RADIOTERAPIA EN CANCER DE MAMA Paula Cáceres de León Radio Oncología Mayo 2009

184,450 nuevos casos cáncer invasor 40,930 muertes en EU 2008 Primer lugar en incidencia y 2º. En mortalidad en mujeres en países desarrollados 184,450 nuevos casos cáncer invasor 40,930 muertes en EU 2008 A nivel mundial Norte América Australia Europa del Este y del Norte tienen la mayor incidencia NCCN. Practice guidelines in oncology. 2009 Global cancer facts and figures. 2007

La radioterapia juega un papel esencial y crítico en el manejo de las pacientes con cáncer de mama 25% de todos los pacientes que se manejan por cáncer Estadios tempranos, avanzados, metastásicos Diferentes modalidades de tratamiento con RT

Radioterapia en Cáncer de mama temprano Radioterapia en cáncer de mama avanzado RT a regiones ganglionares Radioterapia y Quimioterapia Radioterapia en cáncer de mama inflamatorio

Radioterapia en cáncer de mama temprano Carcinoma lobulillar in situ Carcinoma ductal in situ Enfermedad de Paget

Carcinoma lobulillar in situ Menos del 15% de cáncer invasor Agresividad en variante pleomórfica Estrategias de tratamiento Seguimiento estrecho Mastectomía bilateral (casos seleccionados) Tamoxifeno y Raloxifeno NSABP-P1 y P2 56% reducción de cáncer invasor en pacientes con CLIS Borgen and Hill. Breast diseases. Landes Bioscience. 2000. Fisher et al. J Natl Canc Inst. 97. 2005: 1652-62 Vogel et al. JAMA. 295. 2006: 2727-41 Poortmans. Radiotherapy and Oncology 84. 2007: 84-101

Carcinoma ductal in situ Lesiones heterogéneas que varían en su potencial maligno 20-40% Dx mamográfico RR de 13.5 de CDIS o Cáncer invasor Recurrencias en mama ipsilateral Multicentricidad 30-40% 0-5 % involucro axilar (foco carcinoma invasor) Factores pronósticos: edad, márgenes, alto grado nuclear, necrosis y tamaño Rakovitch et al. JCO.25. 2007: 5591-96 Borgen and Hill. Breast diseases. Landes Bioscience. 2000 Adlard and Bundred. Clinical Oncol. 18. 2006: 179-84 Sakorafas et al. Cancer Treatment Rev. 26. 2000: 103-125

Indice Pronóstico Van Nuys Indice de puntuación Parámetro 1 Pt. 2 Pts. 3 Pts. Tamaño <=15 mm 16-40 mm >40 mm Grado Grado I-II Grado I-II + necrosis Grado III Márgen >= 10 mm 1-9 mm <1 mm Edad >60 40-60 <40 4-6 pts: CC sola 7-9 pts: CC + RT 10-12 pts: Mastectomía Recurrencia local a 10 años según el puntaje Puntos RL RL post a Cx conservadora sola Cx conservadora+RT P 4-6 3% NS 7-9 27% 36% 21% SS 10-12 66% 88% 41% Silverstein MJ. Oncology.17(11);2003: 1511-33

NSABP B-17 F III 818 pts. RT 50 Gy en 25 fx (no boost) Resultados a 5,8 y 12 años de seguimiento Lumpectomía + RT 399 pts Lumpectomía 391pts. Fisher B. NSABP- B17. J Clin Oncol; 16: 1998 441-52. Fisher B. NSABP- B17. Cáncer 75; 1995: 1310-9. Suh et al. IJROBP. 61(4); 2005:1054-61 Poortmans. Radiotherapy and Oncology 84. 2007: 84-101

Resultados NSABP B-17 A 5 años SV libre de eventos 74% vs. 84% (no RT) Recurrencia ipsilateral Invasor 10.5% vs. 2.9% No invasor: 10.4% vs. 7.5% A 8 años Riesgo de recurrencia Cáncer invasor 13.4% vs. 3.9% Riesgo no invasor 13.4% vs. 8.2% A 12 años Recurrencia ipsilateral 30.8% vs. 14.9% (57% reducción) Riesgo Invasor 16.4% vs. 7.1% (62% reducción) No dif. En recurrencia a distancia o contralateral Fisher B. NSABP- B17. J Clin Oncol; 16: 1998 441-52. Fisher B. NSABP- B17. Cáncer 75; 1995: 1310-9 Fisher , Mamounas et al. Semin Oncol. 28;2001:400-18. Suh et al. IJROBP. 61(4); 2005:1054-61

Todos los subtipos se benefiarion La presencia de moderada a marcada comedonecrosis factor de riesgo para desarrollar recurrencia ipsilateral Reducción ipsilateral de 59% Recurrencias no invasivas 47% Invasivas de 71% Críticas: Criterio de márgenes Evaluación de RX PO Fisher B. NSABP- B17. J Clin Oncol; 16: 1998 441-52. Fisher B. NSABP- B17. Cáncer 75; 1995: 1310-9 Fisher , Mamounas et al. Semin Oncol. 28;2001:400-18. Suh et al. IJROBP. 61(4); 2005:1054-61

EORTC 10853 Resultados a 4 años F III 1010 pts. Seguimiento 10.5 años Libre de recurrencia 84% vs. 91% (RT) Recurrencia por CDIS se redujo 8% a 5% Recurrencia por cáncer invasor se redujo de 8% a 4% F III 1010 pts. Seguimiento 10.5 años Seguimiento a 4 y 10 años Lumpectomía sola Lumpectomía + RT (50 Gy) Julien JP et al. Lancet.;355(9203) 2000:528-33

EORTC 10853 Resultados a 10 años Libre de recurrencia 74% vs. 85% (RT) p=.0001 Recurrencia por CDIS se redujo 48% (p=.0011) Recurrencia por invasor se redujo 42% (p=.0065) Bijker N, J Clin Oncol.;24(21) 2006:3381-7

UKCCCR F III 1701 pts. CCM + Seguimiento 4.4 años Observación (544 p.) RT:50 Gy (267 p.) RT + tamoxifeno (316 p.) Tamoxifeno: 20 mg/día x 5a.(567 p.) Seguimiento 4.4 años RT reduce incidencia de invasor (p=.01) Recurrencia por CDIS (p=.0004) No se encuentra evidencia de interacción entre tamoxifeno y RT Grupo de Tamoxifeno únicamente reducción de CDIS (p=.03) Pacientes que recibieron RT tuvieron 6% recurrencia vs. 14% RT Tratamiento ideal Poca evidencia tamoxifeno Houghton J, Lancet.362(9378);2003:95-102

NSABP B-24 Aleatorizado 1804 pts. CDIS Atención a márgenes de resección 75% libres 16% márgen positivo 10% no había información Lumpectomía + Tamoxifen y RT (902 pt.) Lumpectomía + placebo y RT (902 pt.) Fisher B, Lancet.353(9169);1999 :1993-2000

Resultados A 5 años SV libre de eventos por cáncer 13.4% vs. 8.2% (p=.0009) Invasor 7.2% vs. 4.1% a favor de Tamoxifeno Recurrencia ipsilateral 9.5% vs. 6% Contralateral 3.4% vs. 2% A 7 años se actualiza estudio Reporte de SV libre de enfermedad de 77.1% vs. 83% (p=.002) Reducción de invasor y no invasor ipsilateral (11% a 8%) y contralateral (4.9% a 2.3%) Importancia en RE, con lo que se reduce hasta 59% eventos por cáncer (Allred et al.) Fisher B, Lancet.353(9169);1999 :1993-2000 Fisher B, Semin Oncol. 28(4);2001:400-18 Allred DC et al. Breast Cancer Res Treat 2002;76(suppl):S36

RT posterior a cirugía conservadora Resultados a largo plazo Solin et al. Estudio retrospectivo Multiinstitucional 15 años 1003 mujeres con CDIS RT (media 50 Gy y 72% boost) Resultados SV global 89% SV causa específica 98% SV libre de metástasis 97% SV libre recurrencia local 81% Solin LJ, Cancer. 103(6);2005:1137-46

Análisis multivariado (p=.00057 y 0.0026) Edad (50 a.) Márgenes negativos Menor recurrencia Análisis multivariado (p=.00057 y 0.0026) Solin LJ, Cancer. 103(6);2005:1137-46

Tasas de recurrencia en mama ipsilateral después de CCM y RT para CDIS detectado por mastografía Referencia No. pts. Recurrencia a 5 años % Recurrencia a 10 años % Recurrencia a 15 años % Solin, 2005 Vapiwala, 2006 Kestin, 2000 Fowble, 1997 Jha, 2001 Hiramatsu, 1995 Kuske, 1993 Silverstein, 1995 Sneige, 1995 1003 192 146 110 94 54 44 33 31 5 3 8 1 2 7 10 9.2 15 - 23 19 Riesgo Promedio 4.5 10.9 18.4 Breast cancer. Hunt et al. MD Anderson Cancer care series. 2nd. Edition.Springer.2008

Observación posterior a lumpectomía ECOG 5194 Prospectivo CDIS bajo riesgo Tumor 6 mm Márgen de 5 a 10 mm Recurrencia a 5 años 6.8% comparados con 13.7% alto riesgo Wong 2006 Fase II 158 pts. CDIS grado 1-2, tumor -2.5 cm, márgen 10mm Cerrado por recurrencias locales Recurrencia a 5 años de 12 % (no RT o TMX) Hughes et al. San Antonio Breast cancer Symposium. Abstract 29.2006 Wong et al. J Clin Oncol 24;2006: 1031-36

BOOST Resultados: NSABP-B24 (Julian TB. ASCO 07) Recurrencia en mama ipsilateral 14% boost vs. 15% no boost (NS) Márgen de resección, edad, comedonecrosis como predictores recurrencia Conclusión: No impacto en recurrencia NSABP-B24 (Julian TB. ASCO 07) Retrospectivo 692 pacientes (44%) 10 Gy media Seguimiento de 14 años Julian TB. ASCO 2007. Abstract

Rare Cancer Network - 2006 Multicéntrico-Retrospectivo 373 pts. – 18 instituciones Menores 45 años Tis y CCM Seguimiento 6 años 15% no RT 45% RT sin boost 40% RT con boost 50 Gy +10 Gy SV libre de recurrencia a 10 años: 46% no RT 72% RT no boost 86% RT y boost Considerar boost en pacientes menores de 45 años con CCM Predictores: Edad, márgenes, dosis de RT Omlin et al.Lancet Oncol. 7(8);2006:652-6

RT parcial de mama en CDIS Poca información Resultados a largo plazo MammoSite Estudios no randomizados 50-90% recurrencias cerca de la cavidad quirùrgica Sociedad americana de cirujanos de mama Mayor 50 años CDIS o ductal invasor Menor de 2 cm Márgenes negativos N0 Karlsson P. Acta Oncol. 48;2009: 485-86 Wazer, Arthur, Vicini. Accelerated partial breast irradiation.2006

Benitez et al. Fase II (12 Instituciones EU) 100 pacientes de 133 Seguimiento de 9.5 meses 34 Gy en 10 fracciones en 5 días Ir 192 Resultados cosméticos: Excelente 63% Bueno 35 % Malo 2% 2 pacientes con recurrencia ipsilateral a 8 y 11 meses (CDIS) Fallas: Distancia inadecuada a la piel y mala conformación de la cavidad Benitez et al. Am J Surg.192;2006: 427-33

seguimiento a largo plazo Jeruss et al. Resultados Mejor resultado cosmético en separación de piel de más de 7 mm. No se reportan recurrencias Eventos infecciosos en 5 pts. 2002-04 169 pts. Seguimiento 7.3 meses 34 Gy en 10 fracciones BID en 5 a 7 días Conclusiones: Bien tolerado menor toxicidad seguimiento a largo plazo Jeruss et al. Ann Surg Oncol.13 (7);2006: 967-76

Enfermedad de Paget

Enfermedad de Paget Rara Menos del 5% 50 a 60 años 90% cáncer invasor (masa palpable) Recurrencia después de CCM de 25-40% Series con RT sola hasta 85% control CCM + RT tratamiento de elección Pérez. Principles and practice of radiation oncology. Lippincot Williams and Wilkins.2008 Breast Cancer Atlas of Clinical Oncology. Winchester J. y P.BC Decker.2000

EORTC 10873 61 pts. Estudio prospectivo 93% con CDIS, resto únicamente EP Tratamiento con Excisión completa complejo areola pezón, márgenes libres RT 50Gy en 25 fracciones Seguimiento 6.4 años Recurrencia local a 5 años de 5.2% 3 pacientes con recurrencia a 5 años, 2 cáncer invasor Conclusiones: CCM y RT a toda la mama para mejor control local Bijker Nina et al. Cancer 91; 2001: 472-7

Marshall Jeniffer et al. Cancer 97; 2003: 2142-9 Marshal et al. 2003 Resultados 4 de 36 pacientes (11%) recurrencia local Control local de 91% a 5 años y 87% a 10 y 15 años SV a 5 años 93% SV a 10 y 15 años de 90% Excelentes tasas de control local, SV libre de enfermedad después de CCM y RT Multiisntitucional (7) 36 pts. Seguimiento por 113 meses CCM (resección complejo areola pezón) RT: 50 Gy (45-54 Gy) + boost 97% (61.5 Gy) U de Michigan. Marshall Jeniffer et al. Cancer 97; 2003: 2142-9

Recomendaciones de tratamiento RT a mama posterior a lumpectomía (Nivel I) de manera convencional con campos tangenciales Dosis 45-50 Gy con fracciones de 1.8 a 2 Gy al día Boost: 10-16 Gy, márgen de 1.5 a 2 cm lecho tumoral Factores que impactan en recurrencia: edad, márgenes, tamaño y grado tumoral. En CDIS no hay suficiente información de RT parcial Consenso en márgenes adecuados de 10 mm e inadecuados menores de 1 mm NCCN. Practice guidelines in oncology. 2009 Radiation Oncology an evidence based aproach. Springer. 2008 Breast diseases. MD Anderson cancer care series. 2008 Poortmans P. Radiotherapy and oncology. 84; 2007:84-101

Radioterapia en Estadios I a II b (T1-2 N0-1)

Cirugía radical 1894 Halsted Cirugía conservadora de mama 1960 Estudios comparativos de cirugía radical vs. mastectomía + RT Varios estudios aleatorizados Lumpectomía + RT

Estado ganglionar SV a 5 años (%) 82.8 1-3 73 4-12 45.7 Más de 13 28.4 Perez C. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th. Edition. 2008

Fisher et al. NSABP B-04 Resultados a 25 años (2000) 1665 pts. No diferencia en los 3 grupos Sin diferencias en SV libre de enfermedad, Recurrencia, metástasis a distancia y SV global No hubo ventaja en SV al quitar enfermedad ganglionar Los resultados validan que no hay ventaja en la mastectomía radical 1665 pts. 1079 pts. N0 A) Mastectomía radical B) Mastectomía total + RT C) Mastectomía total sin RT 586 pts. N+ A)Mastectomía radical B)Mastectomía total + RT Resultados a 10 años (1985) SV no se modificó por el tratamiento local y regional Fisher B, N Engl J Med. 1985 Mar 14;312(11):674-81 Fisher B, N Engl J Med. 2002 Aug 22;347(8):567-75

Johansen et al. Dinamarca 1951-57 666 pts. Mastectomía simple + RT vs. Mastectomía radical RT: Campos tangenciales, incluyen mamaria interna, SCV, y posterior axilar (42-45 Gy) energía de 180 a 400 kV SV global igual en los dos Sin diferencia a 25 y 50 años de seguimiento Toxicidad mayor linfedema en MR que en MS+RT (12% vs 4%) Johansen H, Acta Oncol. 2008;47(4):633-8

EORTC 10801 1980-86 902 pts. CCM+RT vs. MR Seguimiento 13.4 años Tamaño de 2-5 cm Seguimiento 13.4 años RT 50Gy + 25 Gy Intersticial Ir-192 QT si ganglios positivos (CMF) Resultados: SV=ambos grupos 66% vs 65% Sin diferencia en Mets a distancia Si diferencia en RL a favor de mastectomía con p=.01 Calidad de vida superior en pacientes con CCM Fibrosis importante posterior a boost Las que no recibieron boost con iridio se les dio tx con rt externa van Dongen JA, J Natl Cancer Inst 2000 Jul 19;92(14):1143-50 Curran D, Eur J Cancer. 1998 Feb;34(3):307-14

Lumpectomía y disección axilar+ RT NCI 1979-87 237 pts. EC I y II RT 45/25 y 50.4/28 toda mama, SCV si ggs+ y MI Boost 15-20 Gy con Ir-192 (81%) y electrones (19%) QT si ggs + (AC) Resultados a 10 y 18 años seguimiento Lumpectomía y disección axilar+ RT MRM y disección axilar Jacobson JA, N Engl J Med 1995 Apr 6;332(14):907-11 Poggi MM, Cancer 2003 Aug 15;98(4):697-702

Resultados NCI A 10 años Recurrencia local M y DA: 10% L y DA+RT: 5% Sv global M y DA: 75% L y DA+RT: 77% SV libre de enfermedad M y DA: 69% L y DA+RT: 72 % Ninguno significativo A 18 años Recurrencia local M y DA: 0% L y DA+RT: 22% 60% Cirugía SV global M y DA: 58% L y DA+RT: 54% SV libre de enfermedad M y DA: 67% L y DA+RT: 63% No diferencia en Cáncer de mama contralateral Igual resultados con mastectomia que con lumpectomia y rt. Mejor resultado cosmetico, mayor recurrencia a largo plazo, se debe hacer seguimiento muy estrecho de estas pacientes a pesar del tiempo transcurrido Jacobson JA, N Engl J Med 1995 Apr 6;332(14):907-11 Poggi MM, Cancer 2003 Aug 15;98(4):697-702

NSABP B06 1851 pts. Mastectomía total vs. Lumpectomía vs. Lumpectomía + RT EC I y II Todas disección axilar, y si lumpectomía tenía márgen positivo – mastectomía (10%) RT 50 Gy a mama no axilar, no boost Resultados a 5,8,12 y 20 años Fisher B et al. N Engl J Med. 1985 Mar 14;312(11):665-73 Fisher B et al. N Engl J Med. 1995 Nov 30;333(22);1456-61 Fisher B et al. N Engl J Med. 2002 Oct 17;347(16):1233-41

Resultados 20 a. Recurencia en mama ipsilateral 14% lumpectomía + RT vs. 39.2% lumpectomía Recurrencia local Mastectomía 15% Lumpectomía 17% Lumpectomía + RT 8% SV global No se modificó (47-46-46%) SV libre de enfermedad No se modificó (36-35-35%) Conclusiones Lumpectomía + RT apropiado Márgenes libres Aceptable resultado cosmético Fisher B et al. N Engl J Med. 1985 Mar 14;312(11):665-73 Fisher B et al. N Engl J Med. 1995 Nov 30;333(22);1456-61 Fisher B et al. N Engl J Med. 2002 Oct 17;347(16):1233-41

CCM es el tratamiento de elección en mujeres con tumores pequeños Milán, Veronesi 1973-1980 Mastectomía radical vs. CCM + RT 701 pts. Tumor menor 2 cm. Después de 1976 QT en ggs axilares + RT 50 Gy y boost de 10 Gy. 33 pts. Recibieron 40-45 Gy a mamaria interna Resultados a 20 años Recurrencia 33 en CCM +RT 8 en MR Sin diferencia en SV global Cáncer en mama contralateral Aparecimiento de segundos primarios Metástasis a distancia A 20 años tasa de muerte igual para ambos grupos Conclusiones: CCM es el tratamiento de elección en mujeres con tumores pequeños Veronesi Umberto, N Engl J Med. 2002 Oct 17;347(16):1227-32

Gustave - Roussy 1972-1980 Resultados a 15 años 179 pts. Tumor – ó = a 2 cm MR = 91 Tumorectomía + RT =88 Todas disección axilar Resultados a 15 años Las recurrencias en los 10 primeros años No hubo diferencias en SV global SV libre de enfermedad Metástasis a distancia Recurrencia local ó cáncer contralateral Arriagada R, J Clin Oncol 1996 May;14(5):1558-64

Cirugía conservadora con y sin RT Estudio Seg. años Cirugía Tx Sistémico RT Dosis RL RT(-) RL RT(+) NSABP B-06 (1976) 20 lumpectomía N+: melphalan + 5-FU 50 39% 14% Uppsala-Orebro (1981) 10 Segmentectomía no 54 24% 8% St. George's (1981) 5 Excisión amplia ER+: tamoxifen ER-: CMF  ? 35% 13% Ontario (1984) 8 40/16 + 12.5/5 11% Scotland (1985) 6 50 + 10-30 6% St. Petersburg (1985) cuadrantectomía sí 17% 4% Milan 3 (1987) N+ alto riesgo:Tmx N+ bajo riesgo: Tmx 50 + 10 23% NSABP B-21 (1989) tamoxifen o no 50 +/- boost 16% 3% Finland (1990) 12 27% 12% SweBCG (1991) A discreción (en 9%) 48-54 Canada (1992) CCM tamoxifen 1% CALGB 9343 (1994) 45 + 14

Metaanálisis Reducción de 19% Recurrencia local 7% vs. 26% en no RT Reducción de 19% Reducción a 15 años de muerte por cáncer de 5.4% absoluto en las que reciben RT Reducción de 17% de recurrencia post mastectomía Reducción de 5.4% de muerte por cáncer en estas pacientes 78 estudios aleatorizados comparativos entre RT y no RT 42.000 mujeres ¾ de recurrencias en los primeros 5 años Clark M et al. Lancet. 2005 Dec 17;366(9503):2087-106

Metaanálisis Reducción en Recurrencia local irrespectivo del grado, edad, tamaño, estado de receptores y estado ganglionar Mayor incidencia de cáncer contralateral con técnicas más antiguas de RT Aumento de muerte por otra causa Cardíaca y cáncer pulmonar Podría traducir evitar 1 muerte por cáncer por cada 4 recurrencias locales tratadas con RT a 15 años Clark M et al. Lancet. 2005 Dec 17;366(9503):2087-106

Vinh-Hung, BCS project 2004 RT vs. No RT después de CCM 15 estudios, 9422 pts. RR de recurrencia ipsilateral sin RT de 3 En cuanto a mortalidad un 8.6% de aumento en las que no reciben RT Conclusiones: La omisión de RT aumenta el riesgo de recurrencia ipsilateral con aumento de mortalidad Vinh-Hung V, J Natl Cancer Inst. 2004 Jan 21;96(2):115-21

Metástasis a distancia Uso de Tamoxifeno NSABP B21- Fisher et al. 2002 1009 pts. Tumor 1 cm o menor, Lumpectomía+DA Aleatorización Tmx RT+ placebo RT+ Tmx RT: 50 Gy (Boost sólo 25% 10 Gy) Recurrencia local Tmx 16% RT 9% RT+Tmx 3% No diferencias en SV Metástasis a distancia Conclusiones RT en todas las pacientes con tumores menores a 1 cm. posterior a lumpectomía sin importar RE Fisher B, J Clin Oncol. 2002 Oct 15;20(20):4141-9

Canadá, Fyles et al. 2004 769 pts. Mayores de 50 años con T1 o T2, N0 Tmx solo o RT +Tmx Seguimiento 5.6 años RT: 40 Gy en 16 fx, boost de 12.5 Gy (uso de fotones y electrones) Resultados: RL: 7.7% Tmx vs. 0.6% RT+Tmx a 5 años (p=0.001) SV libre enfermedad: 91% RT+ Tmx vs. 84% (p=0.004) Recurrencia axilar Tmx: 2.5% RT+ Tmx: 0.5% p=0.049 Conclusiones: RT+Tmx reduce significativamente riesgo de recurrencia ipsilateral y axilar en mujeres con tumores pequeños con R+ Fyles AW et al. N Engl J Med. 2004 Sep 2;351(10):963-70

INT/CALGB9343/RTOG-9702/ECOG Lumpectomía + Tmx con o sin RT en mujeres mayores de 70 años T1N0M0, RE+, tratadas con lumpectomía RT: 45 Gy en 25 fx, boost con electrones 14 Gy en 7 fx. Conclusiones Lumpectomía + Tmx adecuado para este subgrupo Resultados Recurrencia local Tmx 4% vs. RT+ Tmx 1% (p=0.001) SV a 5 años Tmx 87% y RT+Tmx 86% Hughes KS et al. N Engl J Med. 2004 Sep 2;351(10):971-7

BOOST en EC temprano

EORTC 22881/10882 A 5 años Recurrencia 7.3% vs. 4.3% boost (p=0.001) 5318 pts. Tx con tumorectomía y disección axilar + RT Aleatorizadas: Boost 16 Gy (e) 109 pts No boost 182 pts. 1999 evaluación de cosmesis A 3 años Excelente a bueno en 86% en no boost 71% en boost (p=0.0001) A 5 años Recurrencia 7.3% vs. 4.3% boost (p=0.001) Menores de 40 años mayor beneficio de boost No diferencia en SV global o metástasis a distancia Vrieling C, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 Oct 1;45(3):677-85 Bartelink H et al. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1378-87

Edad y relación con efecto de dosis de RT Independiente de edad boost reduce la recurrencia por un factor de 2 Edad menor de 40 años con el mayor beneficio de boost Antonini N, Radiother Oncol. 2007 Mar;82(3):265-71

Resultados a 10 años de seguimiento Recurrencia local Boost 6% vs. No boost 10% (S) SV 82% ambos grupos igual A menor edad mayor recurrencia Fibrosis 13% vs. 28% con boost Bartelink H, J Clin Oncol. 2007 Aug 1;25(22):3259-65

Boost ofrece beneficio Lyon - Francia 1024 pts. 1986-92 Tumor menor 3 cm. Lumpectomía 82%, Cuadrantectomía 16% RT 50Gy +/- boost 10 Gy 3 años seguimiento Recurrencia local 3.6% boost vs. 4.5% No diferencia en cosmesis Telangiectasias 12.4 % vs. 5.9% Conclusiones: Boost ofrece beneficio significativo sin tanto impacto en Resultado cosmético Romestaing P et al. J Clin Oncol. 1997 Mar;15(3):963-8

HIPOFRACCIONAMIENTO

Whelan et al. Ontario 1993-1996 1234 pts. Aleatorización 42.5 Gy en 16 fx (622) 50 Gy en 25 fx (612) Seguimiento 69 meses CCM, ganglios negativos, cáncer invasor Control tumoral, recurrencia y secundario cosmesis Whelan T et al. J Natl Cancer Inst. 2002 Aug 7;94(15):1143-50

Whelan et al. Ontario A 5 años A 10 años (ASTRO 08) Conclusiones No diferencia en SV libre de recurrencia local (97% vs. 96%) No diferencia en cosmesis ambos buena a excelente A 10 años (ASTRO 08) Sin diferencia en recurrencia (6.2 vs 6.7%) Sin diferencia en cosmesis (70 vs. 71%) Conclusiones El curso corto es aceptable y conveniente Whelan T et al. J Natl Cancer Inst. 2002 Aug 7;94(15):1143-50

START A, UK 1998-2002 2236 pts. Cáncer invasor operable que requieren RT pT1-T3a, N0-1, M0, Margen- RT: en 5 semanas 50/25 41.6/13 39/13 fx Boost 61% (10 Gy/5 f.) RT regional 14% Seguimiento 5 años 17 centros Fotografía, cuestionario de calidad de vida y aspecto económico START Trialsists' Group, Lancet Oncol. 2008 Apr;9(4):331-41

Resultados START A Recurrencia local 50/25 – 3.6% 41.6/13 – 3.5% 39/13 – 5.2% Menor efecto adverso en cuanto a cambios tardíos de piel de 39 vs. 50 (p=0.01) Conclusiones: buen control tumoral, sin efectos adversos en tejidos normales (tardíos) START Trialsists' Group, Lancet Oncol. 2008 Apr;9(4):331-41

START B 1999-2001 2215 pts. Cáncer invasor, operable, pT1-3 a, N0,M0. CCM o mastectomía Seguimiento 6 años Aleatorización RT 50/25 en 5 semanas (1105) 40/15 en 3 semanas (1110) Fotografía, calidad de vida, económico Participación de 23 centros START Trialists' Group, Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1098-107

START B - Resultados Recurrencia local a 5 años 40/15: 2.2% 50/25: 3.3 % Menos efectos adversos tardíos con hipofraccionamiento Conclusiones: 40/15 ofrece igual control tumoral con menores efectos adversos START Trialists' Group, Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1098-107

Estudios en Hipofraccionamiento Institución No. Pts. RT Seguimiento Resultados Royal Marsden 2008 30 30 Gy / 5 fx en 15 días 3 años 77% sin cambio en cosmesis NYU 2007 91 IMRT Prono 40.5/15+ boost 0.5 Gy Incorporado (48 Gy) 1 año 67% dermatitis G1-2 Reducción dosis a pulmón y corazón Fox Chase 2007 75 IMRT + boost 45/20 toda mama y hasta 56 lecho de lumpectomía G1-2 dermatitis Mayor seguimiento Grecia 2009 339 42.5/16 + boost 10 Gy (31%) 4 años Aceptable Dermatitis G1-3 (1 G4) P Martin S, Clin Oncol (R Coll Radiol). 2008 Jun 13. Formenti SC, J Clin Oncol. 2007 Apr 30. Freedman GM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007; 68(2): 347-53 Plataniotis G, Breast Cancer. 2009.

RADIOTERAPIA PARCIAL DE MAMA

Vicini et al. MammoSite Análisis a un año ASBS 2004 1550 pts. Recurrencia local 2% a 2 años Resultados Cosmético bueno a excelente 92.8% a 2 años Conclusiones: eficacia y buen resultado cosmético. Se debe continuar seguimiento. Vicini et al. 28th, annual San Antonio Breast symposium. Vol.94,S 1.Dec.2005. Poster 4038.

Benitez et al. MammoSite Prospectivo 2000-2001 70 pts. Carcinoma ductal invasor, menor 2 cm., 45 años, ausencia de componente intraductal extenso, cavidad 3 cm., ganglios - , márgen – 34 Gy / 10 fx, prescripción a 1 cm de aplicador, Ir-192, HDR 43 completaron tx. Resultados Infección 9% Seroma 32.6% Necrosis grasa 4% Cosméticos de bueno a excelente en 83% (más de 7 mm de espacio a piel) De 36 pacientes a 5 años 0% recurrencia ni cáncer contralateral Benitez PR, Am J Surg 2007 Oct; 194(4):456-62

Cuttino et al. MammoSite Retrospectivo Multiinstitucional (9) 483 pts. 2000-2004 34 Gy en 10 fx Seguimiento 2 años 9% Infección 1.2 % recurrencia ipsilateral Resultado cosmético bueno a excelente en 91% Menos de 6 mm a la piel aumentó complicaciones agudas Conclusiones Aceptable toxicidad Buen resultado cosmético comparable con RT externa Cuttino LW, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 May 1;71(1):107-14

Leonard et al. IMRT Prospectivo 2004-05 55 pts. EC I – Seguimiento 10 meses 7 pts. 34 Gy 10 fx, BID 48 pts. 38.5 Gy 10 fx, BID Sin recurrencia local o a distancia Resultados cosméticos 73% excelente-pacientes, y 80% médico Conclusiones: Buen resultado, necesita mayor seguimiento Leonard C, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Apr 1;67(5):1291-8

Polgar et al. Hungría Aleatorizado – 1998-2004 Resultados a 5 años 258 pts. 50 Gy en 25 fx a toda mama (130) Irradiación parcial (128) con braquiterapia multicatéter HDR 7 ap. 5.2 Gy ó electrones 50 Gy en 25 fx Recurrencia local de 4.7% (PI) y 3.4 % (WB) No diferencia significativa en SV global, libre de enfermedad y cáncer específico Resultado cosmético de excelente a bueno PBI: 77% con HDR y 70% electrones WB: 62% (cobalto 52% y 65% con fotones de 6-9 MV) Conclusiones: Irradiación parcial con HDR para grupos selectos con EC temprano similar resultado que con RT externa. Resultados cosméticos mejores con adecuada colocación de catéteres. Polgar et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 69 (3); 2007: 694-702

Recomendaciones de tratamiento en EC temprano La mayor parte de pacientes pueden ser tratadas con CCM RT siempre se necesita después de CCM La dosis de RT debe ser por lo menos de 45-50 Gy y brindar boost (10 -16 Gy) Edad es un factor independiente de recurrencia local por lo que se benefician más del boost No hay evidencia suficiente en RT parcial de mama El tratamiento hipofraccionado ofrece igual control tumoral, menor costo y disponibilidad en equipos, igual resultado cosmético Aún sin determinar subgrupo de pacientes que no se benefician de RT posterior a CCM

Cáncer de mama localmente avanzado EC II B y III

En los últimos 30 años se ha modificado el tratamiento Requiere manejo multidisciplinario RT después de cirugía por la alta recurrencia Pared costal y SCV Control local y regional con RT Estado ganglionar Estadificación previa al inicio de QT

RT posterior a Mastectomía

Indicaciones 4 o más ganglios T3 ó T4 Invasión a músculo pectoral Márgenes quirúrgicos Extensión extracapsular Controversias 1 a 3 ganglios RT a mamaria interna Taylor et al. ACR criteria on postmastectomy radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys.73(4)2009:997-1002

Danish breast cancer cooperative group 82b 1708 pts. Posterior a mastectomía EC II y III Premenopausia CMF 8 ciclos +RT 50Gy en 25 fx o 48 Gy en 22 fx (852 pts.) CMF 9 ciclos (856 pts.) Resultados Recurrencia 9% vs. 32 % A 10 años SV libre de enfermedad 48% vs. 34% SV global a 10 años de 54% vs. 45% Overgaard M et al. N Engl J Med. 1997 Oct 2;337(14):949-55.

Danish breast cancer cooperative group 82c Tamoxifeno 689 pts. RT + Tmx 686 pts. Postmenopausia RT : 50 Gy en 25 fx ó 48 Gy en 22 fx 10% ortovoltaje Resultados Recurrencia local: 8% vs. 35% (p=0.001) SV libre de enfermedad: 36% vs. 24% (p=0.001) SV global: 45% vs. 36% (p=0.03) Overgaard M et al. Lancet. 1999 May 15;353(9165):1641-8

British Columbia Trial 1979-86 318 pts. Premenopausia Posterior a MR adyuvancia con RT o solo QT RT: 37.5 Gy en 16 fx. Con Co60, entre el 4º. Y 5º. Ciclo de QT (CMF) RT con 5 campos Resultados a 20 años: SV global: 37% vs. 47% p=0.03 SV libre de recurrencia locoregional: 74% vs. 90% p=0.002 SV libre de eventos: 35% vs. 25% p=0.009 Incluye mamaria interna Ragaz J et al. J Natl Cancer Inst. 2005 Jan 19;97(2):116-26.

Comparación según estado ganglionar 1-3 ganglios y 4 o más Todas Comparación según estado ganglionar 1-3 ganglios y 4 o más Todos se beneficiaron de RT + QT SV global SV libre de eventos SV libre de recurrencia aislada SV libre de metástasis 1-3 + 4 o más Ragaz J et al. J Natl Cancer Inst. 2005 Jan 19;97(2):116-26.

RT a regiones ganglionares

Análisis de NSABP sin RT Patrones de falla locoregional en pacientes con ggs positivos sin RT 5 estudios (B-15,16,18, 22 y 25) Seguimiento por 11.1 años Recurrencia local 1-3: 13 % 4-9: 24.4 % 10+: 31.9 % Análisis multivariado Edad, tamaño tumoral, premenopausia, ganglios linfáticos + y resecados predictores de recurrencia local Conclusiones Aunque la RT está indicada para pacientes con 4 ggs o más, podría tener valor en pacientes seleccionadas con 1-3 ggs +. Aún sin saber su valor sin estudio aleatorizado Taghian A et al. J Clin Oncol. 2004 Nov 1;22(21):4247-54

Beneficio de RT post mastectomía limitado a pacientes con 4 o más ganglios? Overgaard et al. 2007 Análisis de DBCG 82 b y c 3083 pts. Pre y post menopausia 1152 más de 8 ggs disecados SV a 15 años de grupo de RT vs. no RT de 39% vs. 29% p=0.015 Reducción falla local y regional 51 a 10% en pts. Con más de 4 ggs (p=.001) 27% a 4% en pts. Con 1-3 ggs (p=0.001) Beneficio en SV a 15 años 48 a 57% en pts con 1-3 ggs 12 a 21% en pts con más de 4 ggs a favor de RT (p=0.03) Overgaard et al. Radiotherapy and Oncology 82 (2007) 247–253

Beneficio tanto en pts. Con 1-3 ggs como en las que tienen 4 o más. Conclusiones: RT post mastectomía mejora control local y regional y SV en pacientes con ggs positivos Beneficio tanto en pts. Con 1-3 ggs como en las que tienen 4 o más. Se deben reconsiderar las indicaciones para RT post mastectomía Overgaard et al. Radiotherapy and Oncology 82 (2007) 247–253

Institución Pts. T y N Seguimiento en años RLR sin RT Factores de riesgo British Columbia Truong 2005 821 T1-2 1-3 ggs 7.7 12.7% Edad -45 años +25% ggs + Tumor medial RE neg Taiwan Cheng 2002 125 1-3 ggs 2 16.1% Edad -40 años T+3 cm RE- LV + MD Anderson Strom 1031 10 3% A 8% SCV + en más del 20% disecados ECE +4 ggs Cheng JC et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Mar 15;52(4):980-8 Truong PT et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Apr 1;61(5):1337 Strom EA et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Dec 1;63(5):1508

Texas 2008 Buchholz 2008 SEER 12,693 EC II, con 1-3 ggs, CCM+RT vs. 18,902 EC II, con 1-3 ggs, MRM sin RT SV cáncer específica de 80% vs. 72% p=0.001 RT asociada con mejoría en SV en EC II con 1-3 ggs Retrospectivo Requiere confirmación Buchholz et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 71(4);2008: 1022-27

British Columbia 2009 Truong, 2009 T1-T2, 0-3 ggs, CCM + RT 5688 pts. N0= 4433 y N1-3= 1255 A 10 años Recurrencia LR de 6.7 a 10.1% con RT vs. 13.8% sin RT Factores de riesgo: Edad menor (50 a), GIII, RE – Conclusiones: Se podrían beneficiar de RT nodal en este subgrupo Truong et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 73(2);2009: 357-64

Truong et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 73(2);2009: 357-64

RT en T1-T2 ó T3 con N0

RT en T1-2 con N0 posterior a mastectomía Yildirim et al. Turquía 502 pts. Retrospectivo 6 años seguimiento RL 3% A distancia 11% Predictores de recurrencia - 40 años, ILV, tamaño 2-3 cm, grado Considerar RT si presenta factores de riesgo Jagsi et al. Mass. General Hospital 877 pts. Retrospectivo 8 años RL 6% (pared 80%) Factores de riesgo: tamaño, margen -2 mm, premenopausia, ILV Tratar la pared torácica en pts. Con factores de riesgo 1 factor 10% 2 factores 18% 3 factores 41% Yildirim E, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Mar 28 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jul 15;62(4):1035-9

Otros estudios con T3 N0 Institución Tipo de estudio/ No. Pts. Conclusiones SEER McCammon 2008 Retrospectivo 1865 pts. Sin beneficio RT post MR en SV cáncer específico Si en +50 años en SV global (SS) NSABP Taghian 2006 313 pts. No RT Si N- y T3 la RL con MR es baja, no debe usarse de rutina RT Mass General MDACC y Yale Floyd 70 pts. T3 si N- Beneficio Cx y QT Si hay ILV pobre pronóstico Floyd SR, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Oct 1;66(2):358-64 Taghian AG, J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):3927-32 McCammon R, Cancer. 2008 Aug 15;113(4):683-9

RT en C T con N0 Revisión sistemática 4 metaanálisis, 4 estudios aleatorizados y 22 estudios no aleatorizados No incluyen tx con ortovoltaje, y los que no incluyen la pared torácica Resultados: Riesgo de recurrencia aumenta con ILV, G3, tumores +2 cm., márgenes cercanos, premenopausia o edad – 50 años Conclusiones: RT en estas pts. Debe reconsiderarse 1 factor de riesgo 10%, 2 factores más del 15% Rowell N. Radiotherapy and Oncology. 91 (2009) 23-32

RT a mamaria interna

Veronesi - Milán 1983 1085 pts. MR y disección de MI Riesgo de positividad : Edad joven Tamaño tumoral Involucro axilar Peor pronóstico con Axilar y MI 1999 737 pts T1-T3, N0-1 MR ó MR extendida + disección de MI sin RT No diferencia en SV global Disección de MI no mejora SV Veronesi U, Eur J Cancer. 1999 Sep;35(9):1320-5 Veronesi U et al. Ann Surg. 1983 Dec;198(6):681-4

Stemmer et al. 2003 Fase II 100 pts. EC II y III Adyuvancia con QT y con RT a MI (67) o nó (33) RT con 50.4 Gy y electrones 9 a 12 MeV Seguimiento 77 meses SV libre de enfermedad 73% vs. 52% p=.02 SV global 78% vs. 64% p=.08 Inclusión de MI asociado a mejor SV libre de enfermedad y global Stemmer et al. JCO 21; 2003: 2713-18

Kaija y Maunu, Finlandia 1995 Estudio prospectivo 270 pts. EC I y II - CCM 1989-91 RT con 50 Gy + 10 Gy boost, 54 Gy sin boost o 50 Gy sin boost. Inclusión de MI Neumonitis 18% vs. 14% (NS) Conclusiones No aumenta el riesgo de neumonitis Seguimiento más prolongado para determinar riesgo de recurrencia Kaija and Maunu. Radiother Oncol. 36; 1995:172-76

Estudios Retrospectivos Seguimiento años Tx Sistémico RT a MI Pts. No RT a MI A 10 años % SV p Fowble 1979-94 6 N+ todos N- 13-37% 114 1269 82 87 0.38 Arriagada 1958-78 15 NA 523 135 58 RR 1.3 De muerte 0.06 Obedian and Haffty 1970-90 13 52% y 94% N+ 535 411 72 84 NS Stemmer 1994-98 3 Doxo. HDCT con apoyo de stem cell 67 33 0.04 No concluye si es necesario o no la RT a mi? Esperar resultados de EORTC22922/10925 y de NCI canadiense MA20 Chen et al. JCO 26(30); 2008: 4981-89

Radioterapia y Quimioterapia en localmente avanzados

Lerouge Francia 2004 120 pts. EC III a,b y c 4 c. QT basado en antracíclico y posterior RT 45 Gy y un 5º. Ciclo Mastectomía en 49 pts., CCM en 71 pts. Que reciben boost , y 32 pts. Con excisión amplia y boost al sitio. Conclusiones El manejo agresivo ofrece probabilidad de SV libre de enfermedad con menor falla local y regional Respuesta parcial mayor riesgo de recurencia, sobre todo si se realiza solo excisión amplia Boost 20 gy con iridio implantes, o electrones Lerouge et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 59 (4) ; 2004: 1062-73

Kao Chicago 2005 – FI/II EC III B o C irresecables RT Concomitante con paclitaxel +/- Vinorelbine 60 – 70 Gy a pared y áreas ganglionares 14 pts. Respuesta completa clínica y 7 patológica parcial Conclusiones Tratamiento efectivo en irresecables con aceptable toxicidad Mayor seguimiento y estudios en RT y QT Kao et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys.61(4); 2005: 1045-53

Bollet Francia F II – 2006 60 pts. Con T2-3, N0-1 RT 50 Gy en 25 fx. MI 46 Gy. Inicio el 1er. Día del 2º. Ciclo QT: 5 FU y vinorelbine 4 ciclos Resultados: Respuesta patológica completa: 27% CCM en 69% de pts. Factores asociados a respuesta: Grado 3, ausencia de receptores hormonales, Indice mitótico Conclusiones: Eficacia, con aceptable tolerancia, respuesta patológica y probabilidad de CCM Bollet et al. EJC 42. 2006: 2286-95

Secuencia del tratamiento 2006 Francia - FIII 638 pts. Cirugía CM y DA con ggs + Brazo A: 5 FU, Mitoxantrone, ciclofosfamida + RT 50 Gy y boost (10-20 Gy) Brazo B: 5 FU, ciclofosfamida y epirubicina y posterior RT Leucopenia G3-4, neutropenia febril más frecuente en brazo A. No diferencia en SV global o SV libre de enfermedad SV libre de recurrencia 9% vs. 3% en brazo A p=0.01 Análisis multivariado muestra 2.8 veces mayor riesgo en secuencial que en concomitante p=0.02 Concluyen mejor concomitante que secuencial pero mayor toxicidad Rouesse et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 64(4); 2006:1072-80

716 pts. Posterior a CCM EC I y II Seguimiento 60 meses Toledano et al. Francia Estudio FIII 716 pts. Posterior a CCM EC I y II Seguimiento 60 meses QT: 5FU, mitoxantrone, ciclofosfamida concomitante o secuencial RT : 50 Gy, + boost 10-20 Gy, a MI a discreción de RO Resultados Sin diferencia en SV libre de enfermedad SV libre de recurrencia locoregional o metástasis Análisis en grupo de ggs + Concomitante 97% vs. 91% p=0.02 Conclusiones: Mejor en pts. Con factores de alto riesgo para recurrencia Es necesario más estudios 12 mg m2 , 500 y 500 Toledano et al. JCO 25;2007: 405-10

RT en Cáncer de mama inflamatorio

Poco común Alta recurrencia loco regional y a distancia Cirugía sola SV a 5 años de 5% Cirugía y RT SV a 5 años de 10% Cirugía contraindicada de manera inicial Hiperfraccionamiento en MD Anderson mejor control local

Hiperfraccionamiento MD Anderson 2000 - Retrospectivo 115 pts. QT neoadyuvante – Cirugía – RT y QT adyuvante RT : 45 Gy (1.5 Gy BID) boost 15 Gy (1981) 51 Gy (1.5 Gy BID) boost 15 Gy Seguimiento 5.7 años Resultados: Mejor control en grupo de 66 Gy BID 84.3% vs. 57.8% a 5 años 77% vs. 57.8% a 10 años (p=0.02) Conclusiones Tx con BID hasta 66 Gy mejora control local y SV global y libre de enfermedad. Liao Z et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Jul 15;47(5):1191-1200

Gracias

Toxicidad

Piel Linfedema Plexopatía braquial Cardíaca Pulmonar Radiodermitis Fibrosis Linfedema Plexopatía braquial Cardíaca Pulmonar Segundos primarios Pulmón, esófago, leucemia, sarcomas