EH-HPG Resultados Preliminares 2005 Servicio de Hemato-oncología Hospital de Pediatría Garrahan Buenos Aires, Argentina

EH-HPG Estudio de una sola rama, fase III, realizado en una sola institución. Tratamiento de linfoma de Hodgkin en pacientes pediátricos de años combinando quimioterapia ABVD con radioterapia restringida, en campos inicialmente comprometidos y de baja dosis.

OBJETIVOS Niños y adolescentes entre 0-17 años Estadificación clínica Regimen ABVD de quimioterapia Radioterapia sólo para la falta de respuesta completa luego de la QMT y para los pacientes de alto riesgo (Med. Bulky, estadio IV). Estrecho seguimiento de la toxicidad aguda y crónica.

ESQUEMA GENERAL Riesgo 1: Estadio I y IIA, <4 áreas linfoides, sin enfermedad bulky, sin ganglios en hilio pulmonar. Cuatro ciclos de ABVD. Riesgo 2: Estadio IIB y III y/o  4 areas linfoides y/o enfermedad bulky no mediastinal y/o ganglios en hilio pulmonar. Seis ciclos de ABVD. Riesgo 1 y 2: radioterapia sólo a quienes no alcanzan la remisión completa con quimioterapia exclusiva.

ESQUEMA GENERAL Riesgo 3: Estadio IV y/o mediastino bulky Seis ciclos de regiman ABVD y Radioterapia de baja dosis en áreas inicialmente comprometidas siempre. Radioterapia (dosis): Remisión Completa: 21 Gy Remisión Parcial: 35 Gy

Dosis totales acumulativas cuadro comparativo (mg/m²) CVPPAOPEABVD HIBRIDO N° Ciclos Ciclofosfamida Vincristina--9-5,68,4 Procarbacina Prednisona Adriamicina VP Bleomicina Vinblastina DTIC

Doxorubicina 25 mg/m²/d IV Días 1 y 15 Bleomicina 10 mg/m²/d IV Días 1 y 15 Vinblastina 6 mg/m²/d IV Días 1 y 15 Dacarbacina 375 mg/ m²/d IV Días 1 y 15 CADA 28 Días Neutrófilos >750/ul y plaquetas > /ul R egimen ABVD

Estudio de Toxicidad Aguda y Crónica Mielotoxicidad Toxicidad renal y hepática Toxicidad cardíaca (Fracción de acortamiento) Toxicidad pulmonar (DLCO) Trastornos del Crecimiento (Antropometría, edad ósea) Disfunción endócrina (T3, T4, TSH, FSH, etc)

RESULTADOS – marzo 2005 Período de reclutamiento: sept 2000 – oct 2004 Pacientes Consecutivos Registrados: 70 Pacientes Evaluables: 66 Pacientes no evaluables: 4 –HIV: 1 –Error Diagnóstico: 1 (tratado inicialmente como LNH) –Sin diagnóstico de certeza: 1 –Tratamiento y seguimiento en otro centro: 1

RESULTADOS – marzo 2005 M: 42F: 24 M: F= 1,75 Mediana edad: 10,6 (rango: ) años Estadificación: (Ann-Arbor) IA: 8 ( 12,1%) IB: 1 ( 1,5%) IIIB: 6 ( 9,1%) IIA: 20 ( 30,3%)IVA: 3 (4,5%) IIB: 11 ( 16,7%)IVB: 9 (13,6%) IIIA: 8 ( 12,1%)

RESULTADOS – Marzo Histología: CM: 27 (40,9%)EN: 33 (50%) PLN: 1 (1,5%)DL: - HCRL: 2 (3%)Indeterminado: 3 (4,5%) - Bulky (Mediastinal): 18 (27,3%) -  4 áreas ganglionares: 31 (47%) - Hilio pulmonar: 19 (28,8%)

RESULTADOS - marzo 2005 Síntomas: –A: 39 (59,1%)B2: 11 (16,7%) –B1: 7 (10,6%)B3: 9 (13,6%) Compromiso extranodal: –Pulmón: 8 (12,1%)- Médula ósea: 2 (3%) –Hígado: 3 (4,5%) - Tiroides: 1 (1,5%) –Timo: 3 (4,5%)- Paravertebral: 1 (1,5%) - Supraesternal: 1 (1,5%)

RESULTADOS – marzo 2005 Grupos de Tratamiento: –Riesgo Bajo: 21 (31,8 %) –Riesgo Intermedio: 18 (27,2 %) –Riesgo Alto: 27 (40,9 %)

Resultados del Tratamiento Remisión Completa95 % 63/66 Enfermedad Progresiva (No Remisión)3 % 2/66 Deceso en inducción1,5 % 1/66 Recaídas4,8% 3/63 Mediana de recaída en meses (rango)12 (2,5-22) Rescate de recaídos100 %

Resultados del Tratamiento GrupoPOST QMTPOST RT 1 RP: 1RC n: 21 RC: 20 2DE durante TTO: 1 n: 18RP: 4RC RC: 13 3RP: 13RC: 12 NR: 1 n: 27RC: 13 DE durante TTO: 1

Eventos Post Remisión GrupoRecaidasEvolución 11QMT(COPPx6)-RT: RC 22RT: RC QMT (COPPx4, ICE x2) - -TAMO-RT: RC 3__

Probabilidad de SLE n:66 Protocolo ABVD HPG 2000/2004 Mediana de seguimiento: 22 meses

Probabilidad de SG n:66 Protocolo ABVD HPG Mediana de seguimiento: 22 meses

SLE según estadio (Ann Arbor) Protocolo ABVD HPG, n: Mediana de seguimiento: 22 meses

SLE según riesgo n:66 Protocolo ABVD/HPG 2000/2004 Mediana de seguimiento: 22 meses

Comparación con protocolos previos del HPG (Población) GATLACOPP/ABVABVD Período Evaluación n Mediana edad (años) 911,610,6 Esclerosis nodular38 %42 %50 % Favorable23 %25 %32 % Intermedio56 %33 %27 % Desfavorable (IV)21 % (6,1 %)42 % (29 %)41 % (28 %) Mediana de seguimiento 60 meses66 meses22 meses

Comparación con protocolos previos del HPG (Resultados) GATLACOPP/ABVABVD Remisión completa94 %94,5 %95 % Remisión parcial1 %-- Deceso en inducción2,5 %1,8 %1,5 % Enf. progresiva2,5 %3,6 %3 % SLE 0,810, SG 0,870, SLE favorable0,8310,92 SLE intermedio0,810,600,82 SLE desfavorable (IV)0,83 (0,71)0,91 (0,94)0,93 (0,83)

Comparación de probabilidad de sobrevida libre de eventos entre tres protocolos sucesivos. Linfoma de Hodgkin HPG Log rank test: p 0.4

Comparación con protocolos previos del HPG (Resultados) GATLACOPP/ABVABVD Mediana de recaída en meses (rango) 12,7 (5-26) 17,5 (2,5-29) 12 (2,5-22) Recaídas9,3 %11,5 %4,5 % Rescate de recaídas50 % 100 % Evaluación toxicidad tardía Segundas neoplasias2,6 %-- Hipotiroidismo36,8 %18,2 %16,2 % Cardiopatía0,9 %-- Fibrosis pulmonar (Caída Dsb luego rec.) 6,1 % (?) 1,8 % (11 %) - (12,4 %) Hipogonadismo?1,8 %-

RESULTADOS – Marzo 2005 Mielotoxicidad ABVD Ciclo Leucocitos (x 10 9 /l) Neutrófilos (x 10 9 /l) 0,5 x 10 9 /l neutrófilos NF # mediana rango mediana rango Episodio/ciclo 1 3,8 1,1 – 9,1 1,2 0,1 – 4,5 11/59 (18,6%) 5/65 (7,7%) 2 3,7 1,6 – 14,5 1,3 0,3 – 4,3 10/63 (15,9%) 2/65 (3%) 3 3,7 0,3 – 10,2 1,3 0,1 – 3,7 9/60 (15%) 6/63 (9,5%) 4 3,4 1,4 – 13,6 1,2 0,2 – 3,4 8/61 (13,1) 2/63 (3,1%) 5 3,3 1,7 – 6,4 1 0,3 – 4,1 6/39 (15,4%) 1/42 (2,4%) 6 3,2 1,2 – 7,5 1,2 0,3 – 6 3/41 (7,3%) 2/41 (4,9%)

HD-HPG-96 RESULTADOS Mielotoxicidad Preliminar Regimen COPP/ABV Ciclo Leucocitos (x 10 9 /l) Neutrofilos (x 10 9 /l) <1 x 10 9 /l neutrofilos Neutropenia Febril # mediana rango mediana rango Episodios Episodios – – / 39 (38%) – – / 43 (49%) – – / 38 (55%) – – / 40 (80%) – – / 31 (68%) – – / 30 (73%) 2

Conclusiones La estadificación clínica es suficiente para una correcta estadificación en los tratamientos basados en quimioterapia. La definición de enfermedad bulky (en particular mediastinal) como un elemento de mayor riesgo. Una sencilla categorización en tres niveles de riesgo es útil y permite una clara definición del tratamiento.

Conclusiones Los resultados mejoraron las tasas de sobrevida libre de eventos y sobrevida global de los protocolos anteriores con un tratamiento de menor toxicidad. El Linfoma de Hodgkin localizado, favorable /de bajo riesgo se cura sin empleo de radioterapia. Seis ciclos de ABVD y LDIFRT comportan un tratamiento suficiente para la enfermedad avanzada.

Conclusiones El riesgo intermedio no presenta una mayor tasa de recaídas si se deja de lado la radioterapia en los pacientes que logran la remisión completa con ABVD. Los pacientes que recaen pueden ser rescatados exitosamente con QMT y RT.

Futuras Acciones Mantener la tendencia de restricción de intensidad de tratamiento en el bajo riesgo. Mantener la restricción de radioterapia en los pacientes de riesgo intermedio que logran la remisión completa con ABVD. Eventual agregado de RT en el grupo intermedio con mayor riesgo (ciertos casos de EN? Lentitud en alcanzar la respuesta completa? )

Event-Free and Overall Survival Estimates From Randomization for Different Clinical Groups ( Nachman J, J Clin Oncol 20: © 2002 )

Event-free survival (EFS) and overall survival (OS) from the time of study entry for all patients. Three-year EFS : 87% SE:1.2%, and 3-year OS: 95% SE:78%. ( Nachman J, J Clin Oncol 20: © 2002 )

Sobrevida global y sobrevida libre de eventos n:55, LH-HY , HPG 2005