ANTIMICROBIANOS BETALACTAMICOS, AMINOGLUCÓSIDOS MG. Q.F. NESQUEN JOSÉ TASAYCO YATACO 2016 FACULTAD DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y BIOQUÍMICA

ANTIBIOTICOSBETALACTÁMICOS PENICILINAS

Estructura básica: A: anillo tiazolidínico B: anillo betalactámico Grupo amino y cadena lateral R ACIDO 6 AMINOPENICILÁNICO A B PENICILINAS

MECANISMO DE ACCION Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana Peptidoglucanes (N-acetilglucosamina y N-acetilmurámico) Transpeptidación – Proteinas fijadoras de penicilinas Bacterias en crecimiento y sintetizando la pared celular. BACTERICIDAS

MECANISMO DE RESISTENCIA Alteración de la PBP Alteración de las porinas para el ingreso del antibiótico Presencia de mecanismos de egreso Inactivación por betalactamasas – Principal mecanismo. Existen identificadas más de 100 betalactamasas

CLASIFICACION PENICILINA G Y PENICILINA V: – Conocidas como penicilinas naturales – Destruidas por betalactamasas – La V: para uso oral – La G, en diferentes presentaciones para uso parenteral

PENICILINA G Y V VIAS DE ADMINISTRACIÓN: – PENICILINA G: Por vía IV: penicilina cristalina o acuosa. v 1/2 0.8 horas Por vía IM o “depósito”: penicilina procaínica y benzatínica – Penicilina procaínica: V1/ horas – Penicilina benzatínica: vía IM, absorción lenta, efectos por días

FARMACOCINÉTICA ABSORCION Y DISTRIBUCION: – PENICILINA G: La procaínica y benzatínica contienen procaína que le aumentan la vida media Rápida distribución a tejidos. Pobre ingreso a tejidos como ojo, SNC y próstata EXCRECION: – Renal: % sin cambios, requiere ajustes en IR

FARMACOCINÉTICA ABSORCION Y DISTRIBUCION: – PENICILINA V: Uso vía oral Buena absorción en parte alta del TGI (65%) Concentración pico en plasma: 30 min. Excreción renal

FARMACOCINÉTICA METABOLISMO: – A nivel hepático sufren hidrólisis del anillo betalactámico, produciendose ácido peniciloico, el cual es inactivo como antibiótico, pero es el principal inductor de fenómenos alérgicos. – Los metabolitos también se excretan por riñón

USOS CLINICOS PENICILINA G: – Neumococo sensible: neumonía, empiema, meningitis, endocarditis..... – S. pyogenes: faringitis, amigdalitis, erisipela, impétigo..... – Anaerobios: absceso cerebral, sinusitis.... – Sífilis – Profilaxis de fiebre reumática

Erisipela Neumonía Impétigo Amigdalitis

USOS CLINICOS PENICILINA V: – Infecciones menores por estreptococo pyogenes – Finalización de un tratamiento con penicilina G

EFECTOS SECUNDARIOS ALERGIAS: es el principal efecto adverso – 5 - 8% de la población dice tener historia de alergia – Shock anafiláctico: muy raro: 0.05% – Exantemas cutáneos (lo mas frecuente) – Enfermedad del suero: fiebre, artralgias, prurito – Nefritis, eosinofìlia, anemia hemolítica

CLASIFICACION PENICILINAS ANTIESTAFILOCOCICAS: – Meticilina, oxacilina y dicloxacilina – Gérmenes sensibles: meticilino sensibles – Cubrimiento contra infecciones por estafilococo aureus y epidermidis productores de penicilinasas

CARACTERISTICAS OXACILINA (IV) DICLOXACILINA (VO) – Suministrar lejos de los alimentos – Buena absorción por vía oral (30 – 80%) – Concentración pico en plasma: 0.5 – 1 hora – No para infecciones susceptibles de tratamiento por penicilina G

Infecciones por estafilococos sensibles: – Celulitis – Abscesos – Neumonía, empiema – Meningitis – Osteomielitis, artritis séptica – Sepsis, endocarditis USOS

CLASIFICACION AMINOPENICILINAS : – Ampicilina, amoxicilina. Cubrimiento contra G – y G +, pero no para SAMR y grampositivos resistentes a penicilinas H. influenza, E. coli, P. Mirabilis, enterococo y L. monocytogenes Son bactericidas

AMPICILINA: (IV; VO) – Medicamento prototipo del grupo – Suministrar lejos de alimentos – Absorción oral del % – Excreción renal del 80 – 90% AMINOPENICILINAS

AMOXICILINA: (VO) – Muy similar a ampicilina – Excelente absorción por vía oral (100%) – La comida no interfiere con la absorción – Excreción renal casi 100%, requiere ajustes en falla renal AMINOPENICILINAS

USOS: – Infecciones del oido, senos paranasales y tracto respiratorio superior no graves – Infecciones por gérmenes susceptibles en el embarazo (infección urinaria) AMINOPENICILINAS

CARBENIZILINA: poco usada TICARCILINA: cuatro veces más activa que carbenicilina MEZLOCILINA, PIPERACILINA – Uso en infecciones por Pseudomona, Proteus, Klebsiella, Enterobacter – Meningitis, infección urinaria, peritonitis, sepsis ANTIPSEUDOMONAS

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

GENERALIDADES Son moléculas que inactivan las betalactamasas, actúan como sustrato para estas enzimas Impiden la hidrólisis de los antibióticos betalactámicos Efectivos contra betalactamasas codificadas en el plásmido, no contra las cromosómicas de tipo I (enterobacterias) No tienen actividad antimicrobiana intrínseca, es un ligador irreversible con estructura similar al antibiótico “inhibidor suicida”

ÁCIDO CLAVULÁNICO COMBINACIONES  Amoxacilina  Ticarcilina MECANISMO DE ACCIÓN Restaura la actividad de los beta lactámicos contra bacterias productoras de betalactamasas Tipos II a IV

ÁCIDO CLAVULÁNICO ESPECTRO ANTIMICROBIANO Efectivo contra Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae. Enterobacter Aerogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catharralis, especies de Proteus, Acinetobacter, Bacteroides fragilis, estreptococos anaerobios y Streptococcus pneumoniae

ÁCIDO CLAVULÁNICO ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN  Buena absorción oral, aún con alimentos  Distribución similar al antibiótico combinado  Concentraciones subterapeúticas en LCR  Vida media de 1,17 a 1,46 h  Metabolismo hepático (17 a 28%)  Eliminación por vía renal en forma activa (70%) Las propiedades farmacocinéticas del inhibidor y del beta lactámico son similares

ÁCIDO CLAVULÁNICO FÁRMACOVÍADOSIS Amoxacilina + clavulanato Ticarcilina + clavulanato VO IV 40 mg/kg/día c/8-12 h mg/kg/día c/6-8 h mg/kg/día c/4-6 h POSOLOGÍA Dosis en base a amoxacilina y ticarcilina

ÁCIDO CLAVULÁNICO INDICACIONES TERAPEÚTICAS Infecciones por microorganismos sensibles productores de beta lactamasas: otitis media aguda, sinusitis aguda, neumonía, infección urinaria, infección odontológica. EFECTOS ADVERSOS Bien tolerado, los mas frecuentes son gastrointestinales: náuseas, vómitos y diarrea

SULBACTAM COMBINACIONES  AMPICILINA  CEFOPERAZONA MECANISMO DE ACCIÓN Restaura la actividad de los beta lactámicos contra bacterias productoras de Betalactamasas Tipos II a VI

SULBACTAM ESPECTRO ANTIMICROBIANO Idéntico al del ácido clavulánico ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN Después de absorberse libera sulbactam y ampicilina Farmacocinética de ambos fármacos muy similar Excreción renal en forma activa (75-80%) Concentraciones en LCR, 30% de los valores plasmáticos

SULBACTAM FÁRMACOVIADOSIS Ampicilina + sulbactamVO IV 50 mg/kg/día c/6-8 h mg/kg/día c/6 h POSOLOGÍA Dosis en base a ampicilina Dosis máxima diaria 4 g

SULBACTAM INDICACIONES TERAPEÚTICAS Iguales a las del ácido clavulánico Además en sepsis intraabdominal, peritonitis, osteomielitis y como profiláctico en cirugía abdominal EFECTOS ADVERSOS Bien tolerado, los mas frecuentes son gastrointestinales: náuseas, vómitos y diarrea.

TAZOBACTAM COMBINACIONES Piperacilina MECANISMO DE ACCIÓN Inhibidor de la sulfona de la beta lactamasa del ácido penicilánico Esta asociación no incrementa la acción de la piperacilina contra Pseudomona aeruginosa

TAZOBACTAM ESPECTRO ANTIMICROBIANO Pseudomona aeruginosa, Serratia, enterobacterias, Bacteroides fragilis, peptoestreptococcus. Actividad sinérgica de piperacilina-tazobactam y aminoglucósidos contra Pseudomona aeruginosa. No actúa contra las bacterias productoras de betalactamasas cromosómicas de tipo I, si contra las de espectro expandido

TAZOBACTAM ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN Solo administración parenteral Vida media de 1 h Adecuada distribución en líquidos corporales Eliminación por filtración glomerular y secreción activa Se recupera en orina 69% de la dosis administrada sin cambios POSOLOGÍA mg/kg/día c/6-8 h IV Cálculo en base a piperacilina

TAZOBACTAM INDICACIONES TERAPEÚTICAS Infecciones por Pseudomona aeruginosa o proteus indol negativo: otitis media crónica, sepsis, peritonitis e infección urinaria. EFECTOS ADVERSOS Bien tolerado La mas frecuente diarrea (3,8%).

CEFALOSPORINAS

GENERALIDADES MECANISMO DE ACCIÓN: – Igual que para las penicilinas BACTERICIDAS Riesgo en el embarazo: A - B Aisladas inicialmente en 1948 del hongo Cephalosporium acremonium, por Brotzu CEFALOSPORINAS

GENERALIDADES CLASIFICACIÓN: – PRIMERA GENERACIÓN – SEGUNDA GENERACIÓN – TERCERA GENERACIÓN – CUARTA GENERACIÓN Gram + Gram - CEFALOSPORINAS

1 generación2 generación3 generación4 generación Oral Cefalexina Cefradina Cefadroxilo Cefaclor Cefuroxima Cefixima Cefpodoxima Ceftibuteno Parenteral Cefalotina Cefaloridina Cefazolina Cefoxitin Cefonicida Cefomandol Cefotetan Ceftriaxona Caftazidima Cefotaxime Cefoperazona Cefepima Cefpiroma

GENERALIDADES Caracteristicas generales: – Mas resistentes a betalactamasas, que las penicilinas – Buena penetración a tejidos (ojo y próstata) – Mala penetración a LCR incluso con meninges inflamadas ( excepto cefoxitin, cefotaxime, cefoperazona) CEFALOSPORINAS

GENERALIDADES Caracteristicas generales: – Vidas medias cortas ( excepto ceftriaxona) – Excreción predominantemente renal (ajustes en IR) – Algunas con excreción biliar (cefazolina, cefamandol, cefotaxime, ceftriazona, cefoxitin) CEFALOSPORINAS

GENERALIDADES PRIMERA GENERACIÓN: – Primeras en ser sintetizadas – Espectro de acción: Cocos y bacilos gram positivos Moderada actividad contra bacilos gram negativos (Proteus, E. coli y Klebsiella) Sin actividad contra estafilococos, enterococos y neumococos resistentes a penicilina CEFA – droxil CEFA – lexina CEFA – lotina CEFA – zolina CEFALOSPORINAS

GENERALIDADES SEGUNDA GENERACIÓN: – Espectro de acción: Mejoría del espectro contra gram negativos Disminución del cubrimiento contra gram positivos Cubrimiento de B. fragilis CEFO – mandol CEFO – xitin CEFO – nicid CEFO – tetan CEFU – roxime CEFA – clor CEFALOSPORINAS

GENERALIDADES TERCERA GENERACIÓN: – Espectro de acción: Menor cubrimiento contra gram positivos Mejor cubrimiento contra enterobacterias, y algunos contra Pseudomona Cubrimiento de B. fragilis CEFTR – iaxona CEFT – izoxime CEFT – azidime CEFOT – axime CEFO – perazona CEFALOSPORINAS

GENERALIDADES TERCERA GENERACIÓN: – La más usada es CEFTRIAXONA – Uso cada 12 a 24 horas, penetran el SNC – Medicamento para el tratamiento de la gonorrea CEFALOSPORINAS

CUARTA GENERACIÓN: – Espectro de acción: Amplio Muy estables contra la hidrólisis por betalactamasas Muy útiles contra enterobacterias resistentes a cefalosporinas de tercera generación CEFEP –ime CEFP - irome CEFALOSPORINAS

GENERALIDADES GERMENES RESISTENTES: – Enterococo GERMENES SENSIBLES: – PRIMERA GENERACIÓN: cocos gram positivos tipo estreptococo, algunas cepas de estafilococo (pocas) CEFALOSPORINAS

GENERALIDADES GERMENES SENSIBLES: – SEGUNDA GENERACIÓN: E. coli, Klebsiella, Proteus, H. Influenza, M. catarrhalis, Bacterioides – TERCERA GENERACIÓN: Serratia y otras enterobacterias, gonococo, neumococo sensible, estreptococos, algunos contra Pseudomona – CUARTA GENERACIÓN: similar a tercera generación CEFALOSPORINAS

GENERALIDADES EFECTOS SECUNDARIOS: – ALERGIAS: Shock anafiláctico Reacción cruzada con penicilina en % – GRANULOCITOPENIA – SANGRADO CEFALOSPORINAS

GENERALIDADES BACTERICIDAS IGUAL MECANISMO DE ACCIÓN MUY RESISTENTES A BETALACTAMASAS AMPLIO ESPECTRO – IMIPENEM – MEROPENEM CARBAPENEMS

GENERALIDADES IMIPENEM / CILASTATINA: – La cilastatina impide degradación por enzimas del epitelio renal – Uso por vía IV – Vida ½ de 1 hora – Excreción renal 70% sin cambios, ajustar en IR CARBAPENEMS

GENERALIDADES IMIPENEM / CILASTATINA: – EFECTOS SECUNDARIOS: Náuseas y vómito Convulsiones: lesiones previas del SNC e IR Reacción cruzada en alergia a penicilina AMPLIO ESPECTRO – Neumococo resistente a penicilina, enterobacterias, Pseudomonas. CARBAPENEMS

GENERALIDADES MEROPENEM: – Perfil similar al imipenem – Menor riesgo de convulsiones – No requiere cilastatina CARBAPENEMS

GENERALIDADES AZTREONAM: – Excelente contra enterobacterias, sin actividad contra gram + y anaerobios; útil contra gérmenes susceptibles en alérgicos a penicilina – Muy resistente a betalactamasas – Eliminación renal, ajustar en IR – Uso IV MONOBACTAMS

AMINOGLUCÓSIDOS Estreptomicina Gentamicina Tobramicina Kanamicina Neomicina Paramomicina Amikacina Netilmicina

MECANISMO DE ACCIÓN Inhiben la síntesis proteica al fijarse a la unidad 30s de las bacterias gramnegativas  Inhiben el comienzo de la síntesis proteica  Impiden alargamiento de la cadena polipeptídica  Alteran la traducción del RNAm, produciendo proteínas anormales

ESPECTRO ANTIMICROBIANO  FUNDAMENTALMENTE BACILOS AEROBIOS GRAM NEGATIVOS (ENTEROBACTERIACEAS) Escherichia coli, Enterobacter, klebsiella, Proteus, Salmonella, Shighella y Serratia.  INACTIVO CONTRA BACTERIAS GRAMPOSITIVAS Excepto en el efecto sinérgico que ejerce contra el S.aureus al asociarse a una penicilina antiestafilococcica.  EFECTO POST-ANTIBIÓTICO O ACTIVIDAD BACTERICIDA RESIDUAL

ABSORCIÓN  ADMINISTRACIÓN IDÓNEA PARENTERAL IM o IV Absorción nula por VO, son cationes muy polares y se inactivan con el pH ácido.  ABSORCIÓN PARENTERAL EV COMPLETA Concentración plasmática máxima 30 a 60 minutos. La velocidad de infusión no debe ser inferior a 20 minutos.  ABSORCIÓN PARENTERAL IM DEPENDIENTE Masa muscular Estado de perfusión tisular Contraindicados en estados de choque  VIDA MEDIA CON FUNCIÓN RENAL NORMAL DE 2 a 3 HORAS

DISTRIBUCIÓN  SE FIJAN POCO A PROTEÍNAS, DISTRIBUCIÓN 25%  EXCLUIDOS DEL SNC Y OJO POR SU NATURALEZA POLAR  CONCENTRACIONES BAJAS EN SECRECIONES Y TEJIDOS Cifras elevadas únicamente en corteza renal, endolinfa y perilinfa del oído interno  DIFUSIÓN LENTA EN LÍQUIDO PLEURAL, PERICÁRDICO, PERITONEAL Y SINOVIAL 10% de las plasmáticas, 25% si están inflamadas  ACUMULACIÓN EN PLASMA FETAL Y LÍQUIDO AMNIÓTICO En el III trimestre de la gestación.,relacionado con sordera

EXCRECIÓN  SIN METABOLIZARSE POR FILTRACIÓN GLOMERULAR Alcanza elevadas concentraciones en orina  NEFRODEPURACIÓN ES CASI 2/3 DE LA DEPURACIÓN DE CREATININA Ajustar dosis en pacientes con función renal alterada para evitar nefrotoxicidad y ototoxicidad  A PARTIR DE LOS 6 MESES EXCRECIÓN IGUAL QUE EN ADULTOS La semivida es mayor en recién nacidos

INDICACIONES TERAPEÚTICAS  INFECCIONES GRAVES POR GRAMNEGATIVOS AEROBIOS  INFECCIONES ENTÉRICAS  INFECCIONES URINARIAS  INFECCIONES POR PSEUDOMONAS EN ASOCIACIÓN CON PENICILINA ANTIPSEUDOMONA  INFECCIONES GRAVES POR ESTAFILOCOCOS EN ASOCIACIÓN CON PENICILINA ANTIESTAFILOCÓCCICA

PARTICULARIDADES TERAPEÚTICAS  AMIKACINA Y NETILMICINA Menor toxicidad Mas frecuentemente utilizadas Menor resistencia bacteriana  ESTREPTOMICINA Droga antituberculosa en combinación con otras No utilizada en los esquemas pediátricos

AMINOGLUCÓSID O AMIKACINA NETILMICINA GENTAMICINA TOBRAMICINA < DE 7 DÍAS 7,5 mg/kg/dosis c/12h 5 mg/kg/día c/12 h 4 mg/kg/día c/12 h > DE 7 DÍAS 7,5 mg/kg/dosis c/8 5 mg/kg/día c/8 h 5-7 mg/kg/día c/8 h 6 mg/kg/día c/12 h POSOLOGÍA

EFECTOS ADVERSOS  NEFROTOXICIDAD 12 a 25% Acumula en los túbulos contorneados Afecta concentración renal, proteinuria leve y cilindruria Reversible  OTOTOXICIDAD 3 a 31% Altas concentraciones plasmáticas Disfunción vestibular y auditiva Presentación inmediata o semanas después  BLOQUEO NEUROMUSCULAR AGUDO y APNEA Inhibición de la liberación postsináptica de acetilcolina

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