Ensayos clínicos Zulma Vanessa Rueda, MD, PhD

Lancet 2002;359:57-61

El ensayo clínico El investigador determina cuáles sujetos recibirán una u otra exposición El objetivo del experimento es determinar si las modificaciones en la variable independiente (la que se encuentra bajo el control del observador, como el medicamento bajo estudio) modifican algún desenlace (variable dependiente) 3

Algunos autores consideran que el estudio es experimental cuando la asignación de los sujetos a los respectivos grupos se hace por azar, cualquier otra forma de asignación corresponde a pseudo-experimento| 4

Ensayo clínico 5 Gordis L. Epidemiology 5th. ed. Elseiver; 2014

Ensayo clínico Obtener grupos tan similares como sea posible en aspectos diferentes a la exposición pero que pueden influir sobre el resultado (variables modificadoras del efecto, pronósticas o de confusión), de forma que la única diferencia entre los grupos sea la exposición que reciben 6

Ensayo clínico No siempre es adecuado o ético realizar un ensayo clínico El EC se hace para demostrar que las nuevas intervenciones mejoran los resultados que ya han sido obtenidos con el tratamiento convencional 7

Por qué un grupo control? Se emplean controles para: – Tamaño de la diferencia esperada entre los grupos – Evitar el efecto Hawthorne (los participantes en un estudio pueden modificar su comportamiento al saberse observados, usualmente mostrando una respuesta positiva o benéfica) – Ajustar por regresión al promedio – Controlar por efecto placebo (~40%) 8 El grupo control le permite al investigador “neutralizar” el impacto que puedan tener los efectos descritos (placebo, Hawthorne, regresión al promedio, variables confusoras) puesto que se presentan por igual en el grupo de intervención y control

Definiciones Eficacia o ensayos explicativos: la intervención logra el efecto esperado en un escenario ideal Efectividad o ensayos pragmáticos o prácticos: la intervención logra el efecto en un escenario clínico real teniendo en cuenta adherencia incompleta al protocolo 9

Tipos de estudios experimentales Información preclínica: in vitro o modelos animales Ensayos clínicos: – Fase I – Fase II – Fase III – Fase IV 10

Fase I Generalmente voluntarios sanos También podrían ser pacientes quienes típicamente han sido tratados pero no han tenido mejoría clínica con las terapias existentes Pretenden evaluar tolerancia, metabolismo, interacciones y determinar parámetros Pk/PD Se centran en preguntas como biodisponibilidad y distribución compartimental 11

Fase I Dependiendo de los sujetos empleados proporciona datos preliminares de la evaluación de la actividad del medicamento Uno de los primeros pasos es estimar qué tanta dosis se puede suministrar antes de que presente toxicidad (máxima dosis tolerada) Generalmente se presenta desde la dosis más baja y se va aumentando hasta que presenta toxicidad 12

Fase I Tamaños de muestra pequeños Generalmente se empieza con tres sujetos con la dosis más baja, si no hay toxicidad, se suministra la siguientes dosis en esos tres sujetos, y así sucesivamente hasta que se presenta toxicidad Este diseño asume que la máxima dosis tolerada ocurre cuando aproximadamente un tercio de los sujetos experimenta toxicidad inaceptable 13

Fase II Evaluar si el medicamento tiene alguna actividad biológica o efecto El grupo control puede ser un control concurrente, controles históricos, estado antes del tratamiento comparado con el posterior al tratamiento Debido a que no hay certeza con la dosis respuesta, los fase II también emplean múltiples dosis con brazos diferentes 14

Fase II Ejemplo: niveles sanguíneos con actividad Evaluación genética cuando hay evidencia de variación en la tasa metabólica Los sujetos son cuidadosamente seleccionados con criterios de inclusión muy estrictos, y múltiples criterios de exclusión (más que en un fase III) Dependen de la calidad y resultados del fase I 15

Fase III Confirmar el efecto terapéutico (uso clínico y establece perfil de seguridad) Diseñado para evaluar eficacia de la nueva intervención, y por lo tanto su valor en la práctica clínica Evalúa seguridad para determinar el papel apropiado de una intervención Generalmente tienen períodos de seguimiento “cortos” 16

Fase III Requieren “muchos” sujetos, generalmente cientos o miles Con esta fase, y si demuestra eficacia o efectividad, se solicita aprobación por el FDA (Food and Drug Administration), EMA (European Medicines Agency), MHLW: Ministry of Health Labour and Welfare), INVIMA, etc. 17

Fase IV Estudios de uso terapéuticos que examina el medicamento en una población especial o ampliada Busca identificar eventos adversos raros Son de largo seguimiento Se realizan una vez los medicamentos han sido aprobados por las agencias reguladoras 18

Para qué un ensayo clínico? Es el método definitivo para determinar si una intervención tiene el efecto hipotético planteado 19

Protocolo de un EC Introducción Objetivos – Pregunta primaria y desenlace primario – Pregunta secundaria y desenlaces secundarios – Hipótesis de subgrupos – Eventos adversos 20

Diseño del estudio – Población de estudio Criterios de inclusión y exclusión – Supuestos para calcular tamaño de muestra y estimadores – Reclutamiento de sujetos Consentimiento informado Criterios de elegibilidad Evaluación basal o de ingreso Método de asignación aleatoria 21 Protocolo de un EC

Diseño del estudio – Intervenciones Descripción y calendario Medidas de adherencia y cumplimiento – Determinación de los desenlaces Entrenamiento Recolección de datos Control de calidad – Evaluación de seguridad Tipo y frecuencia 22 Protocolo de un EC

Diseño del estudio – Evaluación de seguridad Instrumentos Reporte – Análisis de datos Monitoreo interino Análisis final – Política de terminación del estudio 23 Protocolo de un EC

Organización – Participación de los investigadores Centro coordinador de datos Unidades de laboratorio u otras especiales Centros clínicos – Administración del estudio Comités directivos y subcomités Comité de monitoreo de datos Organización financiadora 24 Protocolo de un EC

Apéndices o anexos Definición de criterios de elegibilidad Definiciones de desenlaces Formato de consentimiento informado 25 Protocolo de un EC

Aspecto más importante de los EC Asignación aleatoria No es predecible y tienen probabilidad conocida Ventajas: – Confusión: variables conocidas y desconocidas – Sesgo de asignación: cegamiento – Epistemológica: comprobación de hipótesis= los dos grupos son iguales

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Diseño de un Ensayo Clínico  Al menos dos grupos de estudio:  Grupo de Intervención  Grupo de Control  Enmascarar y asignar aleatoriamente la participación en los grupos de estudio  El grupo control recibe la sustancia sin efcto farmacológico (placebo) u otro producto de efecto conocido Ensayo clínico controlado

Criterios de Eligibilidad  Claramente definidos en el protocolo  Los participantes representan el grupo de personas para las cuales se desarrolló el producto  Comunmente confinados a personas que comparten pocas características en común  Obtener las muestras de las zonas de mayor transmisión  Población estable cuando se requiere seguimiento

Criterios de Exclusión  Definidos en el protocolo  Situaciones específicas de riesgo  Mujeres embarazadas  Niños malnutridos  Usuarios de drogas con interaccionespotenciales  Enfermedades Crónicas  Los participantesse deben retirar del estudio si presentan manifestaciones clínicas severas.

Asignación Ciega de la Intervención Se utiliza para evitar sesgos de observación durante el seguimiento clínico o de laboratorio Los productos utilizados deben ser similares en color, tamaño, forma y sabor Se debe conservar en custodia el sistema de códigos por el monitor clínico o por el comité de monitoreo – Quien la recibe – Quien la asigna o quien la sigue – Quien evalúa el desenlace

Standard Operating Procedures (SOPs)  Instrucciones escritas para todos los procesos de manejo clínico y de laboratorio  Todas las actividades llevadas a cabo deben estar pre establecidas  Se debe permitir la monitoría externa para supervisar la calidad del estudio y el cumplimiento del protocolo

Documentación Los ensayos clínicos para el registro de nuevos productos se deben conducir bajo los estándares de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) Se reuiere documentación estricta y monitoreo  Información del producto  Protocolo del estudio  Procesos operativos  Formularios de registro de casos

Seguridad de los Datos y Comité de Monitoreo Requerido por algunas instituciones o agencias regulatorias:  Supervisar todos los pasos del estudio  Verificar el cumplimiento del protocolo  Asegurar acepatabilidad científica y técnica El Comité debe tener la autoridad para terminar el ensayo en caso de efectos secundarios serios

Validez externa e interna 35 Gordis L. Epidemiology 5th. ed. Elseiver; 2014

Finalidad Encontrar la diferencia entre la frecuencia de la enfermedad en el grupo de estudio y control con el fin de mostrar: – Si la medida preventiva es efectiva o no – Si el medicamento es eficaz o no – Si el factor de riesgo manipulado aumenta o no la frecuencia del efecto en los grupos

Plan de análisis del estudio experimental Grupo experimental Participantes Grupo de estudioGrupo control Personas que cooperan Personas que no cooperan Personas que cooperan Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido

Principio de intención de tratar (intention to treat) Grupo experimental Participantes Grupo de estudioGrupo control Personas que cooperan Personas que no cooperan Personas que cooperan Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Cada individuo permanecerá en el grupo inicial al que fue asignado, independientemente del tratamiento que pudiera haber recibido posteriormente o que no hubiera cooperado con la condición de que se conozca el desenlace final

Alternativa Grupo experimental Participantes Grupo de estudioGrupo control Personas que cooperan Personas que no cooperan Personas que cooperan Personas que no cooperan Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Resultado conocido Resultado desconocido Problema: los cooperadores pueden ser o no comparables con las variables que determinan el resultado

Consideraciones adicionales con respecto al análisis Considerar la proporción de participantes que dejen de configurar los grupos experimental y control. ¿Hasta dónde los finalistas del estudio son similares a los participantes que iniciaron dicho estudio? Ojo con las pérdidas del estudio

Es imperioso saber si un determinado resultado refleja realmente la acción preventiva de la medida o del programa que se está realizando o evaluando. – No es fácil interpretar una diferencia de tasas o riesgos entre dos grupos cuando uno de ellos recibe una intervención de tamización y el otro no. Citología en el cáncer de cuello uterino: no afecta su incidencia por tanto debería compararse comparando las tasas de mortalidad y no morbilidad. Consideraciones adicionales con respecto al análisis

Análisis de los riesgos en el estudio de intervención Hipótesis de causalidad: la intervención puede ser la causa del desenlace. R1 > R2 Hipótesis de prevención: el factor protector (ej: vacuna) tendría un desenlace de la enfermedad mucho menor. R1 < R2 Hipótesis de curación: El grupo experimental recibe un tratamiento que causa remisión o curación. R1 > R2 o R1 < R2

Ejemplo: hipótesis de causalidad Mortalidad en el grupo experimental: 90 casos/1000 habitantes Mortalidad en el grupo control: 30 casos/1000 habitantes Diferencia de riesgo, o riesgo atribuible (RA), o reducción del riesgo absoluto (Absolute Risk Reduction) 90/1000 – 30/1000 = 60/1000

Interpretación: – En el grupo asignado al grupo experimental, la intervención es responsable de la mortalidad en 60 de los 90 muertos en cada 1000 sujetos asignados a este grupo de estudio. OJO: los otros 30 restantes se deben a otros factores. Ejemplo: hipótesis de causalidad

Riesgo Relativo: número de casos en expuestos / número de casos en los no expuestos 90/1000 / 30/1000 = 3 Interpretación: Por cada sujeto que se muere en el grupo control hay 3 que se mueren en el grupo de intervención. Ejemplo: hipótesis de causalidad

Fracción etiológica: (RR – 1) / RR (3-1)/3 =0.667 Interpretación: La intervención (o factor de riesgo) en el grupo experimental es responsable de dos terceras partes del desenlace (muerte o enfermedad) que se presenta en este grupo. Ejemplo: hipótesis de causalidad

Porcentaje de riesgo atribuible: fracción etiológica X * 100 = 66.7% Interpretación: indica que el 66.7% o dos terceras partes de la mortalidad o enfermedad en el grupo experimental se debe a la intervención o al factor de riesgo estudiado. Ejemplo: hipótesis de causalidad

Ejemplo: hipótesis de prevención Los individuos de ambos grupos están sanos con respecto al desenlace personas reciben la intervención y 1000 personas el placebo. R1: 10/1000 R2: 80/1000 Cuál es la reducción del riesgo absoluto? Cuál es el riesgo relativo?

10/1000 – 80/1000= -70/1000 Interpretación: – Por cada 1000 individuos que reciben la intervención, ese factor evita la enfermedad en 70 individuos. – De 80 individuos por cada 1000 que se hubieran podido enfermar o morir sin la exposición al factor (ej: vacuna), se evita la enfermedad (o la muerte) en 70 de ellos cuando se aplica la intervención. Ejemplo: hipótesis de prevención

Fracción preventiva: (1-RR)*100 o R1 – R2 /R2 El RR en la hipótesis de causalidad es >1 y el RR en la hipótesis de prevención está entre 0 y 1. Ejemplo: hipótesis de prevención

Los grupos de estudio presentan inicialmente la enfermedad. El desenlace puede ser entonces curación, remisión del dolor, rehabilitación o mortalidad. Grupo A: se le asigna tratamiento Grupo B: se le asigna placebo o sustancia control Ejemplo: hipótesis de curación

Curación: – Grupo A: 95/100 – Grupo B: 15/100 Interpretación: – Por cada 100 enfermos asignados a dicho tratamiento o procedimiento se curan 95 y los demás siguieron enfermos. Cuál es el riesgo atribuible? Fracción curativa? R1 – R2 / R1 Cuál es el RR? Ejemplo: hipótesis de curación

Número Necesario para Tratar (NNT) y Número Necesario para Dañar (NNH) NNT: número de individuos a tratar con el procedimiento de estudio para tener la seguridad de conseguir un efecto benéfico. NNH: número necesario de pacientes a tratar con un determinado procedimiento o intervención para producir un efecto adicional adverso o dañino. NNT: 1/RA NNH: 1/RA

Diferencias entre EC y cohorte 54 Gordis L. Epidemiology 5th. ed. Elseiver; 2014

GRACIAS! 55