Conferencia 5.1 Nigel Paneth Sesgos y confusores Conferencia 5.1 Nigel Paneth Traducción de la Parte 13 del curso de epidemiología del Dr. Paneth, realizada por el Dr. Nicolás Padilla, Facultad de Enfermería de Celaya, Universidad de Guanajuato, México

Formulación de hipótesis y errores en la investigación Todos los estudios analíticos deben iniciar con una hipótesis claramente formulada. La hipótesis deberá ser cuantificable y específica. Deberá predecir una relación de un específico tamaño.begin with a clearly formulated hypothesis.

• Por ejemplo:   “Bebés que son alimentados al seno materno tienen menos enfermedades que los bebés alimentados con fórmula.”   ¿Cuáles enfermedades?¿Cómo es definido el tipo de alimentación?¿Cuán grande es la diferencia en riesgo? • Un mejor ejemplo:   “Bebés exclusivamente alimentados al seno materno por 3 meses o más tendrán una reducción en la incidencia de hospitalizaciones por gastroenteritis de al menos del 30% durante el primer año de vida.”

Sólo predicción específica permite extraer legítimas conclusiones de un estudio que prueba una hipótesis. Pero aún con mejores hipótesis formuladas, dos tipos de errores pueden ocurrir.   • Tipo 1 - observando una diferencia cuando no hay ninguna. • Tipo 2 - fracasando para observar una diferencia cuando realmente hay.

Esos errores son generalmente producidos por uno o más de los siguientes:   • Error aleatorio • Misclasificación al azar • Sesgo • Confusores

Error aleatorio Desviación de resultados e inferencias de la verdad, occurriendo como resultado del efecto del azar. Puede producir errores tipo 1 o tipo 2.

Misclasificación al azar (no diferencial) Error al azar aplicado a la medición de una exposición o resultado. Errores en clasificación pueden sólo producir errores de tipo 2, excepto si aplica a un confusor o a un gradiente de exposición.

Sesgo Sistemática, no aleatoria desviación de resultados e inferencias de la verdad, o procesos que dan lugar a tal desviación. Cualquier tendencia en la colección, análisis, interpretación, publicación o revisión de datos que puedan dar lugar a conclusiones que son sistematicamente diferentes de la verdad. (Diccionario de Epidemiología, 3a ed.)  

Más acerca de sesgo Note que en sesgo, el enfoque es sobre un artefacto de alguna parte del proceso de investigación (reunión de sujetos, colección de datos, análisis de datos) que producen un resultado espurio. Sesgo puede producir errores tipo 1 o tipo 2, pero usualmente nos enfocamos en el tipo 1 debido a sesgo.

Mós sobre sesgo Sesgo puede ser conciente o inconciente. En epidemiología, la palabra sesgo no implica, como en su uso común, perjuicio o desviación deliberada de la verdad.

Confusores Un problema resultante de que un hecho de los sujetos en estudio no ha sido separado de un segundo hecho, y ha sido confundido con él, produciendo un resultado espurio. El resultado espurio surge del efecto del primer hecho siendo erroneamente atribuido al segundo hecho. Confusión puede producir un error tipo 1 o tipo 2, pero usualmente se enfoca en errores tipo 1.

La diferencia entre sesgo y confusor Sesgo crea una asociación que no es verdad, pero confusores describe una asociación que es verdad, pero potencialmente erróneo.

Ejemplos de error aleatorio, sesgo, misclasificación y confusor en el mismo estudio: Estudio: en un estudio cohorte, bebés de mujeres quieneas alimentaron con fórmula y quiene alimentaron al seno, fueron comparadas, y se encontró que la incidencia de gastroenteritis, registrada así en registros médicos, es más baja en los bebés alimentados al seno.

Ejemplo de error aleatorio Por azar, hay más episodios de gastroenteritis en el grupo alimentado con fórmula en la muestra del estudio, produciendo un error tipo 1. (Si no se encuentran diferencias, un error tipo 2 podría haber ocurrido si por azar habían sido pocos episodios de gastroenteritis en el grupo alimentado al seno.)

Ejemplo de misclasificación aleatoria Ausencia de buena información sobre la historia de alimentación resulta en que algunas madres que alimentan al seno siendo aleatoriamente clasificadas como que alimentan con fórmula, y viceversa. Si sucede, el estudio encontrará subestimaciones del verdadero RR, cualquier modalidad de alimentación está asociada con alta incidencia de enfermedad, produciendo un error tipo 2.

Ejemplo de sesgo Los registros médicos de bebés alimentados con fórmula sólo son menos completos que aquellos de los alimentados al seno, y así, registrar sólo pocos episodios de gastroenteritis entre ellos.

Ejemplo de confusor Las madres de bebés alimentados al seno son de clase social alta, y los bebés tienen mejor higiene, menos hacinamiento y quizá otros factores que protegen contra la gastroenteritis. Hacinamiento e higiene son verdaderamente protectores contra gastroenteritis, pero erróneamente atribuímos sus efectos a la alimentación al seno.

Protección contra error aleatorio y misclasificacción aleatoria Error aleatorio puede falsamente producir una asociación (error tipo 1) o falsamente no producir una asociación (error tipo 2). Nos protegemos contra la misclasificación aleatoria produciendo error tipo 2 eligiendo la más precisa y segura medición de la exposición y del resultado.

Protección contra error tipo 1 Protegemos nuestro estudio contra errores aleatorio tipo 1 estableciendo que el resultado deberá ser improbable que haya ocurrido por azar (v.gr. P<0.05). Valores de p son establecidas para proteger contra errores tipo 1 debido al azar y no se garantiza protección contra errores tipo1 debido a sesgos o confusores. Por esto decimos que estadísticos demuestran asociación pero no causalidad.

Protección contra error tipo 2 Protegemos nuestro estudio contra errores tipo 2 por: proveyendo tamaño de muestra adecuado y haciendo hipótesis de grandes diferencias. Entre más grande el tamaño de muestra, más fácil se detectará una verdadera diferencia, y las más grandes diferencias serán más fácilmente detectadas. (Imagine cuán difícil será detectar un riesgo aumentado del 1% de gastroenteritis en los alimentados con fórmula.)

Dos formas de incrementar poder El tamaño de muestra necesario para detectar una diferencia significativa es llamado el poder de un estudio. Eligiendo las mediciones más precisa y segura de la exposición y del resultado, tienen el efecto de incrementar el poder de nuestro estudio, debido a que las varianzas de las mediciones del resultado, que entran en las pruebas estadísticas, están disminuídas. Teniendo un tamaño de muestra adecuado de sujetos en estudio.  

Principios claves en sesgos y confusores El factor que crea el sesgo, o la variable confusora, deberá estar asociada con las variables dependiente e independiente (v.gr. Con la exposición y con el resultado). Asociación del sesgo o confusor sólo con una de las dos variables no es suficiente para producir un resultado espurio.

Buena planeación del estudio protege contra todas las formas de error

En el ejemplo dado:   El SESGO, llamado registro incompleto tiene que estar asociado al tipo de alimentación (variable independiente) y también con el registro de gastroenteritis (variable dependiente) para producir un resultado falso. La VARIABLE CONFUSORA (o confusor) mejor higiene, tiene que estar asociado con el tipo de alimentación y también con gastroenteritis para producir un resultado espurio.

Si el sesgo o el confusor están asociados sólo con la variable dependiente o sólo con la variable independiente, no producirán sesgo ni confusión. Esto tiene una norma útil: Si puedes mostrar que un confusor potencial no está asociado con una de las variables en el estudio (exposición o resultado), confusión puede ser excluído,

Algunos tipos de sesgo 1. Sesgo de selección   Cualquier aspecto en la forma en que los sujetos fueron reunidos en el estudio que crea una diferencia sistemática entre las poblaciones comparadas que no es debida a la asociación en estudio (Sacket lo llama sesgo de muestreo)   Ejemplos en Sackett:   Sesgo de no respondentes

2. Sesgos de información Cualquier aspecto en la forma en que la información es reunida en el estudio que crea una diferencia sistemática entre las poblaciones comparadas que no se deben a la asociación en estudio. (Sackett lo llama sesgo de medición). El registro incompleto en el ejemplo de alimentación infantil es una forma de sesgo de información. Otros ejemplos - Sesgo de sospecha diagnóstica Sesgo de recuerdo  Algunas veces sesgo aplican a una población de estudios, preferentemente que a un estudio, como en el sesgo de publicación (tendencia a publicar artículos que muestran resultados positivos).

Pensando en las formas en que las variables pueden estar relacionadas a sesgo y confusores Pensar acerca de sesgo y confusores apropiadamente, deje considerar las formas en que exposición y enfermedad pueden estar relacionados. Como ejemplo, un hecho epidemiológico que ha causado controversia en años recientes es la asociación observada entre bajos niveles de colesterol y cáncer de colon.

Si encontramos que exposición A está asociada con enfermedad B, puede ser que:   1. Exposición A causa enfermedad B   (A B) v.gr. Un bajo colesterol causa cáncer de colon

o puede ser que:   2. Enfermedad B cause exposición A (B A) v.gr. Cáncer de colon causa bajos niveles de colesterol.

Identificar el camino causal correcto es imposible sin recurrir a información adicional, especialmente información sobre la secuencia temporal de los dos fenómenos. Sesgo y confusor no intervienen en este tipo particular de confusión.

Pero otra forma en la cual la exposición y la enfermedad, pueden estar relacionadas es:   3. Exposición A y enfermedad B son causados por un por el factor X X A B v.gr. Parece que diabetes e hipertensión están asociados.

¿Diabetes causa hipertensión? ¿Hipertensión causa diabetes?   Es más probable que diabetes e hipertensión compartan un antecedente común, por ejemplo, obesidad.

Si hemos concluído que diabetes causó hipertensión, si no tenían relación causal, podemos decir que:   La relación entre hipertensión y diabetes es confundida por obsesidad. Obesidad deberá se llamada variable confusora en esta relación. Otro afirmación importante: Confusores siempre son verdaderas causas de enfermedad, mientras que sesgos son artefactos.

Mediación y confusión No todos los factores asociados con la exposición y con la enfermedad son una variable confusora. Podría ser una variable mediadora. Un medidador también está asociado con las variables independiente y dependiente, pero es parte de la cadena causal entre las variables independiente y dependiente.

Fracaso para distinguir un confusor de un mediador, es uno de los más comúnes errores en epidemiología.   Esos dos tipos de variables no pueden ser distinguidos con métodos estadísticos. Pueden ser sólo separados basados en el entendimiento de lo proceso total de la enfermedad. Para hacer esta distinción clara, veamos como controlamos para confusores en investigación epidemiológica.

Apropiado control para confusor Hipótesis: Hay una asociación entre una exposición (beber café) y una enfermedad (infarto al miocardio).

Paso 1. ¿Hay una asociación? Beber café eforma excesiva está estadísticamente asociado con altas tasas de infarto al miocardio. ¿Café es luego, la causa de infarto al miocardio?   Paso 2. Identifique confusores potenciales: ¿Tabaquismo podría ser un confusor? Paso 3. ¿El confusor potencial está asociado con la exposición? Bebedores de café fuertes está asociado con altas tasas de tabaquismo. Tabaquismo llena uno de los criterios para confusores potenciales.

Paso 4. ¿El confusor potencial está asociado con la enfermedad de interés? Smoking is associated with higher rates of myocardial infarction. Smoking fulfills the second criterion for potential confounding.   Paso 5. ¿Qué sucede cuando controlamos para tabaquismo? El ajuste para tabaquismo elimina la asociación de bebedores de café e infarto al miocardio. La asociación es explicada por el hecho de que más bebedores de café son también fumadores

Conclusión: Beber café no es una causa de infarto al miocardio

Control inapropiado para confusor Hipótesis: Hay una asociación entre una exposición (obesidad) y una enfermedad (infarto al miocardio).

Paso 1. ¿Hay una asociación?   Obesidad está estadísticamente asociado con altas tasas de infarto al miocardio. ¿Es obesidad una causa de infarto al miocardio?   Paso 2. Identifique confusores potenciales ¿Podría el nivel del colesterol ser un confusor? Paso 3. ¿ Está el potencial confusor asociado con la exposición? Obesidad y colesterol están asociados.

Paso 4. ¿Está el potencial confusor asociado con la enfermedad de interés? Nivel de colesterol está asociado con tasas altas de infarto al miocardio. Paso 5. ¿Qué sucede cuando controlamos para el nivel de colesterol? Ajuste para el colesterol elimina la asociación de obesidad e infarto al miocardio.

Conclusión: No debemos concluir que obesidad no es una causa de infarto al miocardio, debido a que el nivel de colesterol puede ser parte del camino causal de obesidad a infarto al miocardio. Controlando por una parte de la causa, es sobre control.

Ejemplos numéricos para confusores (o documentación de mediación) Encontramos que excesivo estudio está asociado con migraña (RR = 1.58) en un estudio cohorte de estudiante graduados. Sin embargo, estamos interesados en que esta exposición es confundida con (o mediada por) teniendo sueño. Si disminución de sueño confunde completamente la asociación, luego, cuando estratificamos por estatus de sueño, la odss ratio para la asociación de estudio escesivo y migraña es reducida a 1.o en ambos strata.

Estudio excesivo Correcto cantidad de estudio Migraña 22 7   No Migraña 38 23 TOTAL 60 30  22/60=.367 7/30=.233 RR=.367/.233=1.58

Pero ahora estratificamos por status de sueño, resultando dos tablas 2 x 2:   Duerme suficiente Poco sueño XS OK XS OK Migraña 20 5 2 2 No Migraña 20 5 18 18 TOTAL 40 10 20 20

RR es ahora 1.0 para XS estudio en cada grupo; status de sueño es un confusor o un mediador de la asociación de estudio excesivo y migraña.

Resúmen de cómo una tercera variable puede relacionarse a otras dos variables (Exposición y enfermedad) A. Puede ser una variable confusora   Confusora Exposición Enfermedad

B. Puede ser una variable mediadora (sinónimo variable interventora)   Exposición Mediador Enfermedad Una exposición que precede a un mediador en una cadena causal es llamada una variable antecedente.

Ejemplo:   Bebés Afro-Americanos son más pequeños que bebés blancos. Bebés pequeños tienen mortalidad más alta. Controlando por peso al nacer reduce o elimina las diferencias entre los grupos étnicos en mortalidad infantil. ¿Significa que etnicidad no es importante en mortalidad infantil?No, debido a que peso al nacer es parte del camino causal de etnicidad a mortalidad infantil. Es un mediador.

C. Puede ser una variable moderadora (sinónimo: variable interactuante o modificadora)   Moderador Exposición Enfermedad  Una variable moderadora es la que modera o modifica el camino en el cual la exposición y la enfermedad están relacionados. Cuando una exposición tiene diferentes efectos sobre la enfermedad a diferentes valores de una variable, que es la variable llamada modificador.

Ejemplos:   • Aspirina protege contra los ataques cardiácos, pero sólo en hombre y no en mujeres. Decimos que el género modera la relación entre aspirina y ataques cardiácos, debido a que el es diferente entre los sexos. Decimos, también, que hay interacción entre sexo y aspirina en el efecto de la aspirina sobre enfermedad cardiáca.  • En individuos con altos niveles de colesterol, tabaquismo produce un alto riesgo relativo de enfermedad cardiaca que en individuos con bajos niveles de colesterol. Tabaquismo interactúa con colesterol en sus efectos sobre enfermedad cardiáca.

Un efecto de interacción o efecto modificador Un estudio encuentra que no hay relación, en infantes de <2,000 gr al nacer, entre múltiple status del nacimiento ( siendo único o gemelo) y el riesgo de mortalidad (Paneth et al, American J of Epidemiology, 1982;116:364-375).

ODDS RATIO para mortalidad en únicos (comparados con gemelos)   Sin ajustar = 1.06 Ajustado por peso al nacer = 1.02 Sin embargo, esta odds ratio, encubre interesante información. Resulta que hay en verdad una relación entre pluralidad y mortalidad en la siguiente forma:

Peso al nacer ODDS para mortalidad en únicos 501-750 gr 0.58 751-1000 gr 0.65 1001-1250 gr 0.91 1251-1500 gr 1.09 1501-1750 gr 2.45 1751-2000 gr 1.94

Claramente, bajo de 1250 gr la mortalidad es más baja en únicos, arriba de 1250 gr es más alta en únicos. Esos efectos en direcciones opuestas, se cancelan uno a otro. Esta reversa de RR no es usual - usualmente interacción acentúa un riesgo relativo que está presente a todos los valores. La prueba de interacción es que la ODDS RATIO (u otras medidas de asociación) cambian sustancialmente de acuerdo a diferentes valores de una tercer variable.

Como la misclasificación aleatoria puede algunas veces producir un error tipo 1 1. Misclasificación aleatoria de un confusor   Si una variable confusora es aleatoriamente misclasificada, y luego la relación exposición-enfermedad es estratificada (o controlada) para este confusor, una asociación espuria puede producirse. Esto requiere, usualmente, que el confusor esté fuertemente relacionado a la exposición.

Ejemplo: Tabaquismo y beber café están asociados Ejemplo: Tabaquismo y beber café están asociados. Ya que más bebedores de café son fumadores, más bebedores de café registrados como no fumadores son realmente fumadores que los no bebedores de café registrados como no fumadores. Como resultado, los bebedores de café pueden ser encontrados en algunos estudios, por tener altas tasas de cáncer de pulmón, aún después de controlar por tabaquismo.

2. Misclasificación al azar a lo largo de un gradiente de exposición   Si una exposición tiene una fuerte asociación con la enfermedad, sólo arriba de un límite, misclasificación al azar de esa exposición es probable que produzca una relación de dosis-respuesta. (No obstante este fenómeno seguramente ocurre, nunca lo he visto en epidemiología.) Si tabaquismo sólo produce cáncer de pulmón entre los fumadores de 2 cajas al día, los datos probablemente mostrarían algún efecto en los fumadores de 1 caja al día, debido a que los fumadores de más de dos cajas al día sean probablemente mal clasificados como fumadores de una caja que los no fumadores.