Ubier Gómez Toxicólogo Clínico MEDICAMENTOS Y EMBARAZO Consideraciones Terapéuticas

JUSTIFICACIÓN 0.6 a 1% de todas las intoxicaciones. 6.3% estaban embarazadas sin saberlo. Poco conocimiento de la farmacocinética materno-placentario- fetal (ética). 80% reciben algún medicamento. Consumo de alcohol, tabaco, etc... Implicaciones maternas y fetales.

CONSIDERACIONES MATERNAS Cambios fisiológicos con implicaciones farmacocinéticas

ABSORCIÓN DE SUSTANCIAS Incluye absorción gastrointestinal, respiratoria, cutánea y muscular. También influye: –Vitaminas, antiácidos y alimentos. –Metabolismo hepático. –Metabolismo bacteriano intestinal. –La sustancia como tal.

ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL Aumento de la progesterona Retardo en el vaciamiento gástrico 30-50%. Disminución de motilidad intestinal. Disminución del tono del esfínter esofágico Inf. Nauseas, vómito. Aumento del pH gástrico Disminución de % de secreción de ácido clorhídrico.

ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL Mayor tiempo de exposición. Retardo de absorción e inicio de acción: –Acetaminofén. Aumento en la disolución de sustancias hidrosolubles aumentando su absorción: –Amitriptilina.

ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL Aumento de la exposición de las sustancias a bacterias intestinales pudiendo alterar la biodisponibilidad: –Clorpromazina y dipirona. Aumento del riesgo de broncoaspiración.

CAMBIOS FISIOLOGICOS PULMONARES Aumento del volumen corriente. Aumento de la capacidad residual. Aumento del flujo sanguíneo pulmonar en un 50%. AUMENTO DE ABSORCIÓN Y EFECTO DE SUSTANCIAS INHALADAS.

CAMBIOS FISIOLÓGICOS EN PIEL Aumento de la perfusión dérmica. Aumento de la hidratación de la piel. AUMENTO DE LA ABSORCIÓN DE SUSTANCIAS LIPOSOLUBLES COMO HIDROSOLUBLES

CAMBIOS EN LA ABSORCIÓN MUSCULAR Aumento del flujo sanguíneo muscular AUMENTO DE LA ABSORCIÓN POR VÍA INTRAMUSCULAR

DISTRIBUCIÓN DE SUSTANCIAS Aumento del agua corporal total (8 litros): –Disminución de proteínas séricas. –Aumento del gasto cardiaco. Aumento de hormonas esteroideas y ácidos grasos libres.

DISTRIBUCIÓN DE SUSTANCIAS Aumento de la grasa corporal (3 - 4 Kg) Redistribución de flujo sanguíneo, principalmente a la placenta. Circulación fetal más acidótica creando una “trampa iónica”

DISTRIBUCIÓN DE SUSTANCIAS Aumento de la fracción libre de sustancias con alta unión a proteinas: –Fenitoína –Fenobarbital –Diazepam Aumento del Volumen de distribución de sustancias hidrofílicas: –Cefalosporinas

DISTRIBUCIÓN DE SUSTANCIAS Aumento de los depósitos de las sustancias lipofílicas: –Ondansetrón –Fentanil Concentración de sustancias básicas en el feto: –Meperidina –Propranolol –Amitriptilina

VARIACIONES EN EL METABOLISMO Aumento de la capacidad metabólica hepática de fármacos flujo independientes (estrógenos). Aumento de la tasa de filtración glomerular. Incremento de la reabsorción tubular.

VARIACIONES EN EL METABOLISMO: PLACENTA Se comporta como una barrera y además es metabólicamente activa. Produce enzimas activas: –Lactógeno placentario Sangre materna Vena Umbilical Arteria Umbilical Vénula del Endometrio Materno Arteriola del Endometrio Materno ades Vellosidades icas Coriónicas

Favorece transporte de glucosa, ácidos grasos y aminoácidos al feto Lipólisis aumento de ácidos grasos circulanttes RESISTENCIA MATERNA A LA INSULINA Efectos metabólicos vía IGF-1 Inhibición de gluconeogénesis LACTOGENO PLACENTARIO

VARIACIONES EN EL METABOLISMO Aumento en la eliminación de las sustancias. Necesidad de ajuste de la dosis de ciertos medicamentos por aumento en su eliminación: –Anticonvulsivantes, penicilinas. Disminución de eliminación de: –Cafeína, teofilina, amitriptilina. Aumento de la probabilidad de nefrotoxicidad.

VARIACIONES FARMACODINÁMICAS Disminución de actividad de heparina: –Actividad del lactógeno placentario. Aumento en la producción de la insulina. Diátesis a hepatotoxicidad por eritromicina.

EMBARAZO CAMBIOS FARMACOCINÉTICOS Reducción en la motilidad gastrointestinal Aumento en el pH gástrico Aumento en la captación alveolar Aumento del volumen plasmático Aumento del volumen de distribución Disminución de la albúmina Aumento del metabolismo hepático Aumento de la filtración glomerular

EMBARAZO TRANSFERENCIA TRANSPLACENTARIA DE MEDICAMENTOS La mayoría de las sustancias que cruzan la placenta por difusión pasiva tienen: –Alta lipofílicidad. –Baja ionización –Baja unión a proteínas –Bajo peso molecular

30% de los medicamentos comercializados están asociados con efectos teratogénicos: –Bajo riesgo desde la concepción hasta una semana postconcepción. –Alto riesgo de daño durante la organogénesis: 2ª a 8ª semana postconcepción. EMBARAZO DAÑO SEGÚN EL MOMENTO DE LA EXPOSICIÓN

TIEMPO DE ACTUACIÓN –DIA : Muerte embrionaria. –DIA : Organogénesis. –DIA 56 en adelante: Retardo en el crecimiento intrauterino Ototoxicidad Alteraciones dentales CONSIDERACIONES FETALES

CLASIFICACION FDA SEGÚN RIESGO TERATOGÉNICO Y TOXICO PARA EL FETO CATEGORÍA A: –Sin aumento del riesgo CATEGORÍA B: –Estudios en animales no muestran riesgo pero sin estudios bien diseñados en embarazadas –Daño en animales pero no en embarazadas

CLASIFICACION FDA SEGÚN RIESGO TERATOGÉNICO Y TOXICO PARA EL FETO CATEGORÍA C: –Riesgos no descartables –Daño en animales, no estudio en embarazadas –No estudios en animales ni en embarazadas CATEGORÍA D: – Riesgos confirmados – Evidencia de daño fetal – Beneficio > riesgo CATEGORÍA X: –Contraindicados

PLANEACION PRECONCEPCIONAL Toda mujer en edad preconcepcional: debe recibir 400  g/día de ácido fólico. Antecedente de bebé con defecto del tubo neural: 4000  g/día (4 mg) de ácido fólico, 1 a 3 meses antes de embarazarse.

MEDICAMENTOS TERATOGÉNICOS (CATEGORÍA X) Antagonistas del ácido fólico Hormonas sexuales Talidomida Retinoides Warfarina Alcohol Litio

PLANEACION PRECONCEPCIONAL Siete o más tragos de licor por semana o cinco o más en una ocasión en el último mes, se asocian con potenciales efectos adversos.

PLANEACION PRECONCEPCIONAL Hasta el 20% de las mujeres fuman durante el embarazo: –Bajo peso –Malformaciones –Bebés pretérmino –Aborto espontáneo –Desprendimiento de placenta

PLANTAS MEDICINALES Y EMBARAZO

PLANTAS MEDICINALES Embarazo: –Apio: Abortifaciente Alteraciones hormonales Plantas medicinales aprobadas en Colombia. Fonnegra, Ramiro y Silvia Luz Jiménez. Editorial U. de A. 1999

Evitar durante la lactancia: –Ajo: mal sabor –Alcachofa –Genciana –Menta –Salvia –Yerbabuena –Ajenjo: estimulante –Nogal blanco: quela el hierro PLANTAS MEDICINALES

TRACTO GASTROINTESTINAL Intervenciones no farmacológicas: –Educación –Ejercicio –Dieta rica en fibra –Ingesta adecuada de líquidos

TRACTO GASTROINTESTINAL Constipación –Intervenciones farmacológicas seguras: BisacodiloA Leche de magnesiaB Citrato de magnesiaB DocusatoC SennaC SorbitolC Uso ocasional

TRACTO GASTROINTESTINAL Constipación –Intervenciones farmacológicas NO seguras: Aceite de ricino (Castor Oil)

TRACTO GASTROINTESTINAL Reflujo gastroesofágico: –SucralfateB –RanitidinaB –Omeprazol o antiácidos con: Aluminio Calcio Magnesio. C

TRACTO GASTROINTESTINAL Hemorroides: –Fibra (Policarbofilo Cálcico) –Metamucil B –Líquidos –LidocaínaB

TRACTO GASTROINTESTINAL Náusea y vómito: –Afectan entre el 50% y el 90% de las mujeres embarazadas. –Hiperemesis gravídica 0.3 al 0.1%

TRACTO GASTROINTESTINAL Náusea y vómito: –Terapia Farmacológica: Difenhidramina B Metoclopramida B PiridoxinaC Jenjibre ?

DIABETES MELLITUS Insulina humana recombinante. Gliburida después de las 11 semanas de gestación.

DIABETES MELLITUS La gliburida es excluida de la circulación fetal por los transportadores BCRP y MRP3 localizados en el borde en cepillo de la membrana placentaria.

HIPERTENSION HidralazinaC MetildopaC PrazosinC NifedipinaC IsradipinaC ClonidinaC BetabloqueadoresC (D en el segundo y tercer trimestre)

HIPERTENSION IECASC/(D en el segundo y tercer trimestre) Furosemida C

TROMBOSIS VENOSA –Warfarina después de 6 semanas de gestación: Sangrado fetal Punteado epifisiario Malformaciones nasales Anormalidades del sistema nerviosos central

CEFALEA Acetaminofén (B) Ibuprofen (B/D en el tercer trimestre) Diclofenaco (B/D en el tercer trimestre) Celecoxib (B/D en el tercer trimestre) Evitar AINES al final del embarazo. Sumatriptan (C) no está indicado. Metoclopramida (B)

INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Nitrofurantoína (B/contraindicada en el tercer trimestre). Cefalexina (B) Gentamicina ( C ) Fluoroquinolonas y tetraciclínas contraindicados.

VAGINOSIS BACTERIANA Metronidazol (B) 250 mg/día por 7 días*. Metronidazol (B) 2 grm V.O. dosis única. Clindamicina (B) 300 mg c/12 h por 7 días. Clindamicina (B) crema c/24 h. por 7 días. *Centers for Disease Control and Prevention guidelines for The treatment of the sexually transmitted diseases. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998;47:1-116.

ALERGIAS Difenhidramina (B) Cetirizina (B) Cromoglicato (B) Hidroxicina (C) *Centers for Disease Control and Prevention guidelines for The treatment of the sexually transmitted diseases. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998;47:1-116.

DIRECCION DE INTERNET

DIRECCION DE INTERNET

EPIDEMIOLOGÍA DEL EMPLEO DE SUSTANCIAS PSICOACTIVAS Estadísticas-Dificultades: –Negación del consumo debido a: Estigmatización Críticas por parte del personal de salud Carencia de exámenes de laboratorio Desconocimiento de los síntomas de abstinencia Policonsumo

MARIHUANA

EFECTOS MATERNOS DEL USO DE LA MARIHUANA Pulmonar: –Efecto irritativo local. –Efecto proinflamatorio. –Mas particulas sólidas que un cigarro. TRES CIGARROS DE MARIHUANA EQUIVALEN A UNA CAJETILLA DE CIGARRILLOS COMUNES

EFECTOS MATERNOS DEL USO DE LA MARIHUANA Cardiovascular: –Taquicardia. –Hipotensión ortostática. –30% de aumento del gasto cardiaco. –Desviación a la izquierda de la curva de disociación de la carboxihemoglobina.

EFECTOS FETALES DEL USO MATERNO DE MARIHUANA La exposición “in útero” se ha asociado a: Retardo en el crecimiento intrauterino Leucemia aguda no linfoblástica, astrocitoma y rabdomiosarcoma. Son probables las malformaciones.  Linn S, Schoenbaum SC, Monson RR et al: The association of marijuana use with outcome of pregnancy. Am J Public Health 1983; 73:  Qazi QG, Mariano E, Milman DH et al: Abnormalities in offspring associated with prenatal marijuana exposure. Dev Pharmacol Ther 1985; 8:

COCAINA

SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LAS MATERNAS U S O D E C O CA Í N A ABSTINENCIA A COCAÍNA Hipertensión Taquicardia Taquipnea Hiperreflexia Agitación Arritmias Convulsiones Midriasis Aumento del umbral doloroso Isquemia Miocárdica Disección aórtica Pneumotórax Edema Pulmonar Mialgias Dolor abdominal Hambre Sueño Depresión Cocaine Use in Pregnancy. J Am Board Fam Practice. 1994;7: ¿Disfunción plaquetaria? “Craving”

COCAINA Y EMBARAZO Las complicaciones no se relacionan con la cantidad, ruta de administración ni frecuencia de uso: –Hipertensión –Disminución del flujo placentario –Precordalgia –Ateroesclerosis –Infarto agudo de miocardio

COCAINA E HIPERTENSIÓN VASOCONSTRICCION ESTIMILO a-ADRENERGICO PRODUCCION DE ENDOTELINA PRODUCCION DE OXIDO NITRICO Célula Muscular lisa

COCAÍNA Y EMBARAZO –La hidralazina solo es útil para la HTA, no para aumentar el flujo placentario. –Los Bloqueadores de Canales de Calcio pueden aumentar la toxicidad por cocaína.

COCAINA Y CARDIOTOXICIDAD Primera línea: –Oxígeno –Acido acetilsalicílico –Nitroglicerina –BENZODIACEPINAS Segunda línea: –Fentolamina –Trombolisis –Angioplastia

  Catecolaminas BETABLOQUEADORES Y COCAINA

β-BLOQUEADORES METOPROLOL- LABETALOL. CONTRAINDICADOS BETABLOQUEADORES Y COCAINA

COCAÍNA Y CONVULSIONES Emplear benzodiacepinas. Emplear sulfato de magnesio: –Disminuye el calcio intracelular durante la isquemia y la vasoconstricción cerebral debida a alucinógenos y alcohol.

EXPOSICIÓN FETAL A COCAINA Hamartoblastoma hipotálamico Anormalidades conductuales Anomalías congénitas –Anormalidades urogenitales –Hidronefrosis bilateral –Criptorquidia bilateral –Anormalidades cardiovasculares –Síndrome “Prune-belly”

EFECTOS MATERNOS DE LAS ANFETAMINAS Sistema Nervioso Central: –Efectos Agudos: Convulsiones, hemorragia intracerebral, agitación, confusión e hiperpirexia. –Efectos crónicos: Anorexia, pérdida de peso, agresividad, psicosis, arteritis cerebral.

Cardiovascular: –Hipertensión, taquicardia, aumento del gasto cardiaco, aumento de la resistencia vascular periférica, arritmias, isquemia miocárdica. Pulmonar: –Edema agudo de pulmón. EFECTOS MATERNOS DE LAS ANFETAMINAS

78 maternas consumidoras de éxtasis: –Doce casos de niños con malformaciones congénitas. –Dos de ellas cardiacas. –Incidencia de 26 por 1000 nacimientos (IC ). McElhatton PR, et al. Congenital anomalies after prenatal ecstasy exposure. Lancet 1999; 354: /a1/2-b EFECTOS MATERNOS DE LAS ANFETAMINAS

OPIOIDES

Factores Genéticos 7.5% de los que experimentan un opioide desarrollan dependencia. 23% de los que experimentan heroína desarrollan dependencia. 16.7% de los que experimentan cocaína desarrollan dependencia.

OPIOIDES - ACCIÓN OPIOIDES

SIGNOS CUTÁNEOS DE CONSUMO DE OPIOIDES Estigmas: –Marcas de punciones. –Edema de manos. –Tromboflebitis. –Abscesos y úlceras. –Piloereccìón. –Queilosis.

LABORATORIO El consumo de opioides puede generar falsos positivos en la serología.

EFECTOS AGUDOS DE LOS OPIOIDES Son extensión de los efectos terapéuticos: –Sedación. –Reacciones alérgicas. –Exacerbación del asma –Reacciones anafilactoides (histamina). –Agravamiento del shock hipovolémico. –Prolongación del trabajo de parto.

DIAGNÓSTICO DEL SINDROME DE ABSTINENCIA A OPIOIDES Tres o más de los siguientes: –Diarrea. –Mialgias. –Insomnio. –Bostezos. –Febrícula. –Humor disfórico. –Náuseas o vómito. –Lagrimeo o rinorrea. –Dilatación pupilar, piloerección, sudoración.

Clínica: –Hipertonía –Dificultad respiratoria –Disfunción gastrointestinal –Hiperreactividad del S.N.C. –Signos autonómicos: Vómito, deshidratación, acidosis y muerte. SINDROME DE ABSTINENCIA A OPIOIDES EN EL NEONATO

LABORATORIO Cocaína: 36 h. Marihuana:168 h. Benzodiacepinas: 36 h. Opioides:22 h. Anfetaminas:40 h. ORINA OCASIONAL

ALCOHOL ETÍLICO Las mujeres son más sensibles al alcohol que los hombres: –Anemia –Hepatopatía –Desnutrición –Cardiomiopatía –Miopatía periférica –Hemorragia gastrointestinal

Retraso en el crecimiento. Trastornos conductuales. Defectos cerebrales. Defectos cardiacos. Defectos raquídeos Anomalías craneofaciales: –Filtrum hipoplásico –Labio superior ancho –Puente nasal plano –Nariz corta –Micrognatia –Microftalmía SINDROME ALCOHÓLICO FETAL