Introducción En los EEUU aproximadamente el 20% de las pacientes con diagnóstico de Ca de mama son menores a 50 años. Esto se traduce a los casos nuevos por año. Varios estudios indican que las mujeres jóvenes presentan un peor pronostico, especialmente mujeres con receptores hormonales positivos. En comparación con pacientes posmenopáusicas, las pacientes con Ca de mama premenospausicas presentan una alta proliferación de receptores estrogénicos (ej lumunal B). Estos tumores se presentan con aberraciones moleculares con un comportamiento mas agresivo, incluyendo alta expresión de marcadores stem cell y alta prevalencia de GATA3 mutaciones (implicados en resistencia a terapia endocrina).

Cómo elegimos la terapia endocrina? Actualmente existen varios esquemas de tratamiento: Tamoxifeno por 5 años, tamoxifeno por 10 años, supresion ovarica mas tamoxifeno, supresion ovarica mas inhibidores de aromatasa. Varios estudios reportaron pequeñas diferencias en cuanto a SLE entre estos esquemas, con toxicidades diferentes. La desición de cual esquema elegir a cada paciente, se basara en el riesgo de recurrencia, consideraciones sobre fertilidad y preferencias de cada paciente. Desafortunadamente solo el 50% de las pacientes con terapia endocrina completan el tratamiento a 5 años.

Rol de la supresión ovárica La inducción de amenorrea en pacientes premenopáusicas con Ca de mama hormonosensible, demostraron reducir el riesgo de recurrencia. El trabajo SOFT que incluyo 2033 pacientes ramdomizo pacientes a recibir tamoxifeno vs tamoxifeno mas supresión ovárica. Este estudio no mostró diferencias estadísticamente significativas en sobrevida libre de progresión a 5 años. (84.7% TAM vs 86.6% TAM+TSO p 0.10). El análisis de subgrupo demostró un beneficio a favor de terapia supresión ovárica en: pacientes que recibieron quimioterapia (axila positiva) y en las menores de 35 años. ( SLE a 5 años en estas pacientes era de 67 % TAM vs 79 % TAM+ TSO)

1) La terapia endocrina sola, sin quimioterapia, es una opción efectiva en casos seleccionados de pacientes premenopáusicas, estadio temprano. 2) En pacientes premenopáusicas mayores de 35 años, de bajo riesgo, no se beneficiarían de terapia de supresión ovárica. 3) La inducción de amenorrea en pacientes menores de 35 años, de alto riego, reducen el riesgo de recurrencia.

Tamoxifeno vs Inhibidores de aromatasa El estudio ABCSG-12 no demostró diferencias en SLE en pacientes que recibieron por 3 años tamoxifeno vs examestano, ambos con TSO. Hubo una menor SG en el brazo de examestano. Recientemente, se publicaron los resultados de un análisis conjunto de estudios SOFT y TEXT pacientes ramdomizados a recibir TAM+TSO vs Examestano+TSO por 5 años. Los resultados demostraron una reducción de 28 % de recaída en el brazo de examestano, sin diferencias en SG. La combinación de supresión ovárica + examestano por 5 años parece ser la terapia endocrina mas efectiva. En pacientes obesas o con sobrepeso, los niveles de supresión estrogénica alcanzados con examestano+ análogos LHRH son subóptimas. En estos casos tamoxifeno+análogos tendrían igual o mayor beneficio.

5 años vs 10 años terapia endocrina Los Ca de mama hormonodependientes tienen una alta tasa de recaídas tardías. La extensión de la terapia con tamoxifeno a 10 años seria superior al estandar de 5 años de tamoxifeno, independiente del estado menopáusico. (ensayos ATLAS y ATTOm) Otro estudio, MA17, mostró beneficio añadido de terapia extendida con letrozol después de 5 años de tamoxifeno, sobre todo en las mujeres que eran premenopáusicas en el momento en que iniciaron el tamoxifeno pero se convirtieron en posmenopáusica durante su administración.

Estos resultados, en conjunto, ponen de relieve el valor de considerar extender la terapia endocrina a 10 años para mujeres premenopáusicas. Sin embargo aumentarían los perfiles de toxicidad, intolerancia y falta de adherencia al tratamiento. Por lo que es indispensable contar con una herramienta para determinar que subtipo de pacientes se beneficiarían con este esquema. Recientemente, varias pruebas genómicas, en particular Prosigna y Endopredict, han sido evaluados por su capacidad de predecir recurrencia a largo plazo en las mujeres que fueron tratados con 5 años de terapia endocrina adyuvante en el contexto de estudios aleatorizado de fase III. (se usaron mayormente en ptes pos menopasicas) La terapia extendida aportaría beneficio a las pacientes de alto riesgo, no así las de bajo riesgo. En pacientes pre-menopáusicas el uso del oncotype dx32 como prueba genómica, es en gran medida comparable con las anteriores pruebas, independientemente de la edad.

Toxicidades de terapia endocrina en pre menopáusica A pesar de que la terapia con tamoxifeno en mujeres menores de 50 años no se asociaría con aumento del riesgo de cáncer de endometrio y enfermedad tromboembólica, si presentan una serie de efectos adversos poco tolerados y que empeoran la calidad de vida de las pacientes.

TAMIATSO Sofocones Disfunción sexual Depresión y disfunción cagnitiva +++ Osteoporosis/ fracturas espontaneas +++ Cardiotoxicidad +++

Embarazo en Ca de mama hormono positivo En 2013, un estudio multicéntrico fue publicado en la cual 333 mujeres que quedaron embarazadas después de diagnóstico de cáncer de mama se comparó con 874 supervivientes de cáncer de mama que no quedaron embarazadas. NO se observó diferencia en 5 años DFS por el estado de embarazo (HR 0,91; IC del 95%, 0,67 a 1,24; p = 0,55) Un análisis de subgrupos mostró que el aborto no tenía ningún impacto en el pronóstico del paciente, lo que indica que el aborto No es recomendable para fines terapéuticos. Sin embargo con el creciente uso de la terapia endocrina a 10 años, las posibilidades de embarazo se reducen. Esto plantea el interrogante de si la interrupción de la terapia endocrina es seguro. Hay en marcha diferentes trabajos para determinar esto.

Preservación de la fertilidad 1) La estimulación ovárica debe ser realizada en el tiempo del ciclo menstrual en el que se encuentre la paciente y NO retrasar el inicio de la terapia endocrina adyuvante. 2) Existen trabajos en curso con el uso de letrozol en la estimulación ovárica, que reduciría el pico de estradiol en estos pacientes. 3) En pacientes que no realizan estimulación ovárica y crío preservación de ovocitos al diagnóstico, se podría realizar estimulación ovárica luego de realizado la quimio/hormonoterapia. 4) El uso de análogos LHRH concomitante con quimioterapia, reduciría el riesgo de amenorrea posquimio, preservando y mejorando así las posibilidades de embarazo en un futuro.