DEMENCIAS JORGE CAMPOS NEUROLOGÍA COGNITIVA

DEMENCIA Síndrome caracterizado por una declinación de la función intelectual de suficiente severidad para interferir con funcionamiento social, ocupacional o ambos

Etiologia Enfermedad de Alzheimer: 50-80% La demencia de cuerpos de Lewy y la demencia Frontotemporal son la segunda y la tercer causa de demencia respectivamente Demencia vascular: 5% Demencia mixta (cambios degenerativos + vasculares): 10-15% En adicion a estos grandes grupos, multiples entidades deben sospecharse, debido a que algunas causas son tratables

Descripción de Alois Alzheimer (1907) “Una Enfermedad característica de la Corteza cerebral” Mujer de 51 años Demencia con ideas delirantes Alucinaciones, paranoia e insultos Placas de amiloide & Ovillos neurofibrilares “Una enfermedad peculiar y poco conocida”

NINCDS-ADRDA Criteria for the Clinical Diagnosis of Alzheimer’s Disease (AD) McKhann G, et al: Neurology 34:939–944, 1984 Déficit de memoria y otras funciones cognitivas en comparación al nivel previo de actividad determinado por una historia de declinación en el rendimiento y por anormalidades observadas en la examinación clínica y neuropsicológica.

Criterios para el Diagnóstico Clínico de Probable EA Demencia establecida por la examinación clinica, documentada por tests del status mental y confirmada por la evaluación neuropsicológica. Déficit en 2 o más áreas cognitivas. Deterioro progresivo de memoria y otras funciones cognitivas. Sin trastornos de conciencia. Presentación entre los 40 y 90 años. Ausencia de trastornos sistémicos u otros trastornos cerebrales que puedan causar trastornos cognitivos.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Incidencia (Número de nuevos casos diagnosticados en un cierto intervalo de tiempo) 0.5% por año en >65 años 8% por año en >85 años Prevalencia (Número de casos en una población) 3% a los 65 años 47% a los 85 años

El cerebro de un paciente con EA (izquierda) comparado con un cerebro de un individuo normal de la misma edad (derecha)

Sección coronal de un cerebro normal Atrofia cerebral en la Enfermedad de Alzheimer

Corte coronal de RMN, indicando ausencia (izquierda) y presencia (derecha) de atrofia temporal medial

Se observa atrofia hipocámpica progresiva pero el agrandamiento ventricular y surcal es evidencia de una continua atrofia generalizada. Corte coronal serial de RMN de un individuo con EA

Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Alzheimer (EA) atrofia cortical posterior (anatomia patologica igual EA)

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS Evaluacion neurocognitiva Laboratorio que incluya perfil tiroideo, dosaje vitamina B12, acido folico, VDRL y HIV EEG P. Lumbar (proteina y estudio de amiloide beta 1-42 y proteina Tau y Tau hiperfosforilada) Biopsia de yeyuno (whiple)

Mujer de 71 años con demencia rapidamente progresiva TAC cerebral antes y despues del refuerzo con contraste que muestra una gran lesion ocupante de espacio. El diagnostico neuropatologico fue glioma

Infartos lacunares multiples

Demencia Vascular

Paciente con demencia frontotemporal Atrofia asimetrica del lobulo temporal derecho incluyendo el hipocampo

RMN consecutivas de un paciente de 42 años con enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Se observan hiperintensidades en ambos lobulos temporales

Presentación Déficit en la memoria reciente. Los pacientes repiten preguntas o frases en conversaciones, u olvidan conversaciones recientes. Déficit en el aprendizaje y en codificar nueva información. Aunque la habilidad para recuperar información de la memoria a largo plazo es eventualmente deficitaria, la característica es el déficit en el aprendizaje de información nueva. El recuerdo de información luego de 5 minutos es evaluar aprendizaje en pacientes con EA.

Presentacion Los déficits en lenguaje son frecuentes en la EA. Los pacientes dementes tienen trastornos en denominación y fluencia verbal en los estadios intermedios de la enfermedad. Los trastornos al dibujar o copiar son frecuentes. Los déficits en el razonamiento abstracto, concentración, y atención puede ser demostrados neuropsicológicamente en la EA temprana. Generalmente estos síntomas están presentes 1 o 3 años hasta que la familia o el paciente buscan atención médica.

Presentación La perdida de la habilidad para realizar actividades cotidianas como ir de compras, manejar dinero, o tareas domésticas son mas criticas para buscar ayuda medica que los olvidos. Los síntomas neuropsiquiátricos son también mas críticos para la consulta que la pérdida de memoria.

Edad de Presentación La forma autosómica dominante ocurre casi exclusivamente en los casos de EA de presentación muy temprana. Los efectos de algunos genes de susceptibilidad como el ApoE tienen una gran edad-dependencia. Los pacientes menores de 65 tendrían una diferente presentación clínica, en términos de rápida progresión o mayores problemas de lenguaje en el momento del diagnóstico.

Historia Natural de la EA Presentación de los Síntomas Diagnóstico Demencia Severa supervisión 24hs Muerte años años añoss Déficits en Memoria Pérdida de la Habilidades Descuido en la Higiene Personal

Deterioro Cognitivo Leve Entre el estado de funciones cognitivas normales y demencia en el estadio inicial existe una zona gris denominada deterioro cognitivo leve. Algunos piensan que este es un estado pre- EA. DCL es frecuentemente precursor de EA, pero no siempre. Aproximadamente 15% de los pacientes con DCL se deterioran y cumplen criterios de EA anualmente.

Deterioro Cognitivo Leve Normal ? Demencia

Deterioro Cognitivo Leve El normal rendimiento en actividades de la vida diaria es quizás la mayor distinción entre DCL y EA. Sin embargo, existe un problema conceptual es que los déficits funcionales son inconsistentes entre los individuos. El criterio para DCL debe ser considerado tentativo en este momento.

EA Inicial (CDR 1) Déficit en la memoria reciente, déficit en al menos una de las demás funciones cognitivas, y pérdida de la independencia funcional (dificultades con el manejo del dinero, desorientacion geografica, pérdida de la habilidad para hacer su trabajo o tareas domésticas. La habilidad para recordar información del pasado está frecuentemente afectada (mínimamente). Son frecuentes los hallazgos psiquiátricos (apatía, aislamiento social). Rinden entre 20 y 26 en el MMSE.

EA Inicial (CDR 1) Lenguaje espontáneo y comprensión de la conversación. No encuentran ciertas palabras, esto puede ser detectado con pruebas de denominación. Previo nivel intelectual y ocupacional afecta el rendimiento de estos pacientes en tests de denominación o razonamiento abstracto. Déficit en funciones visuoespaciales son observados en una detallada evaluación neuropsicológica. La examinación neurológica motora es normal.

EA Moderada (CDR 2) Depende de otros para las AVD complejas como finanzas, compras o trasporte. Ocasionalmente requieren de aviso para bañarse, o vestirse apropiadamente. En este estadio no deben manejar. Los trastornos neuropsiquiátricos pueden ser prominentes (delusiones, alucinaciones, irritabilidad y paranoia). Dificultades en la denominación son evidentes en la conversación. En el MMSE rinden entre 10 y 19. Si tienen cuidadores competentes o familiares razonables pueden permanecer en el hogar.

EA severa (CDR 3) Necesitan supervisión de 24hs. Déficit severos en memoria para eventos, conversaciones, y desafortunadamente familiares cercanos. Pueden estar mudos. Necesitan asistencia para bañarse, comer, vestirse etc. Rinden menos de 10 en el MMSE. Puden tener rigidez, bradicinesia y dificultades en la marcha.

Formas Especiales de EA Síndrome de Down Estudios neuropatológicos de personas con Síndrome de Down (trisomia 21) revelan que todos los mayores de 40 años tienen neuropatología cerebral del tipo EA. Clínicamente, muchos pero no todos los pacientes con Síndrome de Down tienen déficit de niveles funcionales previos.

Formas Especiales de EA Demencia Pugilística Boxeadores que han tenido largas carreras y comenzaron a boxear jóvenes tienen mayor frecuencia de desarrollar demencia. También tiene parkinsonismo y cambios de personalidad (depresión, paranoia, etc). El síndrome neurológico en boxeadores es causado por Ovillos neurofibrilares, microcontusiones y daño axonal.

Edad Factor de riesgo mas importante 1 de cada 9 individuos > de 60 años padece demencia 1 de cada 5 individuos > de 85 padece demencia 65 % de los cuales padecen EA Sexo Diversos estudios sugieren que la mujer tiene mayor riesgo que el hombre en desarrollar EA ¿Efecto hormonal?

Educación Bajo nivel de educación: riesgo para EA y DV. Menor reserva cerebral menor desarrollo sináptico. Buen nivel intelectual protegería o retardaría los síntomas. Mayor reserva cognitiva mayor cantidad de neuronas para perder antes que los síntomas se manifiesten.

Fisiopatología Varias alteraciones neuroquímicas en la EA Disfunción colinérgica trastornos mnésicos. Desregulación de aminas biógenas centrales (adrenalina, noradrenalina, dopamina y serotonina trastornos conductuales).

Neuropatología de la EA Macroscopia Atrofia (particularmente posterior). El grado de atrofia no se correlaciona con la severidad del cuadro clínico. El peso cerebral esta reducido un 20% aproximadamente. El cerebelo y el tronco generalmente son normales. En los cortes coronales de la neuroimagen estructural: Atrofia silviana y del complejo hipocámpico. Agrandamiento ventricular.

Neuropatología de la EA Microscopía Ovillos neurofibrilares. Placas amiloide (particularmente en áreas límbicas y de asociación). Pérdida neuronal regional y sináptica en varias zonas del cerebro. Angiopatía amiloide. Degeneración granulovacuolar (vacuolas intracitoplasmaticas en las neuronas piramidales del hipocampo, contienen la proteína tau).

La formación de placas amiloides y de ovillos neurofibrilares contribuirían a la degradación de las neuronas cerebrales y a la aparición de los síntomas clínicos de la EA

TRATAMIENTO El plan debe : Ser flexible y dinámico Prever los problemas o cambios Integrar las diversas necesidades del paciente y su familia. Transmitir esperanza Enfatizar la importancia de maximizar las potencialidades del paciente y minimizar la discapacidad.

TRATAMIENTO FARMACOTERAPEUTICO Pacientes con demencia son muy sensibles a los fármacos “comenzar de a poco y lentamente” Minimizar el uso de medicación Evitar el uso de ciertos fármacos: fenitoína, barbitúricos, haloperidol, benzodiacepinas Monitorear los niveles séricos Discutir con los familiares y pacientes los costos- beneficios de ciertas medicaciones.

¿Cómo sostener a los cuidadores? Proveer Educación Trasmitir Esperanza Proveer soporte emocional / recomendar ayuda profesional Conectarlos con organizaciones comunitarias Ofrecer teléfonos de contacto para consultas Insistir en la necesidad del descanso y de tiempo para sí mismo

Pérdida progresiva de neuronas colinérgicas Disminución progresiva de la acetilcolina disponible (ACh) Deterioro de las actividades de la vida diaria (ADL), conducta y cognición El déficit colinérgico en la EA es subyacente a la sintomatología clínica Déficit colinérgico:

Tanto AChE como BuChE degradan la ACh en el cerebro 3. AChE + BuChE hidrolisan la ACh 1. El impulso eléctrico gatilla la liberación de ACh 2. ACh difunde hacia los receptores en la neurona post-sináptica ACh 4. ACh  ácido acético + colina 5. Retorno a la neurona presináptica, regenerando ACh Neurona presináptica Neurona postsináptica

Inhibidores de la ChE : Características Farmacológicas Reversible Muy lentamente Dosis recomendada (mg/día) 5 o 1016 o 246, 9 o 12 Característica Donepezil (Eranz ® ) Galantamina (Reminyl ® ) Rivastigmina (Exelon ® ) Enzima/s inhibida/sAChE y BuChEAChE inhibición sostenida de la ChE luego de tratamiento prolongado SíNoNo T½ plasmática (horas) 1–2~70~6 Modulación NAChR? NoSíNo

Uso de inhibidores para síntomas conductuales en la demencia Fuerte fundamento para el uso de inhibidores, especialmente un inhibidor dual de AChE y BuChE Los inhibidores son eficaces en un amplio rango de síntomas conductuales en EA y demencias relacionadas Muchos de estos beneficios se mantienen a largo plazo Han demostrado efectos positivos sobre la conducta en EA (leve a severa), DLB, VaD, demencia mixta y PDD

TRATAMIENTO CON IAC Dosis de inicio Dosis terapeutica Dosis adicional de ser necesario 10 mg Galantamina 8 mg16 mg24 mg Rivastigmina 3 mg6 mg9 mg12 mg Donepezilo 5 mg †

TRATAMIENTO CON MEMANTINE Pacientes con demencia moderada a severa. Mejoria en tratamiento aislado y en conjunto con inhibidores de Acetilcolinesterasa. Ventajas en trastornos conductuales. Dosis crecientes de 5mg a 20 mg diarios. Algunos ensayos clìnicos con dosis mayores.

FUTUROS TRATAMIENTOS Anticuerpos monoclonales contra Beta - amiloide. Inhibidores de Beta y Gama secretasas. Proteina Tau, inhibidores de agregacion y del plegamiento. Dimebon (antihistaminico 1983) neuroprotector

BAPINEUZUMAB Anticuerpos monoclonales contra cadena precursora de Beta –amiloide extremo N- terminal. Ayuda en la eliminacion de amiloide del cerebro y su proteolisis. Complicaciòn mas importante edema cerebral vasogenico. 6 infusiones, duracion 18 meses Alzheimer moderado a severo.

MUCHAS GRACIAS