ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales Foro Gastroenterología Las Palmas ENFERMEDAD DE WILSON Recomendaciones actuales Vanessa Ortega Quevedo Octubre 2005

CASO CLINICO

HISTORIA CLINICA Anamnesis: Asintomática Mujer de 16 años con esplenomegalia Anamnesis: Asintomática Exp. Física: polo de bazo palpable Antec. personales y familiares: Sin interés

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Hemograma: Leucos = 3600/uL Hb = 13,5 mg/dL VCM = 87 Plaquetas = 71000/uL Bioquímica: Brb=2,5 mg/dL (Indirecta=1,9) AST/ALT: normales GGT: normal FA: 223 Fe = 79 Estudio del Cu: Ceruloplasmina = 4,6 mg/dL (>20) Cu sérico = 460 µg/L (>800) Examen oftalmológico: anillo de Kayser-Fleisher

DIAGNOSTICO Clínica compatible + Ceruloplasmina baja ENFERMEDAD Anillo de K-F ENFERMEDAD DE WILSON

EW con hepatopatía crónica e HTP  Tto ACTITUD ECO abdomen: Hígado heterogéneo. Colelitiasis. Signos de HTP. No circulación colateral. Biopsia hepática: Hepatopatía crónica con fibrosis. Tinción para Cu (-). TAC craneal: Normal. EW con hepatopatía crónica e HTP  Tto

EVOLUCION Inicio con penicilamina, buena tolerancia inicial 17 años ◊ Aparición de glositis y aftas dolorosas  Tras dos intentos de adaptación se cambia a trientina ◊ Leucopenia y trombopenia persistente por hiperesplenismo. Hiperbilirrubinemia indirecta 19 años EDA: Varices esofágicas pequeñas Intolerancia a β-bloqueantes (somnolencia) Ausencia de anillo de K-F. Transaminasas Ø

INDICACION DE TRANSPLANTE ?? EVOLUCION 19-25 años: Buena evolución con trientina 25 años: Embarazo (igual dosis de trientina) Parto sin complicaciones, niño sano 26 años: HDA por varices esofágicas (ligadura) Inicio de β-bloqueantes Ultima EDA: varices esofágicas grado II INDICACION DE TRANSPLANTE ??

DEFINICION Enfermedad hereditaria de transmisión autosómica recesiva que cursa con excreción inadecuada de cobre en la bilis con acumulación de Cu en hígado, cerebro, riñón y córnea.

HISTORIA 1912- K. Wilson describe la “degeneración hepatolenticular” como trastorno familiar con deterioro neurológico progresivo + hepatopatía crónica Kayser y Fleisher observan el depósito corneal 1947- Se establece el papel del cobre 1985- Frydman: HAR (cromosoma 13) 1993- Se identifica el gen responsable

INCIDENCIA 1/30000 recién nacidos vivos No diferencias entre razas ni sexos Heterocigotos para la mutación = 1/90-180

Ingesta Cu (1`5-4 mg/día) 60% absorción intestinal Unión a albúmina METABOLISMO DEL CU Cu dieta >> necesidades metabólicas Ingesta Cu (1`5-4 mg/día) 60% absorción intestinal Unión a albúmina Otros tejidos (1-2%) Orina (5-15%) HIGADO

METABOLISMO DEL CU En el hígado  Eliminación biliar del Cu (1-4 mg/d). Unión a apoceruloplasmina = Ceruloplasmina. Metalotioneínas unen Cu de forma atóxica.

METABOLISMO DEL CU CERULOPLASMINA: proteína transportadora de Cu Apoceruloplasmina + Cu = Ceruloplasmina > 90% Cu plasmático proteína de fase aguda (embarazo, hepatopatía crónica, estrógenos exógenos). COBRE: necesario para síntesis de enzimas esenciales formación tejidos de unión (crecimiento!!)

DEFECTO GENETICO Gen ATP 7B (Cr 13q)  Prot ATP 7B (transporta Cu dentro del hígado). Localización-Función: 1. Perinuclear: unión Cu a apoceruloplasmina. 2. Membrana plasmática: excreción Cu. Múltiples mutaciones. La mayoría heterocigotos (2 mutaciones diferentes).

DEFECTO GENETICO Homocigotos para la enfermedad. Heterocigotos para la mutación.

PATOGENIA Mutación gen ATP 7B  prot ATP 7B defectuosa. Defecto unión Cu a apoceruloplasmina: Niveles de ceruloplasmina plasmática ↓ No significación clínica Defecto de la secreción biliar de Cu: Acumulación de Cu en hígado

PATOGENIA El exceso de Cu en el hígado  1º. Unión a metalotioneínas en citoplasma hasta exceder su capacidad 2º. Depósito en lisosomas y producción de radicales libres 3º. Daño en hepatocito (disfunción mitocondrial)

PATOGENIA Depósito de Cu excede capacidad hepatocito  salida de Cu a la sangre  daño de otros órganos (cerebro, riñón)

PATOGENIA (ESQUEMA)

ANATOMIA PATOLOGICA A nivel celular: 1. Cu ligado a MT de forma difusa (tinción -) 2. Cu en lisosomas (tinción +)

ANATOMIA PATOLOGICA A nivel histológico: - Inicio; esteatosis, inclusiones de glucógeno en núcleo, necrosis focal - Fibrosis periportal (≈ hepatitis autoinmune) - Cirrosis micro o macronodular

ANATOMIA PATOLOGICA Cambios mitocondriales: - Muy específicos: en ausencia de colestasis  patognomónico - Util en pacientes jóvenes con afectación mínima - Visibles al microscopio electrónico - Dilatación de las cisternas mitocondriales

CLINICA 6-40 años (casos en < 3 y >60 años) * * Mutaciones, penetrancia, ambiente Presentación variable (depende de la edad) Niños – afectación hepática Adultos jóvenes – afectación neurológica Clásicamente; 40% hepatopatía, 50% neurológicos, 10% tubulopatía o anemia hemolítica Ahora; muchos más casos asintomáticos

HEPATOPATIA Forma asintomática: Sospechar en niños con transaminasas ↑, hepatomegalia o esteatosis H. crónica/Cirrosis: forma más común - Insuficiencia hepatocelular; ictericia, hipoalbuminemia, alteración coagulación - Signos de HTP; hepatoesplenomegalia, ascitis, hemorragia

HEPATOPATIA Simular H. Autoinmune: Síntomas inespecíficos (artralgias, erupción cutánea) ↑ Inmunoglobulinas y Ac inespecíficos Evolución desfavorable al tratar con corticoides Diagnóstico precoz; evolucionan bien Hepatitis fulminante: niños o jóvenes Insuf. hepática severa, anemia hemolítica, IRA Transaminasas < 1500 (AST>ALT), FA Ø, Brb ↑↑ Transplante hepático urgente, mal pronóstico

PRESENTACION NEUROLOGICA 2ª-3ª década. Implica salida de Cu del hígado  daño cerebral Afectación hepática (clínica o subclínica) Anillo de Kayser-Fleisher (95%) Clínica: - Trast. movimiento: temblor de reposo, falta coordinación. - Distonía rígida: facies de máscara, alteración marcha. - Trast. pseudobulbar: babeo, disfagia, disartria. LCR: Niveles de Cu ↑.

PRESENTACION PSIQUIATRICA Acompañando síntomas neurológicos 20% sólo síntomas psiquiátricos Depresión, alteración de la conducta (disminución rendimiento intelectual, NO del intelecto) Personalidad antisocial, esquizofrenia

SIGNOS OCULARES Anillo de Kayser-Fleisher: Depósito de cobre en la córnea Ausente en 15-50% hepatopatía Ausente en 5% de enf neurol. No específico (otras colestasis) Catarata en girasol: Depósito de Cu en cristalino NO interfieren con la visión NO correlación clínica

FORMAS RARAS Anemia hemolítica (Coombs -): crónica o en crisis. Pensar en Wilson en niños con colelitiasis!! Nefropatía: Síndrome de Fanconi, nefrolitiasis Osteomuscular: artritis, osteoporosis precoz Cardíaca: miocardiopatía, arritmias, muerte súbita Endocrino: hipoparatiroidismo, amenorrea, infertilidad Pancreatitis Hepatocarcinoma: mucho menos frecuente que en otras hepatopatías, relación con la duración de la enfermedad

DIAGNOSTICO Datos clínicos + analíticos. Hepatopatía + anillo de K-F + ceruloplasmina ↓ = DCO DEFINITIVO (minoría de casos). Ningún dato analítico aislado es concluyente. PENSAR en EW ante individuo de cualquier edad con anomalías hepáticas y neurológicas. Diagnóstico y tratamiento precoz  Buen pronóstico. Error + frecuente: pensar que todos los parámetros deben estar alterados.

DIAGNOSTICO Presentación clásica:

DIAGNOSTICO Datos analíticos: Normal EW Ceruloplasmina (mg/dL) 20-35 0-20 ↓ Cu sérico (µg/L) 700-1520 190-640 ↓ Cu urinario (µg/d) <40 100-1000 ↑ Cu hepático (µg/g p.s.) 20-50 >200 ↑ En neonatos tendencia a retener Cu: ↑Cu hepático ; ↓ Ceruloplasmina

CERULOPLASMINA 85-90% EW tienen ceruloplasmina < 20 mg/dL Si clínica compatible (anillo de K-F)  dco. definitivo Si clínica inespecífica: ceruloplasmina < 5 mg/dL VPP 6%  Complementar con Cu urinario o BH Falsos - : Hepatopatía (Inflamación) Niños pequeños Método de medición Falsos + : Malab. intestinal, desnutrición, nefrosis 10% heterocigotos EW, aceruloplasminemia

Cu sérico = Cu libre + Cu unido a ceruloplasmina COBRE SERICO Cu sérico = Cu libre + Cu unido a ceruloplasmina ↓Cu sérico = ↑ Cu libre (10%) + ↓ Cu-ceruloplasmina (90%) ☼ COBRE LIBRE: Normal= 90-100 µg/L EW>200 µg/L Método de dco. inexacto (medición indirecta): Cu libre= Cu sérico – Cu-ceruloplasmina Mejor para monitorización del tratamiento

COBRE URINARIO Cu urinario 24 h > 100 µg/día Falsos resultados: - 25 % asintomáticos: cupruria 24 h normal - Cupruria elevada en otras hepatop. crónicas Util para el diagnóstico y la monitorización del tratamiento

COBRE URINARIO PRUEBA DE PROVOCACION: Penicilamina (500 mg/VO/12 horas)  Cu urinario 24 h Normal: excreción 20 veces el valor basal EW: cantidades mayores (> 25 µmol/24 h) - Tan fiable como Cu hepático - Requiere más estudios en adultos y en diferenciar homocigotos y heterocigotos

BIOPSIA HEPATICA Histología: inespecífica. Evalua la gravedad. Tinción: + en estadío avanzado Cuantificar cobre: algunos lo consideran indispensable SI SUPONE UN RIESGO  POSTPONER

COBRE HEPATICO 250 µg/ g. peso seco  EW (PATRON ORO) Problemas: - Estadío inicial: fiable (distribución difusa) Estadío avanzado: menos fiable (heterogénea) biopsia menos segura - Valores limítrofes en heterocigotos - Positiva en colestasis crónica (clínica ≠)

ESTUDIO DE ISOTOPOS Incorporación de Cu radioactivo a la ceruloplasmina Casos de difícil diagnóstico: - Contraindicación de biopsia - Sospecha de otras causas de anillo de K-F o de Cu hepático elevado Poco utilizado

ANALISIS GENETICO Sensibilidad 99% Problemas: - Más de 200 mutaciones en diferentes localizaciones - Precio elevado - Solo en familiares de pacientes diagnosticados En países con alta prevalencia para una mutación se realiza análisis genético para diagnóstico de sintomáticos

DIAGNOSTICO PRESINTOMATICO Familiares de primer grado - 25% de hermanos afectos (diferente comportamiento) Laboratorio (función hepática, ceruloplasmina, Cu urinario): cada 5-10 años en niños Análisis de la mutación: marcadores genéticos que flanquean el gen afecto

HEPATITIS FULMINANTE Anemia hemolítica Coombs (-) con signos de hemólisis intravascular Coagulopatía que no responde a vit K IV Progresión rápida a insuficiencia renal Transaminasas < 2000 desde el inicio Fosfatasa alcalina normal (< 40 IU/L) Hembra/ varón (2:1)

TRATAMIENTO “ La mayoría tendrán una vida media normal con un tratamiento efectivo” Tto quelante: elimina el exceso de Cu y previene la reacumulación Consigue: - Evolución favorable de asintomáticos - Normaliza función hepática de los presintomáticos - Mejora 50% hepatopatía avanzada Lactancia: no seguridad en el beneficio del tratamiento Comienzo a partir de los 3 años

DIETA  No hay evidencia de que sea necesaria Evitar alimentos ricos en cobre: mariscos, hígado, nueces, chocolate y hongos Usar agua destilada si la concentración de Cu es alta

PENICILAMINA Fármaco de 1ª elección en EW Mecanismo: - ↑↑excreción urinaria de Cu (forma quelato soluble) - activa la síntesis de MT (fijador de Cu no tóxico) Dosis: - Inicio: 1-1`5 g/día (4 tomas-en ayunas) - Mantenimiento: 750 mg/día - Asociar piridoxina (25 mg/día)

PENICILAMINA-EFECTOS 2º Aparecen en un 30%!! ¤ Reacciones de hipersensibilidad (10%): - Aparición temprana (1ª semana) - Fiebre, erupción cutánea, adenopatías - Sustituir por otro quelante (trientina) o disminuir dosis y asociar prednisona ¤ Síntomas neurológicos: - 25 % secuelas  sustituir por trientina + Zinc o tetratiomolibdato

PENICILAMINA-EFECTOS 2º ¤ Efectos graves (5%): - Sangre: trombopenia, leucopenia, anemia aplásica. - Síndrome nefrótico (Goodpasture), LES, miastenia.  SUSPENDER. ¤ Reacciones cutáneas: - Acantosis nigricans, pénfigo, elastosis serpinginosa perforante. ¤ Efectos menores (ageusia, malestar G-I, estomatitis).  NO SUSPENDER

TRIENTINA Terapia de 2ª línea Menos potente pero igual de efectiva clínicamente Mecanismo: ↑ excreción urinaria de Cu interfiere con la absorción intestinal Dosis: 1-2 g/día (3 tomas-ayunas) Efectos adversos: menor toxicidad - Anemia sideroblástica, ferropenia - Desaparecen los efectos adversos de penicilamina

ZINC Mecanismo: activa síntesis de MT - Enterocito: dismininuye la absorción intestinal - Hepatocito: une Cu de forma atóxica Dosis: 150 mg/día (3 dosis). Separado de quelante. Efectos adversos: gastritis Indicaciones: - Pacientes asintomáticos - Mantenimiento tras detoxificación - Combinado

TETRATIOMOLIBDATO El quelante más potente Mecanismo: - Forma complejo no tóxico con el cobre (previene su depósito en los tejidos) - Fija el Cu unido a MT Indicaciones: - Deterioro neurológico con penicilamina Problemas: - Menos efectivo que trientina + Zinc y más tóxico - No comercializado

TRANSPLANTE HEPATICO Indicaciones: - Hepatitis fulminante (Indice pronóstico) - Insuficiencia hepática aguda por abandono del tratamiento - Cirrosis descompensada Supervivencia: 79-87% al año Enfermedad neurológica severa: poca experiencia Transplante de donantes vivos heterocigotos Restablecimiento metabolismo normal (no tto)

EMBARAZO Continuar el tratamiento Penicilamina, trientina y Zinc SIN RIESGO para el feto y la madre Si hay cirrosis, riesgo impredecible y no prevenible de HDA por VGE Si se prevee cesárea  reducir dosis de penicilamina/trientina 6 semanas antes Evitar lactancia materna

MONITORIZACION Efectos colaterales:  Penicilamina/Trientina Hemograma + Función renal + Urianálisis Trientina: estudiar Fe  Zinc Zinc sérico Eficacia: Cu libre (<100 µg/L). Evitar < 10 µg/L Cupruria 24 horas (500-800 µg/d)

RESPUESTA AL TTO La clínica comienza a mejorar a partir del 6º mes La función hepática mejora lentamente Las transaminasas pueden persistir elevadas El abandono produce un rápido deterioro

INICIO DE MANTENIMIENTO ☼ Asintomáticos ☼ Función hepática normalizada ☼ Cu libre normal ☼ Cu urinario en el rango  Hasta 5 años para conseguir terapia de mantenimiento

GRACIAS!!!

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