Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto—GBG 69): a randomised, phase 3 trial Prof Michael Untch, MD, Prof Christian Jackisch, MD, Prof Andreas Schneeweiss, MD, Bettina Conrad, MD, Bahriye Aktas, MD, Prof Carsten Denkert, MD, Holger Eidtmann, MD, Hermann Wiebringhaus, MD, Sherko Kümmel, MD, Prof Jörn Hilfrich, MD, Prof Mathias Warm, MD, Stefan Paepke, MD, Marianne Just, MD, Claus Hanusch, MD, John Hackmann, MD, Prof Jens-Uwe Blohmer, MD, Prof Michael Clemens, MD, Silvia Darb- Esfahani, MD, Wolfgang Daniel Schmitt, MD, Prof Serban Dan Costa, MD, Prof Bernd Gerber, MD, Knut Engels, MD, Valentina Nekljudova, PhD, Prof Sibylle Loibl, MD, Prof Gunter von Minckwitz, MD The Lancet Oncology Volume 17, Issue 3, Pages (March 2016) DOI: /S (15)

Introducción  Los taxanos son un componente estándar de la quimioterapia adyuvante en los pacientes con cáncer de mama, con ganglios linfáticos positivos, o de alto riesgo, con ganglios linfáticos negativos.  Estudios individuales han demostrado un mayor porcentaje de respuesta completa patológica primero con paclitaxel, seguido por antraciclinas en comparación con la secuencia convencional de antraciclinas seguido de paclitaxel.

 Nab-paclitaxel es una formulación libre de solventes de paclitaxel unido a la albumina.  Nab-paclitaxel, a una dosis de 260 mg/m2 ha demostrado ser más eficaz, logrando mayor tasa de respuesta y tiempo libre de progresión que paclitaxel a 175 mg/m2.  Los resultados de un estudio aleatorizado, sugieren que nab-paclitaxel a 150mg/m2 semanal, es más eficaz en supervivencia libre de progresión, que nab-paclitaxel a 100mg/m2 o que docetaxel 100mg/m2.

 El motivo del estudio fase 3, multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto, GeparSepto, es comparar la proporción de pacientes que lograron una respuesta patológica completa, con nab- paclitaxel con los tratados con paclitaxel, cada uno administrado semanalmente seguido de epirubicina más ciclofosfamida como la quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama.

Métodos Criterios de Inclusión  Mujeres con cáncer de mama no tratado previamente unilateral o bilateral.  Evaluación histológica para receptores hormonales, HER 2, Ki 67, SPARC y presencia de linfocitos infiltrantes de tumor.  18 años o más.  Karnofsky de al menos el 80 %.  Tumor mayor de 2 cm  Tumor entre 1 y 2 cm, con afectación ganglionar clínica o patológica, o receptor hormonal negativo, o HER 2 positivo, o Ki 67 mayor del 20 %.

Aleatorización  La asignación al azar se realizo centralmente en la sede alemana en una proporción de 1 : 1.  Los factores de estratificación fueron: 1) Subtipo de cáncer de mama (HER2-positivo/RH negativo vs HER2-positivo/RH positivo vs HER2- negativo/RH negativo vs HER-2 negativo/RH positivo). 2) Ki67 al inicio del estudio ( 20%). 3) SPARC positivo vs negativo.

Procedimientos  Nab-paclitaxel se administro por vía ev, los días 1, 8 y 15 durante cuatro ciclos de 3 semanas, inicialmente 150 mg/m2. La dosis se redujo a 125 mg/m2 sobre la base de una recomendación del comité de seguimiento.  Paclitaxel se administro por vía ev los días 1, 8 y 15, durante cuatro ciclos de 3 semanas a 80 mg/m2.  Después del tratamiento de taxano, todos los pacientes recibieron epirrubicina 90 mg/m2 + ciclofosfamida 600 mg/m2.

 Los pacientes con tumores HER2 positivo, recibieron trastuzumab + pertuzumab, cada 3 semanas, simultáneamente con todos los ciclos de quimioterapia.  La evaluación del tumor primario se realizo cada 2 ciclos y antes de la cx por ecografía, mamografía, IRM o ambas.  Laboratorios de hematología, se llevaron a cabo todas las semanas, y laboratorios con función hepática y renal, se realizaron cada 3 semanas.

 Todos los informes histopatológicos locales fueron evaluados de forma centralizada por un patólogo independiente, que fue cegado a la asignación del tratamiento y no participa de otro modo en el ensayo.  Reducciones de la dosis o interrumpir el tratamiento eran obligatorias en caso de efectos tóxicos hematológicos o no hematológicos graves.  Las dosis que se habían reducido por toxicidad, no se les permitía re-escalar.

 Objetivo Principal: Respuesta completa patológica, definida como ningún tumor invasivo ni residuo tumoral no invasivo en mama y ganglios axilares (ypT0 ypN0).

 Objetivos Secundarios: a)Otras definiciones de respuesta patológica completa (tumor residual no invasivo en mama y ganglios axilares {ypT0/is ypN0}, tumor residual no invasivo en mama {tpT0/is ypN0/+} y tumor residual no invasivo en ganglios axilares {ypN0}) por clínica e imágenes. b)La proporción de pacientes que requieren cirugía conservadora de la mama y cirugia axilar?? ( biopsia ?. c)Eficacia en subgrupos predefinidos de acuerdo con subtipos evaluados centralmente sobre RH, HER2, Ki67 (≤20% o >20%), y la expresión de SPARC (positivo vs negativo). d)Tolerabilidad; la adherencia al tratamiento; y el tiempo de resolución de la neuropatía grado 3-4 a grado 1 o menor.

 Respuesta clínica completa se definió como la ausencia de evidencia de enfermedad en la mama en la exploración física y la ecografía, mamografía, y, si se hace, en la RM.  Una respuesta parcial se definió como una reducción en el producto de los dos diámetros perpendiculares más grandes del tumor primario en un 50% o más.  Enfermedad progresiva se definió como un aumento en el tamaño del tumor en un 25% o más, o la presencia de una nueva lesión.

Análisis Estadístico GeparSepto, es un estudio de superioridad, que evalúa respuesta completa patológica. Con 596 pacientes incluidos en cada grupo, tuvo una potencia del 80%, para un nivel de significación de 0.05 para mostrar la superioridad de nab-paclitaxel.

Resultados: Entre el 30/07/2012 y 23/12/2013

17/04/16

 Se produjeron tres muertes en el grupo de nab-paclitaxel durante epirubicina y ciclofosfamida (sepsis, diarrea, y uno debido a un accidente [no relacionado con el estudio]), en comparación con una muerte en el paclitaxel durante el tratamiento con paclitaxel, trastuzumab, y pertuzumab (insuficiencia cardiaca).  Los eventos adversos fueron más frecuentes con nab- paclitaxel 17/04/16

Discusión  El ensayo de fase 3 GeparSepto mostró un aumento significativo en la proporción de pacientes que lograron una respuesta patológica completa (ypT0 ypN0) del 29% al 38% (p = 0 · 00065) con nab-paclitaxel semanal frente a paclitaxel semanal seguido de epirubicina y ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama de alto riesgo.  Hubo una interacción significativa entre RH y quimioterapia, dando un mejor resultado en pacientes con cáncer de mama triple negativo.  Los pacientes con tumores sensibles a la quimioterapia (es decir, los tumores con elevada expresión de Ki67 que eran receptores hormonales negativos) parecían beneficiarse del intercambio de paclitaxel por nab-paclitaxel.

 El beneficio en el grupo de SPARC- sobreexpresado no fue significativamente diferente del SPARC-negativo ( p = 0 · 664). Esto está de acuerdo con estudios previos en cáncer de mama y de páncreas. La tasa de SPARC-positivo fue menor que en una investigación previa.  Casi 5% de los pacientes en el grupo de paclitaxel progresó durante las primeras 12 semanas, que es más alto de lo que se informó anteriormente, mientras que las progresiones primarias con NAB-paclitaxel se produjeron como se espera en menos del 2% de los pacientes.

 Hubo un número significativamente mayor, sobre todo, en los eventos adversos no hematológicos con nab-paclitaxel. Neuropatía sensorial periférica grado III - IV, en particular, fue significativamente mayor con nab-paclitaxel que con paclitaxel. Sin embargo, con la reducción de la dosis a 125 mg / m 2, la frecuencia se redujo de un 15% a 8%, pero se mantuvo mayor que la observada con paclitaxel.  La proporción de pacientes que completaron el tratamiento con nab-paclitaxel fue 483 (80%) en comparación con 520 (87%) de pacientes tratados con paclitaxel.

 Los resultados basados ​​ en un meta-análisis del 2014 demostraron que, en los ensayos neoadyuvante que investigan tratamientos de dosis densa en comparación con los regímenes de quimioterapia estándar, el aumento de la respuesta patológica completa se traduce en resultados mejorados a largo plazo.  Un régimen semanal como el que se utiliza en GeparSepto puede ser clasificado como de dosis densa y podría mejorar la supervivencia libre de enfermedad. Los resultados a largo plazo son esperados, pero no estarán disponibles antes del 2018.

 En conclusión, GeparSepto es el primer ensayo en el cáncer de mama primario que comparó directamente los dos taxanos administrados semanalmente y es uno de los mayores estudios para reemplazar un agente establecido.