NEOPLASIA MIELOIDE CON EOSINOFILIA Y REORDENAMIENTO DEL GEN PDGFRB Dr. RAUL VANEGAS URIBE FEA HEMATOLOGIA V REUNION SAHH 10 DE MARZO DE 2012

A PROPOSITO DE UN CASO MCM, 39 años, sexo masculino. MC (10-2010): Eosinofilia. Personales: NAMC. Comercial (movilidad interautonomías) Valorado por ORL  Rinitis seca. ( Espirometría Ø ). Gastritis crónica ¿? (no estudios endoscópicos). No viajes al extranjero / zonas infecciosas endémicas. H. Actual: MAP deriva por eosinofilia > 6M, ¿Asintomático?

A PROPOSITO DE UN CASO MCM, 39 años, sexo masculino. A. por Aparatos: Picor anal (+) Tos seca (+) Epigastralgia (+) Disnea de medianos esfuerzos (+) Alteración del hábito intestinal y reumatismo (-) E. Físico: Abdomen  palpación de bazo 2 traveces por DRCI Resto de exploración física (ORL, ACP, NRL, Piel) anodina.

A PROPOSITO DE UN CASO Pruebas complementarias (10-2010): * Hemograma Hb 120 gr/L; I. eritrocitarios Ø, salvo ADE ↑; Reticulocitos Ø Leucos 11100 x103/μl ( N 5100 x103/μl, Eo 5500 x103/μl ) Plaquetas 145 x103/μl; E.B.Coagulación normal Frotis SP: No blastosis; no dishemopoyesis; Eosinofilia con vacuolización del citoplasma y reforzamiento granular; aislado nucleo en anillo eosinófilo. * Bioquímica general LDH 489 UI/L (208-385); VB12 >2000 pg/ml PCR 2.4 mg/dl y VSG 32 mm

A PROPOSITO DE UN CASO

A PROPOSITO DE UN CASO Pruebas complementarias (10-2010): PFR,PFH,BT, B2MG, sideremia, ferritina y folato normales Electroforesis en suero, EAI e inmunoglobulinas normales Serología de RPR, virus hepatotropos y VIH negativos Coprocultivo seriado x3: negativos. * Estudios de imagen: TAC body: Esplenomegalia 220 mm, resto sin alteraciones. TAC craneal: normal

A PROPOSITO DE UN CASO 220 mm

A PROPOSITO DE UN CASO Varón joven, eosinofilia (> 1500 x103/μl ) - Síntomas Digestivos y ¿Alérgicos ? - Signo  Esplenomegalia indolora Aguda vs. Crónica

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Frotis SP: eosinofilia confirmada A PROPOSITO DE UN CASO C R O N I L D H 475 UI/L 490 UI/L 489 UI/L Frotis SP: eosinofilia confirmada Eo 4000 103/μl 4500 103/μl 5500 103/μl 16 meses tras el diagnóstico se objetiva una pancitopenia importante, con 560 N, 42.000 plaquetas y 11,8 g de Hb. Aunque claramente la enfermedad estaba progresando, se optó por no tomar medidas diagnósticas ni terapéuticas, ya que en estos momentos los únicos tratamientos disponibles eran de eficacia limitada. 04-2009 04-2010 10-2010 Resto de hemograma, bioquímica general y serología virus sin cambios.

A PROPOSITO DE UN CASO Varón joven, eosinofilia (> 1500 x103/μl ) > 18 meses - Síntomas Digestivos y ¿Alérgicos ? - Signo  Esplenomegalia indolora Reactiva vs. Clonal

A PROPOSITO DE UN CASO Pruebas complementarias (12-2010): * Gastroscopia Area fundus con signos inflamatorios; duodeno y esófago sin alteraciones. Biopsia (fundus, cuerpo y antro): Gastritis crónica con moderada actividad inflamatoria y presencia de H. Pylori(+); no infiltración eosinófila. * Ecocardiograma Normal. Poblaciones linfocitarias SP: normales Ig E total (normal); Triptasa sérica 37 mcg/L (<13.5 mcg/L)

A PROPOSITO DE UN CASO Pruebas complementarias (12-2010): bcr-abl y FIP1L1/PDGFR-alfa en SP (PCR): No se detectan * Punción aspirativa medular Hiperplasia mieloide(predominio eosinófilo), mastocitos (-) Blastos < 5%, no dishemopoyesis No infiltración tumoral ni evidencia de microorganismos. Tinción Perls: sideroblastos anillados (-) * Biopsia ósea Panmielosis medular con predominio mieloide (eosinófilo). Fibrosis reticulínica leve-moderada. IHQ para mastocitosis (CD2, Triptasa y c-Kit) negativo

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A PROPOSITO DE UN CASO PROLIFERACION MIELOIDE CON EOSINOFILIA ¿ Evidencia de clonalidad ? Clínicamente y analítica sin cambios ESPERAR Y VER ESTEROIDES

JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento del gen PDGFRB A PROPOSITO DE UN CASO Pruebas complementarias (01-2011): * Punción aspirativa medular Citogenética: Cariotipo 46XY , t(5;12)(q33;p13) HIS para reordenamiento del gen PDGFRB: Se detecta Sonda 5q PDGFRB [200 células]: 65% patológicas clonales JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento del gen PDGFRB

A PROPOSITO DE UN CASO

DEFINICION JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB En clasificación de neoplasias mieloides [OMS 2008] incluye: Neoplasias mieloide/linfoide con eosinofilia y reordenamientos de PDGFRA, PDGFRB o FGFR1. Fenotípicamente heterogénea 1:LMMC-Eo, LEC, LMCa, LMMJ,MFP,LMA, LBC V>M, eosinofilia SP/MO, monocitosis (>1000) y esplenomegalia. Genéticamente heterogénea 2: descripción de 23 genes de fusión Activación del gen PDGFRB con actividad tirosinkinasa (5q33) Habitualmente correlacionado por citogenética (cariotipo/FISH) t(5;12)(q33;p13) Técnica molecular (PCR-TR) con sobreexpresión región 3´PDGFRB ETV6-PDGFRB [S 100%, E 94%]2 1 . Bain BJ. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1. Haematologica 2010, 95 (696-98) 2. Erben P, et al. Screening for diverse PDGFRA y PDGFRB fusion genes is facilitated by generic quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction analysis. Haematologica 2010; 95:738-744

DEFINICION JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB Criterios diagnósticos: 3,4 Neoplasia mieloproliferativa ,frecuente eosinofilia y algunas veces neutrofilia y/o monocitosis. Presencia de: - t(5;12)(q31-33;p13) , o - Translocaciones variantes, o - Gen de fusión ETV6-PDGFRB, o - Reordenamiento del gen PDGFRB. Relación con mastocitosis sistémica 1: Triptasa sérica puede estar elevada, o IHQ la biopsia ósea puede identificar mastocitos anormales, pero No cumple resto de criterios para mastocitosis sistémica [OMS]. La importancia diagnóstica  Opción de tratamiento con ITKs. 1. Bain BJ. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1. Haematologica 2010, 95 (696-98) 3. Gotlib J. Am J Haematol 2011 Aug; 86(8)677-88 4. James Vardiman et al. WHO classification, evaluation and genetics of the myeloproliferative neoplasm variants. Hematology 2011.

DEFINICION JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB Apperley et al.5  4 pacientes con NM y PDGFRB(+) 4 pctes (leucocitosis y eosinofilia); 1 pcte (lesiones cutáneas) 3 pctes con gen de fusión (ETV6-PDGFRB); 1 pcte con t(5;12) RHC a las 4 semanas. 4 pctes: Alteración citogenética indetectable a las 12-36 semanas. 3 pctes: disminución de ratio ETV6-PDGFRB; 1 pcte (indetectable). Duración de respuesta: 12 meses de seguimiento. 5. Apperley et al. Response to imatinib mesylate in patients with chronic myloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. NEJM August 15, 2002, Vol 347; 481-487

DEFINICION JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB Marianna David, et al.6  12 pacientes con NM y PDGFRB(+) Leucocitosis y eosinofilia. 8 pacientes  gen de fusión (ETV6-PDGFRB). RHC a las 4 semanas (11 pacientes) 10 pctes: RCG completa. 10 pctes: disminución de ratio ETV6-PDGFRB. Duración de respuesta: 65 meses de seguimiento. Marianna David, et al. Durable responses to imatinib in patients with PDGFRB fusion gene positive and BCR-ABL negative chronic myeloproliferative disorders. Blood 2007; 109(1): 61-64 .

A PROPOSITO DE UN CASO JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB * Hemograma (01-2011) Hb 116 gr/L; Plaquetas 115 x103/μl Leucos 16300 x103/μl ( N 7900 x103/μl, Eo 6500 x103/μl ) Frotis de SP: No blastosis; resto sin cambios. * Bioquímica general (01-2011) LDH 587 UI/L (208-385); PCR 2.0 mg/dl y VSG 30 mm PFR,PFH,BT y B2MG normales Otras p. complementarias: sin cambios respecto a previos Conducta: Imatinib 400mg vo día

A PROPOSITO DE UN CASO JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB Conducta: Imatinib 400mg vo día Evolución: Día +15: RHi. Toxicidad hematológica (Grado III) Toxicidad digestiva Grado II(RGE, pirosis) Leucos 1800 x103/μl (N 700 x103/μl, Eo 0 x103/μl ) Hb 100 gr/L y plaquetas Ø Evento febril de vías respiratorias altas Plan: Suspender Imatinib por 2 semanas. Ranitidina, H-Al, metoclopramida

A PROPOSITO DE UN CASO JDx: Neoplasia mieloide con reordenamiento PDGFRB Conducta: Imatinib 400mg vo día Evolución: Día +30: RHi. Toxicidad hematológica (Grado II-III) Toxicidad digestiva grado III (RGE, pirosis) Leucos 2100 x103/μl (N 900 x103/μl, Eo 0 x103/μl ) Hb 101 gr/L y plaquetas Ø Plan: Ranitidina, H-Al, metoclopramida ”Paciente decide reintroducir pauta de Imatinib más adelante,hasta sentirse mejor”  ± 4 semanas

A PROPOSITO DE UN CASO Conducta: Reintroducción de Imatinib 300mg vo día Analítica: No citopenias; Eo 400 x103/uL; PFR y PFH normal Evolución: Día +15: RHi. Toxicidad hematológica recurrente G III Toxicidad digestiva controlada (medicado) N 600 x103/μl , Eo 0 x103/μl PFH, PFR y LDH normales Plan: Mantener Imatinib 300mg y asociar FEC-G Día +30: RHC. T. hematológica recurrente (controlada) T. digestiva controlada (medicado) N 1700 x103/μl , Eo 0 x103/μl Plan: Mantener Imatinib 300mg y FEC-G asociado.

A PROPOSITO DE UN CASO Evolución: Día +60: RHi T. hematológica recurrente (controlada) T. digestiva controlada (medicado) N 1500 x103/μl , Eo 600 x103/μl PFH, PFR y LDH normales Plan: Mantener Imatinib 300mg y FEC-G asociado. Día +90: RHi. RGC Toxicidad digestiva controlada (medicado) N 22000 x103/μl , Eo 500 x103/μl; PFR, PFH y LDH normales; Triptasa sérica Ø Punción aspirativa medular: no blastosis. Respuesta CGN: cariotipo 46,XY [20]; HIS (0% clonales). Plan: Mantener Imatinib 300mg. Suspender FEC-G

A PROPOSITO DE UN CASO Día +90

A PROPOSITO DE UN CASO Evolución: Día +120: RHC. RGC. T. digestiva controlada (medicado) N 2300 x103/μl , Eo 200 x103/μl Hb 140 gr/L ,plaquetas 203000 x103/ul PFH, PFR y LDH normales Plan: Mantener Imatinib 300mg

A PROPOSITO DE UN CASO Evolución: Día +180: RHC. RGC. T. digestiva (diarrea) * Toxicidad hepática (grado I) N 4500 x103/μl , Eo 100 x103/μl; Punción aspirativa medular: no blastosis Respuesta CGN: cariotipo 46,XY [20]; HIS (0% clonales) Biopsia ósea: fibrosis reticulínica leve; IHQ mastocitos (-). Ecografía abdomen: Bazo 160 mm, no adenopatías. AST 46/ ALT 71/ GGT 71; BT, FA, amilasa y lipasa Ø Plan: *Paciente suspendió tratamiento hace 2 sem (x10 días) Mantener Imatinib 300mg

A PROPOSITO DE UN CASO Día +180

A PROPOSITO DE UN CASO

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A PROPOSITO DE UN CASO

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A PROPOSITO DE UN CASO

A PROPOSITO DE UN CASO

A PROPOSITO DE UN CASO

A PROPOSITO DE UN CASO

A PROPOSITO DE UN CASO C-Kit

A PROPOSITO DE UN CASO C-Kit

A PROPOSITO DE UN CASO Triptasa

A PROPOSITO DE UN CASO Triptasa

A PROPOSITO DE UN CASO CD2

A PROPOSITO DE UN CASO CD2

A PROPOSITO DE UN CASO CD2

A PROPOSITO DE UN CASO Evolución: Día +270: RHC. RGC. Toxicidad digestiva (controlada) Toxicidad hepática (grado II) E. Físico: Palpación de bazo 1 traves por DRCI N 4200 x103/μl , Eo 200 x103/μl; AST 67/ ALT 129/ GGT 75; BT, FA y LDH Ø Proteinograma e Inmunoglobulinas normales Serología de virus VHB, VHC y VIH negativos Plan: Mantener Imatinib 300mg

A PROPOSITO DE UN CASO Evolución: Día +360: RHC. RGC. Toxicidad digestiva (controlada) Toxicidad hepática (grado III) N 4000 x103/μl , Eo 200 x103/μl; Punción aspirativa medular: no blastosis Respuesta CGN: cariotipo 46,XY [20]; HIS (0% clonales) AST 87/ ALT 239/ GGT 80; BT, FA y LDH Ø Ecografía abdominal: (pendiente)

A PROPOSITO DE UN CASO Día +360

Resto de hemograma, bioquímica general y serología virus sin cambios. A PROPOSITO DE UN CASO A S T / L RHC RGC 46/71 UI/L 67/129 UI/L 87/239 UI/L Bilirrubina total y Fosfatasa Alcalina normales GG T 71 UI/L 75 UI/L 80 UI/L 16 meses tras el diagnóstico se objetiva una pancitopenia importante, con 560 N, 42.000 plaquetas y 11,8 g de Hb. Aunque claramente la enfermedad estaba progresando, se optó por no tomar medidas diagnósticas ni terapéuticas, ya que en estos momentos los únicos tratamientos disponibles eran de eficacia limitada. Día +180 Día +270 Día +360 Resto de hemograma, bioquímica general y serología virus sin cambios.

A PROPOSITO DE UN CASO Evolución: Día +360: RHC. RGC. Toxicidad digestiva (controlada) Toxicidad hepática (grado III) AST 87/ ALT 239/ GGT 80; BT, FA y LDH Ø Plan: Suspender Imatinib hasta hepatotoxicidad (G<2) y reintroducir a dosis más bajas +/- prednisona

LA EXPERIENCIA ENSEÑA QUE ES MUCHO MÁS LO QUE DESCONOCEMOS QUE LO QUE SABEMOS. TAMBIÉN QUE MUCHAS VECES ES MÁS INTERESANTE EL CAMINO QUE EL DESTINO FINAL Y QUE LO VERDADERAMENTE REVOLUCIONARIO EMPIEZA CON UN “¡ QUÉ CURIOSO !”. ¡ MUCHAS GRACIAS !