BTA 2.0 Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos Queda expresamente prohibida la reproducción de este documento con ánimo de lucro o fines comerciales. Cualquier transmisión, distribución, reproducción, almacenamiento, o modificación total o parcial, del contenido será de exclusiva responsabilidad de quien lo realice. Depresión: ISRS frente a antidepresivos posteriores de 2ª generación BTA ; (2)

BTA 2.0 Justificación: ¿Presentan ventajas los antidepresivos de 2ª generación posteriores a los ISRS que justifiquen su aumento de consumo? Objetivo: Revisar la relación beneficio/riesgo de los diferentes antidepresivos e identificar cambios en los tratamientos de elección y las alternativas en la depresión.

BTA 2.0 Inhibidores de la recaptación de monoaminas (ATC, ISRS, IRSN) Las monoaminas persisten más tiempo en el espacio intersináptico IMAO (p. ej., moclobemida) Reducen la destrucción de las monoaminas, induciendo que se almacenen de nuevo en las vesículas para la siguiente liberación Antagonistas de los receptores (p. ej., mirtazapina, trazodona) - Presinápticos: liberan serotonina y norepinefrina - Postsinápticos: liberan monoaminas en otros sitios Inhibición de la acción deseada Acción deseada Psicoestimulantes (no utilizados en tratamiento de la depresión) (p. ej.,metilfenidato) Revierten la superficie celular y los transportadores vesiculares, provocando la liberación de monoaminas e inhibiendo la recaptación ATC: antidepresivos tricícliclos IMAO: inhibidores de la monoamino-oxidasa; IRSN: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Fuente: Howard P et al. Antidepressant drugs. J Pain Symptom Manage. 2012;44(5): J Pain Symptom Manage. Mecanismo de acción: Serotonina Monoaminas Dopamina Noradrenalina (norepinefrina-DCI)

BTA 2.0 ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN EN A.P.

BTA 2.0 Selección Nuevos antidepresivos: tipos, dosis y vida media Clasificación / MedicamentoDosis diariaFrecuencia de administraciónVida media (horas) ISRS Citalopram Escitalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina mg1 vez al día mg1 vez al día mg1-2 veces al día mg1-2 veces al día mg1 vez al día mg1 vez al día26 IRSN (duales) Duloxetina Venlafaxina Desvenlafaxina 60 mg (hasta 120mg) 1 vez al día mg1 vez al día (retard) ó varias veces al día mg1 vez al día11 IRDN: Bupropión mg1 vez al día21 IRNA: Reboxetina 8-12 mgVarias veces al día12 NASSA: Mirtazapina mg1 vez al día20-40 ASIR: Trazodona mg (hasta 600mg) Varias veces al día7 Agomelatina25-50 mg1 vez al día (al acostarse)1-2 Vortioxetina5-20 mg1 vez al día66 ISRS 2ª generación posteriores ASIR: Antagonistas receptores serotoninérgicos 5-HT2 e Inhibidores débiles captación serotonina; IRDN (o dopaminérgicos): Inhibidores selectivos recaptación dopamina y noradrenalina; IRNA (o noradrenérgicos): Inhibidores selectivos recaptación noradrenalina; IRSN (o duales): Inhibidores selectivos recaptación serotonina y noradrenalina); ISRS (o serotoninérgicos): Inhibidores selectivos recaptación de serotonina; NASSA: Antagonistas selectivos de serotonina y noradrenalina.

BTA 2.0 Seguridad Perfil de efectos adversos y letalidad por sobredosis de los antidepresivos MEDICAMENTO AnticolinérgicoSedaciónSNC Hipotensión postural Gastrointestinal Disfunción sexual Aumento de peso Letalidad en sobredosis IMAO Tranilcipromina Alta Moclobemida── + ────Baja ATC Amitriptilina ++ ─ ─ + Alta Clomipramina Moderada Imipramina ++++ ─ ++ Alta Nortriptilina ++++ ─ + ─Alta Heterocíclicos Mianserina─ ++ ─────Baja Maprotilina ++ ─── + Alta ISRS Citalopram── + ─ ++ ─ Baja / Moderada Escitalopram──── +/ ─ + ND Fluoxetina── + ─ ++ ─Baja Fluvoxamina── + ─ ++ ─Baja Paroxetina── + ─ ++ +/ ─ Baja Sertralina── + ─ ++ ─Baja IRSN (duales) Duloxetina── + ─ ++++/+ ─Moderada Venlafaxina +/ ─ ─ / ─ Moderada Desvenlafaxina +/ ─ ─ +++ ─ + ND OTROS Bupropión── + ────Moderada Reboxetina + ─ + ── +/ ─ ─Baja Mirtazapina─ ++ ──── Baja Trazodona +/ ─ ++ ─ ── + Baja Agomelatina───────ND − : raramente ; + : ocasionalmente; ++ : frecuentemente; ND: no disponible. ATC: antidepresivos tricícliclos; ISRS: inhibidores selectivos de recaptación de serotonina; IRSN: inhibidores selectivos de recaptación de serotonina y noradrenalina.

BTA 2.0 Ejemplo de prescripción en comorbilidades 1ª elección: ISRS Fluoxetina Sertralina Citalopram Fluoxetina (ef. anorexígeno) Sertralina Citalopram ISRS Bupropión Mirtazapina ( ↑ peso) Reboxetina Depresión + Obesidad +Disfunción sexual (Se aconseja un periodo de observación, remisión espontánea en 10% casos)

BTA 2.0 Prescripción: situaciones específicas AdolescentesFluoxetinaConsiderar el consejo del especialista. Ancianos Sertralina, Mirtazapina, Citalopram Iniciar con la dosis más baja posible. Riesgo de prolongación intervalo QT con citalopram. Embarazo Fluoxetina o Sertralina Considerar el consejo del especialista. Evitar paroxetina. Considerar retirar fluoxetina en tercer trimestre. Lactancia Paroxetina o Sertralina Fármaco preferible Precauciones

BTA 2.0 Aspectos a considerar ANTIDEPRESIVOS Síndrome de discontinuación Riesgo cardiovascular Hiponatremia Disfunción sexual Riesgo de suicidio y sobredosis Interacciones farmacológicas Síndrome Serotoninérgico Deprescripción

BTA 2.0 a) Riesgo cardiovascular: Transportador serotoninérgico Transportador serotoninérgico noradrenérgico Transportador Transportador Transportador serotoninérgico noradrenérgico dopaminérgico VENLAFAXINA 75 mg/día similar a ISRS 150 a 225 mg/día mayor riesgo cardiovascular Dosis de venlafaxina Efectos adversos (Efecto leve)

BTA 2.0 b) Hiponatremia: ANTIDEPRESIVOS SEROTONINÉRGICOS: IMAO, ATC, ISRS (especialmente citalopram), Duales (duloxetina,venlafaxina), Trazodona, Mirtazapina Hiponatremia por SIADH (secreción inadecuada de hormona antidiurética) Mareos, Somnolencia o letargia, Confusión, Calambres musculares o convulsiones, Deterioro cognitivo, Pensamiento lento

BTA 2.0 c) Disfunción sexual Efectos adversos sobre la función sexual de los antidepresivos MedicamentoPrevalenciaTipo de problema experimentado ISRS60-70% Puede afectar todas las fases de la respuesta sexual. La paroxetina se asocia a mayor disfunción eréctil y sequedad vaginal que otros ISRS. Venlafaxina70% Disminución de la libido, disfunción eréctil y retraso orgásmico Duloxetina46% Puede afectar todas las fases de la respuesta sexual. IMAO40% Disminución de la libido, disfunción eréctil, retraso orgásmico y alteraciones en la eyaculación. La moclobemida causa menor disfunción sexual que otros IMAO más antiguos (4% vs. 40%). Tricíclicos (ATC)30% Disminución de la libido, disfunción eréctil, retraso orgásmico y alteraciones en la eyaculación. Mirtazapina25% Disminución de la libido, disfunción eréctil y retraso orgásmico, ausencia de orgasmo. Bupropión22-25% Anormaliddes orgásmicas, disminución de la libido. Reboxetina5-10% Anormalidades orgásmicas.

BTA 2.0 d) Riesgo de suicidio y sobredosis: Ideación Suicida Depresión Valoración del riesgo de suicidio Letalidad por sobredosis Sobredosis mixta por interacción: DIRAYA/Lexicom (categorías X y D)

BTA 2.0 e) Interacciones Consultar DIRAYA / Lexicom (identificación de categorías: X y D)Lexicom FármacosRecomendaciones AINE  Preferiblemente no utilizar ISRS; si no hay alternativa mejor, ofrecer un gastroprotector (IBP) junto con el ISRS.  Considerar mianserina, mirtazapina, moclobemida, reboxetina o trazodona. Ácido acetilsalicílico (AAS)  Utilizar ISRS con precaución; si no hay alternativa mejor, ofrecer un gastroprotector (IBP) junto con el ISRS.  Considerar trazodona, mianserina o reboxetina si se administra AAS como único componente.  Considerar mirtazapina. Warfarina, acenocumarol o heparina  Preferiblemente no utilizar ISRS.  Considerar mirtazapina (el uso concomitante con warfarina puede aumentar ligeramente el INR –international normalised ratio). “Triptanes” para la migraña  Preferiblemente no utilizar ISRS.  Considerar mirtazapina, trazodona, mianserina o reboxetina. IMAO-B (selegilina, rasagilina)  Preferiblemente no utilizar ISRS.  Considerar mirtazapina, trazodona, mianserina o reboxetina. Teofilina, clozapina, tizanidina o metadona  Preferiblemente no utilizar fluvoxamina.  Considerar sertralina o citalopram. Flecainida o propafenona  Utilizar sertralina como antidepresivo de elección.  También pueden utilizarse mirtazapina y moclobemida. Atomoxetina  Preferiblemente no utilizar fluoxetina ni paroxetina.  Considerar un ISRS diferente. Algunas interacciones de los ISRS

BTA 2.0 f) Síndrome serotoninérgico: por uno o varios fármacos con potencia serotoninérgica relevante Medicamentos con potencia serotoninérgica clínicamente relevante Antidepresivos  IMAO: todos.  ATC/Heterocíclicos: amitriptilina, clomipramina, imipramina, nortriptilina, maprotilina.  ISRS: todos.  IRSN: duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina. Psicoestimulantes (liberadores de serotonina) Lisdexanfetamina, metilenodioximetanfetamina o MDMA o Éxtasis # (no notificado con metilfenidato). Antihistamínicos H 1 (inhibidores de la recaptación de serotonina) Clorfenamina, bromfeniramina (no con otros antihistamínicos H 1 ). Opioides (inhibidores de la recaptación de serotonina) Dextrometorfano, fentanilos, metadona, petidina, tramadol (no otros opioides). Antimigrañosos Almotriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán, zolmitriptán. Antieméticos Ondansetrón, granisetrón, palonosetrón. Otros Linezolid, azul de metileno, procarbazina, selegilina, cilobenzaprina, triptófano, hierba de S. Juan (hipérico). #: no comercializado en España. Tríada neuroexcitativa Alteraciones mentales (desorientación, confusión, letargia o inquietud) Disfunción autonómica (hipertermia, diaforesis, hiper o hipertensión, diarrea, vómitos) Alteraciones neuromusculares (ataxia, temblores, bruxismo, hiperreflexia, mioclonías)

BTA 2.0 g) Deprescripción Respuesta inadecuada. Aparición de efectos adversos. Cambio en el estado de salud. Remisión. Cuando considerar la interrupción o retirada de antidepresivos: Pauta de retirada: gradual ≈4 semanas Retirada más brusca En personas con efectos adversos graves al tratamiento antidepresivo (arritmia cardiaca). En pacientes en tratamiento con dosis bajas de antidepresivo de vida media prolongada (fluoxetina 20 mg). Retirada gradual habitual (4 semanas) Los pacientes en tratamiento con antidepresivos de vida media corta pueden cambiar a fluoxetina (de vida media más prolongada) que permite hacer más gradual el proceso de retirada. Retirada más prolongada Durante un mínimo de 6 meses en personas que han estado en tratamiento durante un largo periodo de tiempo.

BTA 2.0 h) Síndrome de discontinuación F (flu-like):síntomas pseudogripales (fatiga, letargia, mialgia, escalofríos) I nsomnio N áuseas I nestabilidad (mareos, vértigo, ataxia) S ensoriales, trastornos (parestesia, sensaciones de descarga eléctrica) H iperactivación (inquietud, agitación, ansiedad)

BTA 2.0 Puntos clave Los ISRS constituyen el tratamiento farmacológico de elección del trastorno depresivo mayor, siendo sertralina, fluoxetina y citalopram los ISRS de elección en nuestro medio. No existen diferencias de eficacia clínica sustanciales entre los ISRS frente a los antidepresivos desarrollados con posterioridad, por lo que la selección se establece en función de la seguridad, coste y preferencias del paciente. Ante una respuesta insatisfactoria al tratamiento con un ISRS, las estrategias farmacológicas a seguir secuencialmente son: vigilar el cumplimiento, optimi- zación de la dosis y sustitución por otro antidepresivo (inicialmente otro ISRS). Antes de instaurar un tratamiento antidepresivo hay que tener en cuenta las comorbilidades y situaciones especiales del paciente, para seleccionar el tratamiento, en función de la seguridad (reacciones adversas e interacciones).

BTA 2.0 Bibliografía recomendada:  Díaz del Peral D et al. Ansiedad, depresión, somatizaciones. PAI. 2ª ed PAI  Guía de Práctica Clínica sobre el Manejo de la Depresión en el Adulto. GPC SNS: Avalia-t 2013/ SNS  NICE Pathways. Antidepressant treatment in adults NICE  García-Herrera Pérez Bryan JM et al. Guía de Práctica Clínica para el tratamiento de la depresión en Atención Primaria. GAEDAP GAEDAP  NICE. Guideline on the treatment and management of depression in adults. CG90 (Updated edition) NICE  Gartlehner G et al. Comparative benefits and harms of second-generation antidepressants for treating major depressive disorder: an updated meta-analysis. Ann Intern Med.2011; 155(11): Ann Intern Med.  NHS. NICE “do not do” recommendations.NHS  Simon G et al. Unipolar major depression in adults : Choosing initial treatment. UpToDate UpToDate

BTA 2.0 Más información: Bol Ter Andal. 2016; 31(2)