas presenta fiebre y bajo nivel de consciencia Exploración física: Tºax 38.3ºC, TA 85/60, FC 112lpm, FR 28rpm NRL: Obnubilada, habla farfullosa, no obedece órdenes y cierta rigidez cervical sin claros signos meníngeos. Sospecha diagnóstica: Origen infeccioso: sedimento y PL SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO

CASO CLÍNICO 3 Paciente de 25 años sin antecedentes médico-quirúrgicos de interés Presenta crisis comicial en centro comercial Exploración Física: TA 110/65, FC 80lpm, eupneica, Tªax 38.1ºC, SatO2 (VMK 0.26) 98% Paciente consciente y orientada. Deshidratada. ACV: rítmica a 84lpm. No soplos ni roces. AR: MVC sin ruidos sobreañadidos ABD: Blando y depresible. No doloroso a la palpación y sin signos de irritación peritoneal. Peristaltismo disminuido NRL: Mordedura de lengua, midriasis arreactiva, temblor distal fino y resto dentro de la normalidad

Sospecha diagnóstica: Crisis comicial vs proceso infeccioso SNC Exploraciones complementarias: Analítica: No alteraciones significativas Sedimento: No patológico Rx de tórax: No condensaicones TC craneal: No lesiones ni signos de sangrado PL: 0 leucocitos CUADRO DE AGITACIÓN

SINDROME ANTICOLINÉRGICO EXPLORACIÓN FÍSICA: TA 110/65, FC 80lpm, eupneica, Tªax 38.1ºC, SatO2 (VMK 0.26) 98% Paciente consciente y orientada. Deshidratada. ACV: rítmica a 84lpm. No soplos ni roces. AR: MVC sin ruidos sobreañadidos ABD: Blando y depresible. No doloroso a la palpación y sin signos de irritación peritoneal. Peristaltismo disminuido NRL: Mordedura de lengua, midriasis arreactiva, temblors distal fino y resto dentro de la normalida. SINDROME ANTICOLINÉRGICO

Tratamiento: ABC y monitorización Antitérmicos e hidratación BZD: Diazepam o Midazolam ev Valorar fisoestigmina (2mg ev)

ANTIEPILÉPTICOS ANTIEPILÉPTICOS DE 1º GENERACIÓN Fenobarbital Inhibidores de la excitación Bloqueantes canales Na+: carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, ácido valproico, oxcarbazepina, zonisamida y topiramato. A dosis altas: clonazepam, fenobarbital y primidona Bloqueantes canales Ca2+ tipo T: etosuximida, zonisamida y ácido valproico Bloqueantes canales Ca2+ tipo P/Q: lamotrigina, oxcarbazepina y metabolito activo (monohidroxi-carbazepina), gabapentina y pregabalina Bloqueantes canales Ca2+ tipo L: dihidropiridinas, carbamazepina, fenitoina y topiramato Bloqueantes canales Ca2+ tipo N: lamotrigina y levetiracetam Potenciadores de la inhibición Acción directa sobre la apertura canales Cl-: barbitúricos (fenobarbital y primidona) y BDZ Estimulación presináptica GABA: vigabatrina, gabapentina, tiagabina, felbamat y ácido valproico ANTIEPILÉPTICOS DE 1º GENERACIÓN Fenobarbital Etosuximida Fenitoína Fosfenitoína Primidona ANTIEPILÉPTICOS DE 2º GENERACIÓN: Carbamazepina Oxcarbamazepina Valproato Valpromida Divalproex NUEVOS ANTIEPILÉPTICOS: Felbamato Gabapentina Lacosamida Lamotrigina Levetiracetam Pregabalina Rufinamida Tiagabina Topiramato Vigabatrina Zonisamida

FENITOÍNA Dosis tóxica: > 2g (Pot. letal: 5-7g) Niveles plasmáticos tóxicos: > 20 µg/mL o >80 µmol/L Mecanismo acción: Bloquea canales de Na y Ca (SNC y cel.cardíaca) Manifestaciones: NRL: nistagmus, ataxia, vértigo, hiperactividad, letargia, confusión, alucinaciones, disartria… CV: hTA, bradicardia, trastornos de la conducción, enfermedad coronaria Hepatotoxicidad, hiperglucemia e ilio paralítico

FENITOÍNA Interacciones: Se potencia: ISRS, ADT, sulfamidas, carbamacepina, valproico, etanol… Disminuye concentración plasmatica: aciclovir, fenobarbital Tratamiento CY2C9 CYP2C19 Cp450 INTOXICACIÓN AGUDA: Asegurar ABC Disminuir absorción: Aspirado y lavado gástrico Carbón activo INUTIL hemodiálisis No antídoto Tratamiento de soporte INTOXICACIÓN CRÓNICA: Asegurar ABC Suspender fármaco Tratamiento de soporte Monitorización 24-48 horas La fenitoína es un inductor de casi todas las isoenzimas microsomales del Cp450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19). Por lo tanto, puede acelerar el metabolismo de todos los fármacos que se metabolizan a este nivel. Así mismo, la fenitoína es metabolizada por las isoenzimas CY2C9 y CYP2C19. Algunos de los fármacos que inhiben estas enzimas y pueden aumentar su concentración son: amiodarona, cloramfenicol, cimetidina, clopidogrel, fluconazol, fluoxetina, fluvastatina, isoniazida, ketoconazol, metronidazol, omeprazol, ranitidina, ritonavir, sertralina, sulfonamidas, warfarina, ácido valproico, ibuprofeno, carbamacepina, risperidona… Otros fármacos pueden acelerar su metabolización y disminuir su concentración: ácido fólico, dexametasona, fenobarbital, diazepam, metadona, estrógenos, nitrofurantoína…

CARBAMACEPINA Y OXCARBAMACEPINA Efectos tóxicos: > 3 g (>6 g coma y > 10g mortal) Niveles plasmáticos tóxicos: >12µg/mL o >34µmol/L Clínica a las 1-3 horas postingesta Semivida de eliminación: > 24-48 horas en sobredosis Mecanismo acción: Bloquea canales de Na y Ca (SNC y cel.cardíaca) Anticolinérgico (sobredosis)

CARBAMACEPINA OXCARBAMACEPINA Manifestaciones: NRL: confusión, disartria, agresividad, ataxia, mov. atetósicos, estupor, convulsiones, coma Midriasis, estrabismo, nistagmus Depresión respiratoria CV: hTA/HTA, arritmias Náuseas, vómitos, ilio paralítico SIADH (oliguria, hipervolemia, hiponatremia, EAP) Hepatopatía, pancreatitis, miocarditis eosinofílica Síndrome anticolinérgico Interacción farmacológica (Cp450) Radiopaca

CARBAMACEPINA Y OXCARBAMACEPINA TRATAMIENTO: Asegurar ABC y monitorización Disminuir absorción: Aspirado y lavado gástrico. Carbón activo Convulsiones: BZD Alt. Cardíacas: Bicarbonato sódico Valorar hemoperfusión con carbón activo si niveles > 60µg/mL y clínica severa

ACIDO VALPROICO Concentración terapéutica: 50-100 µg/mL Niveles tóxicos: > 100 µg/mL o > 700 µmol/L Semivida eliminación: 5-20h (> 30h sobredosis) Mecanismo acción: Bloquea canales Na y Ca Estimulación presináptica GABA Metabolización hepática (Ac. Glucurónico y Cp450) Acido 2-propil-2-pentanoico: Edema cerebral Acido 2-propil-4-pentanoico: Hepatotoxicidad Acido propionico y metabolitos: Hiperamonemia

ACIDO VALPROICO Manifestaciones: GI: náuseas, vómitos, diarreas, pancreatitis aguda NRL: confusión, alucinaciones, somnolencia, estupor, coma, mioclonias, convulsiones, miosis, edema cerebral… HEM: anemia, leucopenia, trombopenia, coagulopatía… CAR: hTA, shock cardiogénico HEPATO: Insuficiencia hepatocelular (necrosis celular con hiperamonemia e hiperlactatemia) REN: Insuficiencia renal aguda, hipocalcemia, hipernatremia, acidosis láctica… RESP: Depresión respiratoria, SDRA…

ACIDO VALPROICO Laboratorio: Acidosis metabólica (hiperlactatemia) Hiperamonemia (letal si > 300mcg/mL) Hipernatremia/hipocalcemia Control función renal y biología hepática Tratamiento: Asegurar ABC Rescate tóxico (intoxicaciones agudas) Convulsiones: BZD Depresión respiratoria y/o central: Naloxona Antídoto: L-Carnitina 50mg/kg/8h (Máx: 3g/día) HEMODIALISIS si > 1000mg/mL

TOPIRAMATO Dosis tóxica: > 1.6g Pico plasmático: 2-3 horas Semivida eliminación: 19-23 horas (aumenta en la insuficiencia renal y/o hepática) Manifestaciones: Somnolencia, temblor, nerviosismo, cefalea, ataxia, parestesias Nistagmus, visión borrosa Encefalopatía hepática con hiperamonemia (SIN aumento de transaminasas) Acidosis metabólica

TOPIRAMATO Asegurar ABC Disminución de la absorción: Aspirado y lavado gástrico Dudosa utilidad del CARBÓN ACTIVO Si insuficiencia renal valorar HEMODIALISIS Convulsiones: BZD Acidosis tubular renal (GAP normal) : Bicarbonato sódico e.v. Control de función renal/hepática.

GABAPENTINA Dosis tóxica: 18g Semivida eliminación: 5-9 horas Clínica: Somnolencia, mareo, ataxia, asterixia, discinesias, astenia, estupor, coma, nistagmus… Náuseas, vómitos… Hepatitis aguda, hipotensión y taquicardia Pocas interacciones OJO: exacerbación de psicosis en esquizofrénicos Tratamiento: medidas generales de disminución de absorción y soporte general

LAMOTRIGINA Dosis tóxica: > 2g Semivida eliminación: 24-35 horas Manifestaciones: NRL: nistagmus, visión borrosa, somnolencia… GI: náuseas, vómitos, pancreatitis… CAR: alargamiento QT… Reacción adversa a dosis terapéuticas: eosinofilia, exantemas cutáneos y hepatitis fulminante. Interacciones: Ac.valproico, ISRS, venlafaxina Tratamiento: medidas generales de disminución de absorción y soporte general

LEVETIRACETAM Dosis tóxica: > 6 g Eliminación renal (75%) Clínica: Astenia, mareo, somnolencia, coma… Psicosis Hepatitis tóxica Depresión respiratoria NO interacciona con otros antiepilépticos Tratamiento: medidas generales de disminución de absorción y soporte general

FENOBARBITAL/primidona Dosis tóxica: > 8mg/Kg Niveles terapéuticos: 15-40 mcg/mL Clínica: SNC: estupor, disartria, nistagmus, ataxia, obnubilación, com… Hipotonía, hiporeflexia, hipotermia, hipotensión, hipoventilación, apnea… Tratamiento: Asegurar ABC Disminuir absorción: Lavado gástrico y carbón activo Aumentar eliminación: Diuresis forzada alcalina HD o HP

EN RESUMEN… X Fenobarbital Fenitoína Carbamacepina Valproico NRL CV HEPATO RENAL HEMATO ANTI-COLINERGICO SIADH GI RESP Fenobarbital X Fenitoína Carbamacepina Valproico Topiramato Gabapentina Lamotrigina Levetirazepam

Wade JF, Dang CV, Nelson L, Wasserberger Wade JF, Dang CV, Nelson L, Wasserberger. Emergent complications of the newer anticonvulsants. The Journal of Emergency Medicine. 2010; 38(2): 231-237

EN RESUMEN… Se dispone de niveles plasmáticos de: Fenitoína: Niveles tóxicos > 20 µg/mL o >80 µmol/L Carbamazepina: Niveles tóxicos: >12µg/mL o >34µmol/L Ac. Valproico: Niveles tóxicos: > 100 µg/mL o > 700 µmol/L Fenobarbital: Niveles tóxicos: > 40 µg/mL Tratamiento: Asegurar ABC Tratamiento sintomático y de soporte Si sobreingesta aguda ( disminuir absorción): Lavado y aspirado gástrico Carbón activo Nunca Ipecacuana

EN RESUMEN… Acelerar Eliminación: Hemodiálisis: Valproico y topiramato Hemoperfusión con carbón activo: Carbamacepina Fenobarbital: es útil la diuresis forzada, la hemodiálisis y la hemoperfusión. Antídotos/Fármacos coadyuvantes: Ac. Valproico: L- carnitina 50mg/Kg/8h. Si disminución del nivel de consciencia valorar Naloxona Carbamacepina: Si alteraciones electrocardiográficas valorar bicarbonato ev Topiramato: Si acidosis tubular renal utilizar bicarbonato ev

CASO CLÍNICO 4: Paciente 44 años Antecedentes: Fumador/Ex-enol/Cocaina ocasional Ingreso por status epiléptico hace un mes Tratamiento: Levetiracetam 1000mg/8h + Fenitoina 100mg 1-1-1.5 Acude a urgencias por cuadro de una semana de evolución caracterizado por visión doble, sensación de inestabilidad y temblor

Sin hallazgos significativos Exploraciones complementarias Exploración física: Sin hallazgos significativos Exploraciones complementarias Analítica con niveles de... ECG: RS a 115lpm. No alteraciones repolarización Diagnóstico: Intoxicación por fenitoina Tratamiento: Suspensión de fármaco Hidratación y monitorización FENITOÍNA 37.3µg/mL

CASO CLÍNICO 5 Pacient 42 años con antecedentes: Dependencia al alcohol HTA Hematoma intraparenquimatoso parasagital derecho hace 6 años. Epilepsia secundaria. Transtorno de la personalidad Tto: Antabús, Benerva, Enalapril, Depakine crono, Diazepam, Omeprazol, Escitalopram Acude a urgencias tras ser encontrada en domicilio con disminución del nivel de consciencia

ABC Exploración física: Glasgow 5, TA 200/80, FC 110, Tºax 34ºC NRL: midriasis, nistagmus, glasgow 5 ACV/AR/ABD: anodino QUE HACEMOS? Exploraciones complementarias: Analítica: 17.590 leucocitos, Na 149, K 5.1, ALT 38, Ac. valproico 1021 µg/mL, resto normal TC craneal: Lesión necrogliótica frontal residual ABC

Asegurar ABC: IOT y VMK S.Glucosado/Naloxona/Flumazenilo Lavado gástrico y carbón activo Carnitina Hemodialisis Se extuba a las 24 horas.

En resumen: ANAMNESIS: Que, cuando, cuanto y potenciales agravantes EXPLORACIÓN FÍSICA: Constantes VITALES y signos guía EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS Analítica, niveles plasmáticos, ECG… PLANTEAR TRATAMIENTO: ASEGURAR ABC DISMINUIR ABSORCIÓN AUMENTAR ELIMINACIÓN MONITORIZACIÓN Y TTO DE SOPORTE

Tto sintomático/sindrómico Arritmias: Bicarbonato Sulfato de magnesio Lidocaina y CVE Convulsiones: BZD, propofol Hipotensión: Hidratación NA Síndrome neuroléptico maligno: Refrigeración Dantroleno Bromocriptina Síndrome serotoninérgico: BZD Ciproheptadina Síndrome anticolinérgico: Fisostigmina Crisis adrenérgica: Nitroprusiato sódico Dantroleno

lgarciagi@tauli.cat http://www.cspt.es/tauli/CAT/Lacorporacio/ elscentres/HS/webs/Urgencies/6_Info_profess ionals/Pautes_actuacio/toxicologia.htm

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