XXIII Curso de Actualización en Patología Digestiva S/C de Tenerife. 30 de Marzo de 2004 Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA Concepto, etiología y diagnóstico Antonio González Servicio de Aparato Digestivo Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria. Tenerife. XXIII Curso de Actualización en Patología Digestiva S/C de Tenerife. 30 de Marzo de 2004 Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

EHNA Concepto Complicación necroinflamatoria de una esteatosis hepática persistente Entidad anatomo-clínica caracterizada por: Esteatosis hepática Diferentes grados de inflamación y fibrosis Hallazgos semejantes a la hepatopatía alcohólica Ausencia de ingesta significativa de alcohol En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Concepto (2) EHNA Incluiría un amplio espectro de lesiones: Esteatosis hepática simple Esteatohepatitis no alcohólica Cirrosis hepática (criptogenética) En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Concepto (2) EHNA Incluiría un amplio espectro de lesiones: Esteatosis hepática simple Esteatohepatitis no alcohólica Cirrosis hepática (criptogenética) En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. ENFERMEDAD HEPATICA POR DEPOSITO DE GRASA NO ASOCIADA AL CONSUMO DE ALCOHOL Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Concepto (3) EHNA Asociación con resistencia a la insulina Manifestación hepática del síndrome metabólico: Resistencia insulínica / hiperinsulinismo / DM tipo II Obesidad Dislipemia (TG >180 o HDL-col <40) HTA En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Etiología EHNA Trastornos metabólicos / nutricionales Enfermedades gastrointestinales Fármacos Enfermedades metabólicas hereditarias Miscelánea Idiopática En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Trastornos metabólicos EHNA Etiología (2) Trastornos metabólicos Obesidad Diabetes Mellitus Hipertrigliceridemia / hipercolesterolemia Pérdida de peso rápida Kwashiorkor Desnutrición aguda NPT En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Trastornos metabólicos IMC = Peso (kgs)/ talla (m)2 EHNA Etiología (2) Trastornos metabólicos Obesidad - Valoración IMC = Peso (kgs)/ talla (m)2 Bajo peso: <18.5 Normal: 18.5 - 24.9 Sobrepeso: 25 - 29.9 Obesidad I: 30 - 34.9 Obesidad II: 35 - 39.9 Extrema: > 40 En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Enfermedades gastrointestinales EHNA Etiología (3) Enfermedades gastrointestinales Bypass yeyunoileal o yeyunocolónico Síndrome de intestino corto Gastroplastia Derivación biliopancreática Celiaquía E.I.I. En el bypass yeyuno-ileal las tasas de EHNA pueden llegar al 40%, que en el 10% de los casos tiene una evolución rápida a veces fatal (FH subF), y en el 5% pueden hacer una cirrosis en el primer año. Esto ha llevado a su abandono. Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Etiología (4) Fármacos EHNA Amiodarona Maleato de perhexilina Estrógenos Corticoides Tetraciclinas Tamoxifeno Nifedipino Otros En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Metabolopatías hereditarias EHNA Etiología (5) Metabolopatías hereditarias Abetalipoproteinemias Hipobetalipoproteinemias Galactosemia Tirosinemia Enfermedad de Wilson Síndrome de Weber-Christian En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Etiología (6) Miscelanea EHNA Etiología (6) Miscelanea Síndrome del aceite tóxico Diverticulosis yeyunal con sobrecrecimiento bacteriano Síndrome de Reye Hígado graso del embarazo Cirrosis infantil de la India Lipodistrofia de miembros VHC (??) Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

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TEORIA DEL DOBLE IMPACTO EHNA Etiopatogenia TEORIA DEL DOBLE IMPACTO PRIMERO: Resistencia insulínica - Acúmulo de ácidos grasos libres Esteatosis simple Day C, James O. Gastroenterology 1998; 114: 842-5 Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

TEORIA DEL DOBLE IMPACTO EHNA Etiopatogenia TEORIA DEL DOBLE IMPACTO PRIMERO: Resistencia insulínica - Acúmulo de ácidos grasos libres Esteatosis simple SEGUNDO: Factor adicional de estrés oxidativo - Supera mecanismos defensivos celulares - Dispara vías proinflamatorias y proapoptóticas Esteatohepatitis Cirrosis Day C, James O. Gastroenterology 1998; 114: 842-5 Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Resistencia insulínica EHNA Etiopatogenia (2) Resistencia insulínica En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Etiopatogenia (3) EHNA Aumento de aporte de AGL al hepatocito Aumento de la síntesis hepática Disminución / Saturación de betaoxidación mitocondrial Disminución de síntesis y/o secreción de VLDL Acumulación de AGL ESTEATOSIS Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Progresión a Esteatohepatitis EHNA Etiopatogenia (4) Progresión a Esteatohepatitis Oxidación microsomal (sobreexpresión de citocromo P450-2E1) Betaoxidación peroxisomal Radicales libres de oxígeno Estrés oxidativo Peroxidación lipídica Necrosis hepatocitaria Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Peroxidación lipídica EHNA Etiopatogenia (5) Estrés oxidativo Peroxidación lipídica Estímulos Quimitácticos TNF-alfa IL-6, IL-8 Células estrelladas Antígenos proteicos Inflamación Fibrosis H. Mallory Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

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Diagnóstico EHNA Síntomas y signos Laboratorio Pruebas de imagen (ecografía) Exclusión de consumo excesivo de alcohol Exclusión de otras causas de hepatopatía y alteración PFH Biopsia hepática En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Castellano G. Gastroenterol Hepatol 1999; 22: 13-19 EHNA Diagnóstico (2) Síntomas y signos Asintomático (50-75%) Síntomas inespecíficos: astenia, dolor HCD (30-40%) Hepatopatía descompensada (5-10%) Hepatomegalia (55-85%) Signos físicos de hepatopatía avanzada (5-10%) En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. Castellano G. Gastroenterol Hepatol 1999; 22: 13-19 Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Diagnóstico (3) EHNA Laboratorio Elevación de transaminasas - Menor de 5 veces VN - GPT > GOT Elevación de GGT y fosfatasa alcalina Alteración de parámetros de función hepática (cirrosis) Hiperglucemia Hipertrigliceridemia / hipercolesterolemia Sobrecarga férrica / heterocigotos gen HFE Autoanticuerpos En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Ecografía EHNA Diagnóstico (4) Técnica de primera elección Patrón hepático brillante con atenuación posterior Sensibilidad total del 60% / 90% si esteatosis >25% Especificidad del 60% Signos de cirrosis y/o HTP En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

No distingue esteatosis de EHNA Diagnóstico (4) Ecografía Técnica de imagen de primera elección Patrón hepático brillante con atenuación posterior Sensibilidad total del 60% / 90% si esteatosis >25% Especificidad del 60% Datos de cirrosis y/o HTP En esta tabla vemos datos de mortalidad global del Registro español de Tx hepático, destacando las infecciones, los eventos cardiovasculares, renales y pulmonares, la mortalidad perioperatoria y la recurrencia de la enfermedad de base entre otros. No distingue esteatosis de EHNA Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Otras pruebas de imagen EHNA Diagnóstico (5) Otras pruebas de imagen TAC abdominal - Hígado hipodenso respecto al bazo y a vasos intrahepáticos - Correlación de valores de atenuación con grado de esteatosis Resonancia Magnética - Valor en estudio de esteatosis focal Secuencias potenciadas en T1 y técnicas eco de gradiente RMN con espectroscopia, empleando 13C Martí-Bonmati L. Gastroenterol Hepatol 1999; 22:25-26 Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Otras pruebas de imagen EHNA Diagnóstico (5) Otras pruebas de imagen TAC abdominal - Hígado hipodenso respecto al bazo y a vasos intrahepáticos - Correlación de valores de atenuación con grado de esteatosis Resonancia Magnética - Valor en estudio de esteatosis focal Secuencias potenciadas en T1 y técnicas eco de gradiente RMN con espectroscopia, empleando 13C Estimación semicuantitativa del grado de esteatosis Martí-Bonmati L. Gastroenterol Hepatol 1999; 22:25-26 Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

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Exclusión de consumo de alcohol EHNA Diagnóstico (6) Exclusión de consumo de alcohol Concepto: > 20 g/día / > 40 g/semana Anamnesis cuidadosa a paciente y entorno Analítica básica: VCM, GGT, GOT/GPT > 2 Isoenzima mitocondrial de la GOT Transferrina desialilada o deficiente en hidratos de carbono Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Exclusión de consumo de alcohol EHNA Diagnóstico (6) Exclusión de consumo de alcohol Concepto: > 20 g/día / > 40 g/semana Anamnesis cuidadosa a paciente y entorno Analítica básica: VCM, GGT, GOT/GPT > 2 Isoenzima mitocondrial de la GOT Transferrina desialilada o deficiente en hidratos de carbono Transf. des / transf. total > 0.013 S: 81% E: 98% Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Diagnóstico (7) EHNA Biopsia hepática Establece el diagnóstico de certeza Esteatosis macrovesicular Balonización hepatocitaria y necrosis Hialina de Mallory Megamitocondrias, núcleos glucogenados Infiltrado inflamatorio polinuclear Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Diagnóstico (7) EHNA Biopsia hepática Establece el diagnóstico de certeza Esteatosis macrovesicular Balonización hepatocitaria y necrosis Hialina de Mallory Megamitocondrias, núcleos glucogenados Infiltrado inflamatorio polinuclear Fibrosis: pericelular perivenular portal puentes Fase de la enfermedad y gravedad de las lesiones Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

EHNA Biopsia hepática Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

BH: Clasificación de Brunt EHNA Diagnóstico (8) BH: Clasificación de Brunt Grado de esteatosis 0: no I: <33% II: 33-66% III: >66% Grado de actividad de EHNA Leve: esteatosis +/++ balonización +, infiltrado + (central) Moderado: balonización ++ (central), infiltrado ++ (portal) Grave: balonización +++, infiltrado +++ (difuso) Estadío de fibrosis de EHNA Perisinusoidal / pericelular (pericentral) Portal o periportal En puentes Cirrosis Brunt et al. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2467-74 Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

BH: argumentos en contra EHNA Diagnóstico (9) BH: argumentos en contra Pacientes asintomáticos Díagnóstico de presunción sencillo Pronóstico relativamente bueno No existe tratamiento eficaz establecido Costes y riesgo de la BH Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Angulo P. Hepatology 1999; 30: 1356-62 EHNA Diagnóstico (10) BH: argumentos a favor Confirma diagnóstico y excluye otros Clasifica a los pacientes según lesión, grado y estadío Existen pacientes con lesiones serias en BH inicial Transaminasas normales no excluye formas avanzadas Gran utilidad para establecer el pronóstico Imprescindible en un estudio terapéutico Angulo P. Hepatology 1999; 30: 1356-62 Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Matteoni CA. Gastroenterology 1999; 118: 1413-9 EHNA Diagnóstico (11) BH: valor pronóstico Incidencia de cirrosis (%) Matteoni CA. Gastroenterology 1999; 118: 1413-9 Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Matteoni CA. Gastroenterology 1999; 118: 1413-9 EHNA Diagnóstico (12) BH: valor pronóstico Mortalidad hepática (%) Matteoni CA. Gastroenterology 1999; 118: 1413-9 Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Factores de riesgo de fibrosis EHNA Diagnóstico (13) Factores de riesgo de fibrosis Edad > 45 años GOT / GPT > 1 GGT / GPT > 1 GPT > 2 VN IMC > 28 kg/m2 DM tipo II Hipertrigliceridemia Enfermedades asociadas a EHNA Angulo P. N Engl J Med 2002; 346: 1221-31 Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

Indicaciones de biopsia hepática EHNA Diagnóstico (14) Indicaciones de biopsia hepática Establecer pronóstico Decisión terapéutica y ensayos clínicos NO: si se sospecha esteatosis simple SI: ante sospecha de EHNA Cuando existan dos o más factores de riesgo de fibrosis García-Monzón C. Gastroenterol Hepatol Cont 2004; Vol 3 Datos del Registro Nacional de Trasplante Hepático

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