15/06/ FARMACOLOGIA POR APARATOS & SISTEMAS NIVEL : 8vo Tema:47 Fármacos diuréticos Autor: PÉREZCOTACACHI DARWIN ARTURO. Docente: Dr. Mario López J Facultad de Ciencias de la Salud Eugenio Espejo Quito – Ecuador 15/06/2017 UNIVERSIDAD TECNOLÓGICA EQUINOCCIAL

Temas I. PRINCIPIOS FUNDAMENTALES II. DIURÉTICOS DE ASA: INHIBIDORES DEL COTRANSPORTE NA+-K+-2CL– III. BENZOTIADIAZINAS: INHIBIDORES DEL COTRANSPORTE NA+-CL— IV. DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO V. DIURÉTICOS OSMÓTICOS VI. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA VII. APLICACIONES TERAPÉUTICAS Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

I. PRINCIPIOS FUNDAMENTALES 1. Concepto y objetivos – Los diuréticos son fármacos que estimulan la excreción renal de agua y electrólitos, como consecuencia de su acción perturbadora sobre el transporte iónico a lo largo de la nefrona. Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

DIURÉTICOS Medicamentos que favorecen la diuresis 4 Flujo de orina Excreción de sodio Regular el volumen y/o composición de los líquidos corporales en diversas situaciones clínicas Mecanismo de acción Duración del efecto diurético Lugar de acción Eficacia o potencia diurética Estructura química Se pueden clasificar según: Brunton L. Goodman y Gillman, bases farmacológicas de la terapeutica. 12 a ed. Ed. McGraw Hill:2012 Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Leza JC, Moro MA, Portoles A. (2008) Velazquez Farmacologia Basica y Clinica. 18 ed.

Clasificación de diuréticos 5 MECANISMO DE ACCIONLUGAR DE ACCIONFARMACOS  Inhibidores de la anhidrasa carbónicatúbulos proximalesAcetazolamida, diclorfenamida, metazolamida  Diuréticos osmóticostúbulo proximal y en el asa de Henle. Manitol, urea, glicerol, isosorbida  Inhibidores del cotransportador Na+ -K+ 2Cl (diuréticos del Asa) rama ascendente gruesa del asa de Henle Furosemida, ácido etacrinico, bumetamida, torasemida  Inhibidores del cotransportador Na+ -Cl (diuréticos tiazídicos) Tubulo contorneado distal (DCT) Clorotiazida, hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, indapamida, xipamida, clortalidona  Inhibidores de los canales de Na+ del epitelio renal (ahorradores de K+) Tubulo distal tardío y conducto colector Amilorida, triamtereno  Antagonistas de receptores de mineralocorticoides (antagonistas de aldosterona, ahorradores de K+) Tubulo distal terminal y conducto colector Espironolactona, eplerenona Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Leza JC, Moro MA, Portoles A. (2008) Velazquez Farmacologia Basica y Clinica. 18 ed.

2. Mecanismos tubulares de transporte Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

 Inhibidores de la anhidrasa carbónica 8 Acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida Principal sitio de acción: túbulos proximales aumento rápido de la excreción urinaria de HCO3-  Inhibicion de la secreción titulable de acido y amoniaco en el sistema de túbulos colectores. aumento pH urinario ~8  Aparición de acidosis metabólica Efectos en excreción urinaria: Brunton L. Goodman y Gillman, bases farmacológicas de la terapeutica. 12 a ed. Ed. McGraw Hill:2012 Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Leza JC, Moro MA, Portoles A. (2008) Velazquez Farmacologia Basica y Clinica. 18 ed.

 Inhibidores del cotransportador Na+ - K+ 2Cl (diuréticos del Asa) Efectos en excreción urinaria: Profundo incremento en la excreción urinaria de Na+ y Cl- (hasta 25% de la carga filtrada) Aumento en la eliminación de Ca2+ y Mg2+  por dif de potencial transepitelial Excreción urinaria de K+ y acido titulable 9 Furosemida Ácido etacrinico Bumetamida torasemida “DE LIMITE ALTO” sitio de acción: rama ascendente gruesa del asa de Henle Brunton L. Goodman y Gillman, bases farmacológicas de la terapeutica. 12 a ed. Ed. McGraw Hill:2012 Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Leza JC, Moro MA, Portoles A. (2008) Velazquez Farmacologia Basica y Clinica. 18 ed.

 Inhibidores del cotransportador Na+ - Cl (diuréticos tiazídicos y parecidos a tiazida) 10 Diuréticos mas ampliamente utilizados en tratamientos prolongados o permanentes. De acción corta benzotiacida Clorotiacida hidroclorotiacida De acción intermedia bendroflumetiac ida Indapamida xipamida De acción prolongada clortalidona sitio de acción: DCT Excreción urinaria de Na+ y Cl-  Indicaciones Terapéuticas: edema por ICC, cirrosis hepática, sx nefrótico, IRC y glomerulonefritis aguda…. Disminuyen TA en sujetos hipertensos

 Inhibidores de los canales de Na+ del epitelio renal (ahorradores de K+) 11  incremento leve de las tasas de excreción de Na+ y Cl- (2% de la carga filtrada)  Disminución de las tasas de excreción de K+, H+, Ca2+ y Mg2+ Brunton L. Goodman y Gillman, bases farmacológicas de la terapeutica. 12 a ed. Ed. McGraw Hill:2012 Ahorradores de K+  porq provocan un pequeño aumento en la excreción (CINa) de NaCl; y se emplean principalmente por su capacidad de interferir en los procesos de perdida de K.

 Antagonistas de receptores de mineralocorticoides (antagonistas de aldosterona, ahorradores de K+) 12 Espironolactona eplerenona Brunton L. Goodman y Gillman, bases farmacológicas de la terapeutica. 12 a ed. Ed. McGraw Hill:2012 Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Leza JC, Moro MA, Portoles A. (2008) Velazquez Farmacologia Basica y Clinica. 18 ed. Efectos en excrecion urinaria  similares a los inducidos por los inh de canales del Na+ epiteliales  pero en función de las concentraciones endógenas de aldosterona *escaso o ningún efecto en la hemodinámica renal

13 Algoritmo de Brater para la terapeutica con diuréticos de la Insificiencia renal cronica, Sx nefrotico, Insuficiencia cardiaca congestiva y Cirrosis Brunton L. Goodman y Gillman, bases farmacológicas de la terapeutica. 12 a ed. Ed. McGraw Hill:2012

OTRAS CLASIFICACIONES DE DIURÉTICOS 14 DURACION DEL EFECTO DIURÉTICO Corta< 8 hrsFurosemida, bumetanida Medi a hrs Torasemida, tiazidas, xipamida, acetazolamida, triamtereno, amilorida Largo> 24 hrs Clortalidona, espironolactona EFICACIA O POTENCIA DIURETICA Alto techo Furosemida, bumetanida, torasemida Bajo techo Hidroclorotiacida, clortalidona, indapamida, xipamida, triamtereno, amilorida, espironolactona, maitol, acetazolamida ESTRUCTURA QUIMICA SulfamoibenzoatosFurosemida, bumetanida benzotiacidasTiazidas e hidroatiacidas (hidroclorotiazida, bendroflumetiazida) derivados de tiazidas ( indapamida, xipamida, clortalidona) AminopteridinasTriamtereno Mineralocorticoidesespironolactona Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Leza JC, Moro MA, Portoles A. (2008) Velazquez Farmacologia Basica y Clinica. 18 ed. Madrid: Medica Panamericana;

15 REACCIONES ADVERSAS POR GRUPOS FARMACOLOGICOSADVERTENCIAS 1. Inhibidores de anhidrasa cabónica Acodosis metabolica hipercloremica hipopotasemia intensa Reacciones de hipersensibilidad a sulfamida. Somnolencia y parestesias en dosis altas Contraindicado en cirrosis hepática, acidosis hipercloremica o neumopatia obstructiva crónica grave 2. Diuréticos osmóticos Hiponatremia (que causa cefalea, nausea y vomito) Contraindicado en pacientes con ICC, c/ anuria por nefropatía grave 3. Diuréticos del asa (inh. De C. Na+-K+-2Cl) Alcalosis metabolica hipocloremica asociada a hipopotasemia Ototoxicidad EVITARSE en mujeres posmenopáusicas osteopénicas 4. Diuréticos tiazidicos (Inh. De C. Na+-Cl-) Hipotension, Hiponatremia, Hipocloremia, Hipopotasemia, Alcalosis metabolica, Hipomagnesemia, Hipercalemia e hiperuicemia. 5. Inh. De canales de Na+ (ahorradores de K+) hiperpotasemia Contraindicado en pacientes con hiperpotasemia o en riesgo 6. Antagonistas de MC (ahorradores de K+) Hiperpotasemia Acidosis metabolica ( en cirróticos)

Células del túbulo proximal. Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 41: Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores. 6ta edición. Elsevier. España

Células del segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

Células del túbulo contorneado distal. Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

Células del tubo colector cortical, primaria (superior) e intercalar (inferior). Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

2.2. Asa de Henle Las modificaciones en la osmolaridad del líquido que recorre el asa de Henle están condicionadas por: – a) la disposición estructural del asa en forma de horquilla, así como de los vasa recta que la acompañan, – b) la diferente capacidad de transporte de ambas ramas Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

3. Clasificación y sitios de acción de los diuréticos a) Diuréticos de asa: inhiben el cotransportador Na+- K+-2Cl– en el segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle. b) Diuréticos que actúan en la porción terminal del segmento diluyente cortical y primer segmento del túbulo contorneado distal, donde inhiben el cotransportador Na+-Cl–. c) Diuréticos que inhiben los canales de Na+ en el último segmento del túbulo contorneado distal y primero del túbulo colector. d) Antagonistas de la aldosterona e) Diuréticos osmóticos f) Inhibidores de la anhidrasa carbónica Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

II. DIURÉTICOS DE ASA: INHIBIDORES DEL COTRANSPORTE NA+-K+-2CL– a) Sulfamoilbenzoatos: furosemida, bumetanida, piretanida, azosemida. b) Sulfonilureas: torasemida. c) Ácido fenoxiacético: ácido etacrínico. d) Otros: etozolina, muzolimina. Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

III. BENZOTIADIAZINAS: INHIBIDORES DEL COTRANSPORTE NA+-CL— Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

IV. DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO Son diuréticos que, al inhibir la reabsorción de Na+ por el túbulo contorneado distal y la porción inicial del tubo colector, reducen su intercambio con el K+ y, de este modo, disminuyen la eliminación de K+. Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

V. DIURÉTICOS OSMÓTICOS Se trata de sustancias de bajo peso molecular, osmóticamente activas y farmacológicamente inertes, que son filtradas en el glomérulo y no reabsorbidas (o sólo en forma parcial) en el resto de la nefrona. Las principales son: manitol, urea, glicerina e isosorbida. Los agentes osmóticos pueden actuar en varios segmentos de la nefrona Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

VI. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA Son derivados sulfamídicos que inhiben la anhidrasa carbónica que se encuentra en las células de los túbulos renales, sobre todo en el túbulo contorneado proximal. Los más conocidos son la acetazolamida y la diclorfenamida. En aplicación directa ocular se utilizan la brinzolamida y la dorzolamida. Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

VII. APLICACIONES TERAPÉUTICAS 1. Insuficiencia cardíaca congestiva 2. Edemas y ascitis en la cirrosis 3. Edema agudo de pulmón 4. Edemas del síndrome nefrótico 5. Insuficiencia renal aguda y crónica 6. Hipertensión arterial 7. Hipertensión intracraneal 8. Intoxicaciones Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

P ERFILES CLORTALIDONE HIDROCLOROTIAZIDA ESPIRONOLACTONA FUROSEMIDA Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España

DE ASA FUROSEMIDA Prototipo del grupo. FARMACODINAMIA Bloquea el sistema cotransportador Na+/K+/2Cl en la rama ascendente del asa de Henle. Inhibe reabsorción de sodio, potasio y cloro.

DE ASA FUROSEMIDAFARMACOCINÉTICA Vía oral e IV. Absorbida en tubo digestivo. Se une de manera alta a proteínas plasmáticas. Vía oral: Efecto en 30 – 60 min, efecto diurético máximo en 1 – 2 h. Vía IV: Efecto en 5 min, efecto diurético máximo en min y diuresis completa en 2 h. Su vida media es de 3 h. Se metaboliza en 40% por conjugación a nivel hepático. Eliminada por orina.

DE ASA FUROSEMIDA INDICACIÓN Edema agudo de pulmón. ICC. Síndromes edematosos. Ascitis por cirrosis hepática. Insuficiencia renal aguda. Hipercalcemia. Hiperkalemia. Sobredosis de fármacos.

DE ASA FUROSEMIDARAM Hipokalemia. Hiponatremia. Hipocalcemia. Alcalosis metabólica. Hipovolemia. Hipotensión. Ototoxicidad. CONTRAINDICACIONES Hiponatremia. Hipokalemia. Hipocalcemia. Anuria.

DE ASA FUROSEMIDA DOSIS PRESENTACIÓN 20 – 80 mg al día. Dosis máxima al día: 325 mg. Tabletas (20, 40 y 80 mg). Ampolletas (20 y 40 mg).

TIAZÍDICOS HIDROCLOROTIAZIDA Representante del grupo. FARMACODINAMIA Eficacia diurética moderada. Actúa en el túbulo contorneado distal. Bloquea el sistema de cotransporte Na+/Cl-. Produce pérdida de agua, sodio, cloro y potasio. Reduce excreción de calcio.

TIAZÍDICOS HIDROCLOROTIAZIDA FARMACOCINÉTICA Vía oral. Absorbida en tubo digestivo. Su efecto ocurre en 2 h. Su actividad se mantiene durante 6 – 12 h. Su vida media es de 5 – 15 h. No se metaboliza. Eliminada por orina.

TIAZÍDICOS HIDROCLOROTIAZIDA INDICACIONES DOSIS PRESENTACIÓN HTA. ICC. Diabetes insípida. Nefrolitiasis causada por hipercalciuria idiopática. 25 – 100 mg al día. Tabletas (25, 50 y 100 mg).

TIAZÍDICOS HIDROCLOROTIAZIDA Hipokalemia. Hiponatremia. Hiperglucemia. Hiperuricemia. Gota. Insuficiencia renal aguda. RAM Alteración renal o hepática grave. Hiponatremia. Hipercalcemia. Hiperuricemia. Hipersensibilidad al fármaco. CONTRAINDICACIONES

TIAZÍDICOS CLORTALIDONA FARMACODINAMIA FARMACOCINÉTICA Actúa en el túbulo distal. Bloquea reabsorción de sodio y cloro. Produce pérdida de agua, sodio y cloro. Vía oral. Absorbida en tubo digestivo. Se une a proteínas plasmáticas. Su vida media es de 44 h. No se metaboliza. Eliminada por orina.

TIAZÍDICOS CLORTALIDONA HTA. ICC. Diabetes insípida nefrógena. Edema secundario a diferentes causas. INDICACIÓN 25 – 50 mg al día. Edema secundario a diferentes causas: 25 – 100 mg al día DOSIS Tabletas (25, 50 y 100 mg). PRESENTACIÓN

TIAZÍDICOS CLORTALIDONARAM Hiponatremia. Hiperglucemia. Dislipidemia. Náuseas. Vómito. Debilidad o cansancio. Anorexia. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad al fármaco. Disfunción hepática o renal. Antecedentes de gota.

AHORRADORES DE POTASIO ESPIRONOLACTONAPrototipo del grupo.Esteroide sintético.Antagonista competitivo específico de la aldosterona.FARMACODINAMIA Reduce el número de canales de Na+ en las células principales del túbulo colector cortical. Inhibe competitivamente a la aldosterona.

AHORRADORES DE POTASIO ESPIRONOLACTONAFARMACOCINÉTICA Vía oral. Absorbida en tubo digestivo. Se une a proteínas plasmáticas. Su vida media es de 1 – 6 h. Tiene inicio de acción lenta. Requiere 2 – 3 días para alcanzar el efecto diurético máximo. Metabolizada en hígado. Eliminada por orina.

AHORRADORES DE POTASIO ESPIRONOLACTONAINDICACIÓN Prevención de pérdida de potasio causada por otros diuréticos. ICC. Cirrosis hepática (con o sin ascitis). Hiperaldosteronismo primario y secundario. DOSIS50 – 100 mg al día.PRESENTACIÓN Tabletas (25, 50 y 100 mg).

AHORRADORES DE POTASIO ESPIRONOLACTONA RAM CONTRAINDICACIONES Hiperkalemia. Acidosis metabólica. Ginecomastia. Impotencia sexual. Hiperplasia prostática. Hiperkalemia. Insuficiencia renal. Hipersensibilidad al fármaco.

bibliografía Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España Brunton L. Goodman y Gillman, bases farmacológicas de la terapeutica. 12 a ed. Ed. McGraw Hill:2012 Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Leza JC, Moro MA, Portoles A. (2008) Velazquez Farmacologia Basica y Clinica. 18 ed. Junio de 2017 Flórez J. et al. Farmacología humana. Cap. 47: Fármacos diuréticos. 6ta edición. Elsevier. España