Dr. Sidney Norberto Solis Pineda Especialista en Ginecología y Obstetricia U.N.A.M. Master en Biotecnología de la Reproducción U. de Murcia, España. Biólogo de la Reproducción Humana. U.N.A.M. Cirugía de Mínima Invasión. Hosp. San José, Colombia E- MAIL: sinemed@hotmail.com

Infertilidad: Diagnóstico y Tratamiento Estimulación Ovárica Personalizada

Para optimizar el manejo clínico de la estimulación ovárica es crucial: - Individualizar los tratamientos de estimulación. - Predecir la respuesta ovárica. - Considerar y prevenir potenciales complicaciones. - Optimizar el potencial reproductivo.

Estimulación Ovárica Personalizada Elementos a considerar. Historia Clínica. Exámenes de Laboratorio Diagnóstico Estudios Ecográficos. 4. Mecanismo de acción de los fármacos

Estimulación Ovárica Personalizada Historia Clínica. Edad de la paciente AHF: Falla ovárica prematura. A.P.P: Quirúrgicos (ovarios),Qtx, Rtx. APNP: Tabaco, marihuana AGO: Menarca, ritmo, dismenorrea, dispareunia, etc. A de su infertilidad: duración, estudios previos, revisión de reportes, Tratamientos (estimulaciones????)

Estimulación Ovárica Personalizada g. Exploración física. Peso, Talla, IMC. Desarrollo de caracteres sexuales 2rios. Hirsutismo? Galactorrea? Acantosis Nigricans?

Estimulación Ovárica Personalizada Edad de la paciente: Baker TG. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries. Proc R Soc Lond B Biol Sci 1963;158:417–33

Tabaco y fertilidad: (Mujer) 1.La menopausia ocurre de 1-4 años más temprano en mujeres fumadoras en comparación con las no fumadoras (*). 2. Los niveles básales medios de FSH son significativamente mas altos en mujeres jóvenes fumadoras que las no fumadoras(**). (*) Adena MA, Gallagher HG. Cigarette smoking and the age at menopause. Ann Hum Biol 1982;9:121–30. (**) Cooper GS, Baird DD, Hulka BS, Weinberg CR, Savitz DA, Hughes CL Jr. Follicle-stimulating hormone concentrations in relation to active and passive smoking. Obstet Gynecol 1995;85:407-11.

Estimulación Ovárica Personalizada 1.Marihuana: inhibe la secreción de la GnRH y puede suprimir la función reproductiva en ambos sexos(*). (*)Smith CG,Asch RH.Drugs abuse and reproduction.Fertil Steril 48:355,1987.

Laboratorios La secuencia de estudios de laboratorio deben de ser individualizados según los datos obtenidos de la historia clínica (anamnesis y exploración física). Laboratorio: Perfil Ovárico basal: FSH, LH, E2, Prl, Testosterona. Complementar: TSH. Hormona Anti-mulleriana (Independiente).

Ecografía: E.O.P La precisión diagnóstica del ultrasonido vaginal: Sensibilidad:100% Especificidad: 80% Evaluación ecográfica vía vaginal: Tamaño ovárico y conteo de folículos pre antrales (patrón folicular).

Conteo de folículos antrales (CFA). 1. El conteo de folículos antrales para predecir pobre respuesta ovárica es significativamente mejor que la FSH basal. 2. Las concentraciones básales FSH pueden variar de un ciclo a otro (Laboratorio-laboratorio). 3.El rango de los puntos de corte de la FSH basal van desde 10mUI a 25mUI: resultado variable en predecir la respuesta ovárica. Dave J. Hendriks , Ben-Willem J. Mol , László F.J.M.M. Bancsi ,et al. Antral follicle count in the prediction of poor ovarian response and pregnancy after in vitro fertilization: A meta-analysis and comparison with basal follicle-stimulating hormone level Fertility and Sterility 2005;83:291-301.

Reserva Ovárica

Medicamentos

Inducción de la ovulación Es el uso de agentes farmacológicos para estimular el crecimiento y la ruptura folicular, para disponer de uno o más ovocitos maduros INDUCCION DE OVULACIÓN: Pacientes anovulatorias Uno o más folículos D. FOLICULAR MÚLTIPLE: Pacientes normo-ovuladoras Múltiples folículos RIESGOS!!!!! EMBARAZO MÚLTIPLE SINDROME DE HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA

Predecir la respuesta ovárica Tomar en cuenta edad, folículos antrales en USG basal, perfil ovárico y ciclos previos para establecer la dosis Objetivos: C.P, Inseminación 2 a 3 folículos FIV-ICSI 10 Folículos

Inductores de ovulación Citrato de Clomifeno Inhibidores de la aromatasa Sensibilizadores de la insulina (Adyuvante) Gonadotropinas (urinarias y recombinantes)

Citrato de Clomifeno Es una molécula analoga no esteroide del estradiol sintetizada en 1956. Su característica farmacocinética más importante es la prolongada vida media de eliminación, que alcanza los 5 días. El efecto global del CC sobre el hipotálamo es la insensibilización a la acción de los estrógenos: los receptores se ven ocupados durante largo tiempo por las moléculas de CC, que ejercen un efecto estrogénico muy débil. El resultado de este efecto es el incremento de la liberación pulsátil de GnRH, y el consiguiente aumento de los niveles plasmáticos de FSH y LH. Las acciones sobre vagina, cuello y endometrio son marcadamente antiestrogénicas.

LH FSH Receptor de Estrógenos Citrato de Clomifeno Antiestrógenos Reducción del Feedback negativo LH FSH

Indicaciones del uso del CC. Infertilidad Anovulatoria: ejemplo Sd. de Ovario Poliquistico. NO USARLO EN CASO DE HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPICO (WHO Grupo I) ejemplo: Sd. Kallman.

Letrozole Funciona bajando el nivel de estrógenos por bloqueo enzimático a nivel ovárico, secundariamente libera GnRH endógena y subsecuentemente gonadotropinas. No causa inhibición de los receptores de estrógeno, no influye negativamente sobre algunos tejidos estrógeno-dependientes. Administración oral bien tolerada. Costo mas elevado que el CC y Metformina. No útil en esquemas de superovulación: 9 de cada 10 pacientes desarrollan 1 folículo (limita el número de folículos maduros). Mitwally & Casper 2001, Vendola et al 1998.

Mecanismo de acción del Letrozol

Ventajas de Inhibidores de Aromatasas comparados con CC. Los IA tienen una vida media relativamente corta (~ 45hrs). No producen depleción de los receptores de estrogenos. No se observa el efecto antiestrogenico a nivel del endometrio y moco cervical. Disminución de los embarazos multiples. Casper R, et al. Review: Aromatase inhibitors for ovulation induction. J Clinic Endoc and Metabol. 2006; 91(3): 760- 771.

IA: disminución de embarazos múltiples. Mitwally MF, Biljan MM, Casper RF 2005 Pregnancy outcome after the use of an AI for induction of ovulation. Am J Obstet Gynecol 192:381–386

Diferencias en los mecanismos de acción: CC y IA. Casper R, et al. Review: Aromatase inhibitors for ovulation induction. J Clinic Endoc and Metabol. 2006; 91(3): 760- 771.

Metformina Biguanida, sensibilizador de la insulina que reduce la resistencia y su producción. Reduce la lipolisis , la gluconeogénesis hepática y la reabsorción de glucosa intestinal. Actúa directamente sobre las células de la TECA reduciendo la expresión de la CYP17 y deprimiendo por ende la producción de la androstenodiona.

Síndrome de ovario poliquístico y Metformina 1.La metformina es un tratamiento eficaz para la anovulación en mujeres con SOP. 2. Su elección como agente de primera línea parece justificada y hay ciertas pruebas del beneficio en los parámetros del síndrome metabólico. 3. Las tasas de ovulación son más elevadas cuando se combina con clomifeno (76% versus 46% cuando se utiliza sola), pero no hay pruebas para indicar si la tasa de embarazo múltiple aumenta con esta combinación. 4. Debe utilizarse como coadyuvante para mejorar el estilo de vida general y no para sustituir la falta de mayor cantidad de ejercicio o de una dieta mejor Lord JM, Flight IHK, Norman RJ. Fármacos sensibilizadores a la insulina (metformina, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona) para el síndrome de ovario poliquístico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 3, 2006. Oxford, Update Software Ltd

Gonadotropinas La primera gonadotropina utilizada fue la urinaria que contiene iguales cantidades de FSH y LH. Luego, se introdujeron al mercado las purificadas y altamente purificadas (FSH urinaria), la última contiene 0.1 IU LH y 5% proteínas copurificadas. La FSH Recombinante, desprovista de actividad LH y con 1% proteínas copurificadas, fue introducida a mediados de la década de 1990. Desde entonces, muchos estudios han comparado el impacto de la rFSH vs las urinarias y se demostraron resultados divergentes.

Gonadotropinas recombinantes FSH-rec: folitropina alfa (Gonal F®) y folitropina beta (Puregon®). No hay diferencias estadísticamente significativas entre ambas cuando se compara n° de ovocitos recuperados y tasa de gestación.

Agonistas vrs. Antagonista Antagonistas Bloqueo de Receptores. Pérdida de Receptores por internalización.

Agonistas vs antagonistas Unión competitiva a receptores No flare-up Dependiente de la dosis Supresión casi inmediata de la FSH y LH Recuperación casi inmediata de la función hormonal al suspender el tratamiento. No interfieren con los sucesos intracelulares después de la unión al receptor Efectos nocivos en otras dianas endocrinas (?) Agonista Regulación a la baja de receptores Si flare-up No depende de la dosis Necesitan dos semanas Al menos necesitan seis semanas Si interfieren No parecen afectar otras dianas endocrinas

Protocolos con a-GnRH: LARGO CORTO ULTRACORTO (se administra aGnRH solo los 3 primeros días del ciclo, ha caído en desuso porque con él se obtiene menor número de embriones). MINIDOSIS EN PROTOCOLO CORTO (igual al protocolo corto pero se utilizan ACO en el ciclo previo y se inicia con dosis bajas de aGnRH con lo que se logra disminuir el incremento de LH, P y Test inducido por el efecto flare up) Protocolos con an-GnRH: SEGÚN DOSIS: DOSIS MÚLTIPLE O ÚNICA SEGÚN MOMENTO DE LAS DOSIS: FLEXIBLE

Protocolos con Agonistas de GnRH.

Mini dosis en Protocolo Corto

Antagonista: Protocolos. Cetrorelix (Cetrotide) y Ganirelix (Orgalutran) Protocolo dosis múltiple: aplicación diaria (0.25mg) desde el 6to día del ciclo hasta el día de la HCG. Protocolo dosis única: se aplica en dosis única 3mg de cetrotide en el día 7-8vo día del ciclo(14mm). 2 días de seguridad. Protocolo Flexible: iniciamos la aplicación de 0.25mg del antagonista cuando los folículos alcanzan 14mm de diámetro.

Conocimiento Farmacológico Clínica: Edad Antecedentes Expl Fisica Ecografía laboratorio Estimulación Ovárica Personalizado DIAGNÓSTICO Conocimiento Farmacológico

Conclusiones No existe un protocolo ideal para todas las pacientes. Gran parte del éxito del tratamiento está basado en una adecuado diagnóstico, en la indicación correcta de la técnica de reproducción y en un protocolo adaptado a cada paciente basando en cada uno de los factores antes expuestos.

MUCHAS GRACIAS