Resumen Más de 12 años y unos costes de más de 1000 millones de euros de media es lo que supone realizar toda la investigación y el desarrollo necesarios.

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1 Cómo se fabrica un fármaco: Los principios básicos del descubrimiento y el desarrollo de fármacos

2 Resumen Más de 12 años y unos costes de más de 1000 millones de euros de media es lo que supone realizar toda la investigación y el desarrollo necesarios para que pueda ponerse un nuevo medicamento a disposición de los pacientes. El desarrollo de fármacos es una empresa de alto riesgo. Alrededor de un 98 % de los fármacos que se desarrollan no llegan nunca al mercado. El motivo suele ser que, en términos de ventajas y riesgos, la comparación no resulta ventajosa respecto a fármacos de los que ya disponen los pacientes.

3 El proceso de desarrollo de fármacos
Se describen a continuación las fases de las que consta el desarrollo de un fármaco nuevo.

4 FASE 1: Descubrimiento (1)
Investigación previa y determinación de si existe una "necesidad sin cubrir". Científicos universitarios y de la industria farmacéutica trabajan para comprender la enfermedad en la fase de investigación previa. Una "necesidad sin cubrir" hace referencia a una enfermedad para la que: no hay un medicamento adecuado o hay un medicamento, pero puede tener efectos secundarios inaceptables en algunos pacientes, que por ello no podrán tomarlo. Investigación previa y determinación de si existe una "necesidad sin cubrir" Científicos universitarios y de la industria farmacéutica trabajan para comprender la enfermedad en la fase de investigación previa. Una necesidad sin cubrir hace referencia a una enfermedad para la que: no hay un medicamento adecuado o hay un medicamento, pero puede tener efectos secundarios inaceptables en algunos pacientes, que no pueden tomarlo.

5 FASE 1: Descubrimiento (2)
El proceso de investigación y desarrollo requiere múltiples recursos y es muy caro. Existen muchos casos de necesidades sin cubrir en los que no se están desarrollando nuevos medicamentos. El proceso de presentación y aprobación normativa debe superarse antes de poder comercializar el medicamento. El proceso de investigación y desarrollo requiere múltiples recursos y es caro. Hay veces en que las empresas solo se animan a iniciar un nuevo programa para una necesidad sin cubrir si está fundamentado comercialmente. Esto es debido a que las empresas necesitan obtener beneficios del nuevo medicamento para sufragar los costes de su desarrollo e invertir en proyectos de nuevos medicamentos. Existen muchos casos de necesidades sin cubrir en los que no se están desarrollando nuevos medicamentos. Los legisladores europeos son conscientes de ello y ofrecen incentivos y recompensas para promover el desarrollo de fármacos en los casos más difíciles; p. ej., los pacientes con enfermedades raras y los niños. Los pasos básicos que se dan en el desarrollo de un fármaco se muestran en el diagrama y se explican en mayor detalle en las siguientes secciones. Un paso importante es el proceso de presentación y aprobación normativa sin el cual no puede lanzarse al mercado el medicamento. Sin embargo, no depende únicamente de la empresa. Cada fase implica acuerdos económicos (inversión) y sobre las personas que realizarán el trabajo, lo que se denomina una "decisión de inversión". Los resultados se revisan a continuación, antes de poder iniciar la siguiente actividad. Este patrón de “decisión de inversión – actividad – resultados – decisión de inversión” será el que se seguirá durante todo el proceso de desarrollo. Eso significa que si los resultados no son satisfactorios, se detendrá el proyecto y los recursos financieros y humanos podrán dedicarse a otros proyectos.

6 FASE 1: Descubrimiento (3)
Cada fase del desarrollo implica acuerdos económicos (inversión) y sobre las personas (recursos) que realizarán el trabajo. Este acuerdo se denomina "decisión de inversión". Cuando se toma la decisión de inversión, pueden iniciarse las actividades de la siguiente fase de la investigación. Este patrón de "decisión de inversión – actividad – resultados – decisión de inversión" será el que se seguirá durante todo el proceso de desarrollo. El proceso de investigación y desarrollo requiere múltiples recursos y es caro. Hay veces en que las empresas solo se animan a iniciar un nuevo programa para una necesidad sin cubrir si está fundamentado comercialmente. Esto es debido a que las empresas necesitan obtener beneficios del nuevo medicamento para sufragar los costes de su desarrollo e invertir en proyectos de nuevos medicamentos. Existen muchos casos de necesidades sin cubrir en los que no se están desarrollando nuevos medicamentos. Los legisladores europeos son conscientes de ello y ofrecen incentivos y recompensas para promover el desarrollo de fármacos en los casos más difíciles; p. ej., los pacientes con enfermedades raras y los niños. Los pasos básicos que se dan en el desarrollo de un fármaco se muestran en el diagrama y se explican en mayor detalle en las siguientes secciones. Un paso importante es el proceso de presentación y aprobación normativa sin el cual no puede lanzarse al mercado el medicamento. Sin embargo, no depende únicamente de la empresa. Cada fase implica acuerdos económicos (inversión) y sobre las personas que realizarán el trabajo, lo que se denomina una "decisión de inversión". Los resultados se revisan a continuación, antes de poder iniciar la siguiente actividad. Este patrón de “decisión de inversión – actividad – resultados – decisión de inversión” será el que se seguirá durante todo el proceso de desarrollo. Eso significa que si los resultados no son satisfactorios, se detendrá el proyecto y los recursos financieros y humanos podrán dedicarse a otros proyectos.

7 FASE 2: Selección de objetivo (1)
Las enfermedades surgen cuando los procesos corporales normales sufren alteraciones o no funcionan debidamente. Al desarrollar un fármaco, es importante comprender en detalle (a nivel de células), qué es lo que ha fallado. De esa manera, puede establecerse como objetivo el proceso anormal. El "objetivo" puede ser: una molécula que se ha producido en exceso y que interfiere con el funcionamiento corporal normal; una molécula que no se produce en cantidades normales o una molécula que tiene una estructura anormal. Selección de objetivo .  Las enfermedades surgen cuando los procesos corporales normales sufren alteraciones o no funcionan debidamente. Al desarrollar un fármaco, es importante comprender en detalle (a nivel de células), qué es lo que ha fallado. De esa manera, puede establecerse como objetivo el proceso anormal y corregirse. El "objetivo" puede ser una molécula que se ha producido en exceso y que interfiere con el funcionamiento corporal normal, o que no se produce en cantidades normales, o que tiene una estructura anormal. Por ejemplo, en un cáncer puede haber demasiada cantidad de un mensajero químico que hace que las células tengan un crecimiento anormal, y, en la diabetes, la producción de insulina es insuficiente o las células no responden a esta.

8 FASE 2: Selección de objetivo (2)
La figura 2 muestra una representación sencilla de una célula, con un núcleo y un receptor en la superficie de la célula. El núcleo actúa como centro de control de la célula, dado que contiene el material genético. El receptor permite que los mensajeros químicos se comuniquen con la célula. A menudo es imposible saber en detalle qué es lo que no ha funcionado. En una enfermedad suele haber varias anormalidades u "objetivos", pero los científicos no pueden decir con exactitud qué objetivo es el responsable de la enfermedad, o dichas anormalidades no son la causa de la enfermedad y, por lo tanto, intentar corregirlas no curará al paciente. En este caso, el proyecto de desarrollo puede estar detrás del objetivo equivocado y acabar fracasando. Por todo ello, seleccionar el mejor objetivo sobre el que trabajar resulta crucial en un proyecto. El núcleo contiene el material genético y actúa como centro de control de la célula. Los receptores permiten que los mensajeros químicos (en este caso, el factor de crecimiento) se comuniquen con el núcleo de la célula, estimulando la actividad celular.

9 FASE 2: Selección de objetivo (3)
Ejemplo: cáncer Un mensajero químico se combina con el receptor del factor de crecimiento en la superficie de la célula, generándose un mensaje dentro de la célula. Si las señales se descontrolan, el crecimiento celular lleva al cáncer. El bloqueo del receptor en las células cancerígenas evitará la transmisión del mensaje, así como un crecimiento celular descontrolado. Si se puede bloquear el receptor en las células cancerígenas, se evitará: que se envíe el mensaje y el crecimiento celular descontrolado. Cuando un mensajero químico, en este caso el "factor de crecimiento", se combina con el receptor del factor de crecimiento en la superficie de la célula, se genera un mensaje dentro de la célula. Este se comunica, a continuación, con el núcleo y entonces se estimula la célula para que se divida. Cuando las señales se descontrolan, el crecimiento celular lleva al cáncer. El bloqueo del receptor en las células cancerígenas evitará la transmisión del mensaje, así como un crecimiento celular descontrolado. Si se puede bloquear el receptor en las células cancerígenas, se evitará: que se envíe el mensaje y el crecimiento celular descontrolado. El "objetivo", en este ejemplo, es, por lo tanto, el receptor del factor de crecimiento.

10 FASE 2: Selección de objetivo (4)
Los científicos a menudo no pueden decir con exactitud qué anormalidad u objetivo es el responsable de la enfermedad; por lo tanto, puede que los intentos por corregir los objetivos no traten la enfermedad. De ser así, el proyecto de desarrollo puede estar detrás del objetivo equivocado y acabar fracasando. Seleccionar el mejor objetivo sobre el que trabajar resulta crucial en un proyecto.

11 FASE 3: Generación de cabezas de serie
Esta fase consiste en hallar una molécula que interactúe con el objetivo. Se las denomina "cabezas de serie". Las cabezas de serie pueden ser moléculas que se produzcan de forma natural o que se fabriquen de forma química. Las cabezas de serie también pueden ser grandes moléculas o proteínas. Se las denomina "biológicas". Las pruebas en busca de cabezas de serie se denominan "proceso de cribado". La tecnología robótica denominada "cribado de alto rendimiento" permite someter a prueba millones de moléculas de forma rápida. Una vez se han generado o hallado las cabezas de serie, puede pasarse al siguiente paso del proceso. Generación de cabezas de serie  Esta fase consiste en hallar una molécula que interactúe con el objetivo. La molécula puede ser de origen natural (p. ej., vegetal) o haber sido fabricada por químicos. Se las denomina "moléculas pequeñas". Se someten a prueba cientos de miles de moléculas para encontrar las "cabezas de serie", las que interactúan con el objetivo. Las pruebas en busca de cabezas de serie se denominan proceso de cribado. La moderna tecnología robótica permite un cribado de alto rendimiento. Esto significa que se pueden someter a prueba millones de moléculas de forma rápida. Una vez se han generado o hallado las cabezas de serie, puede pasarse al siguiente paso del proceso. También es posible encontrar grandes moléculas (proteínas) que interactúan con el objetivo. Estas grandes moléculas son mucho más complicadas de fabricar. Se producen mediante procesos de biotecnología y, por lo tanto, se describen como "biológicas". En biotecnología, las grandes moléculas las producen células anfitrionas de un organismo vivo, como las bacterias, levaduras o células animales en grandes tanques de fermentación. A continuación, las proteínas se separan y purifican. Las proteínas purificadas pueden usarse entonces para explorar las interacciones con el objetivo. Tradicionalmente, la industria farmacéutica ha producido "moléculas pequeñas" que a continuación se desarrollaban como fármacos nuevos. Actualmente se producen grandes moléculas (proteínas) o moléculas "biológicas". Tanto las moléculas pequeñas como las biológicas son importantes en el desarrollo de fármacos.

12 FASE 4: Optimización de cabezas de serie (1)
Puede que una cabeza de serie seleccionada tenga únicamente un efecto débil sobre el objetivo. Entonces los químicos deberán modificar la molécula cabeza de serie seleccionada para aumentar su efecto en el objetivo. Se añaden o eliminan algunos de los elementos de la cabeza de serie original para aumentar su efecto, lo que da como resultado una serie de moléculas ligeramente diferentes. Optimización de cabezas de serie Modificaciones de la molécula para mejorar su efecto. El proceso de cribado identifica "cabezas de serie": moléculas que interactúan con el objetivo. Sin embargo, dichas moléculas suelen tener únicamente un efecto débil y no serían adecuadas para fases más avanzadas del desarrollo. Los químicos modifican la molécula "cabeza de serie" seleccionada añadiendo o eliminando elementos. Así se crea un rango de moléculas ligeramente diferentes. La molécula de un fármaco ya existente podría también modificarse para mejorar o modificar su efecto. La tecnología informática puede ayudar a diseñar estas moléculas. Las moléculas modificadas se someterán a pruebas para determinar cuál es la estructura más eficaz y de mejor tolerancia (seguridad). Estos estudios ayudan a comprender mejor la farmacología de la molécula; es decir, cómo trabaja esta en el cuerpo. Las moléculas con una mejor eficacia y seguridad pueden someterse entonces a nuevas pruebas en calidad de "fármaco candidato". Aproximadamente en esta fase, la información científica y técnica sobre el compuesto candidato, como su estructura molecular y sus efectos, suele registrarse, o patentarse, para proteger su propiedad intelectual.

13 FASE 4: Optimización de cabezas de serie (2)
Optimización de la indometacina para convertirla en un potente antagonista de CRTH2.

14 FASE 4: Optimización de cabezas de serie (3)
Estas moléculas modificadas se someten entonces a pruebas para determinar cuál es la estructura más eficaz y mejor tolerada por el organismo (seguridad). Las moléculas con una mejor eficacia y seguridad pueden someterse entonces a nuevas pruebas en calidad de "fármaco candidato". Aproximadamente en esta fase, la información científica y técnica sobre el compuesto candidato, como su estructura molecular y sus efectos, suele registrarse, o patentarse, para protegerlo como propiedad intelectual.

15 FASE 5: Pruebas de seguridad no clínicas (1)
El siguiente paso en el proceso de desarrollo implica pruebas de seguridad en animales que se rigen por normas y reglamentos específicos de Buenas prácticas de laboratorio (BPL). Estos reglamentos establecen los estudios que deben realizarse y qué tipo de animales debe usarse para obtener información razonable. Pruebas de seguridad no clínicas ¿Resulta seguro pasar a las pruebas clínicas? El siguiente paso en el proceso de desarrollo implica pruebas de seguridad en animales que se rigen por normas y reglamentos específicos de Buenas prácticas de laboratorio (BPL). No puede probarse ningún fármaco candidato en humanos (en "estudios clínicos") antes de que se haya establecido su perfil de seguridad en estudios de seguridad en animales. El desarrollo de fármacos está muy controlado. La legislación impone normas y reglamentos sobre lo que se hace y cómo se hace. Antes de poder realizar las pruebas no clínicas, se necesita producir mayores cantidades del compuesto candidato para poder llevar a cabo todas las pruebas necesarias. Este proceso de fabricación también debe seguir unas directrices y reglamentos muy estrictos denominados Buenas prácticas de fabricación (BPF).

16 FASE 5: Pruebas de seguridad no clínicas (2)
Las BPL y los reglamentos no clínicos requieren la recopilación de información sobe los efectos del fármaco: en el animal en general; en todos los tejidos y órganos del animal (estudios de toxicología sistémica); en la capacidad de los animales para reproducirse y desarrollarse con normalidad (estudios de toxicología de la reproducción); en la piel u ojos (estudios toxicológicos locales); en los cromosomas y genes (estudios de genotoxicidad) y en la aparición de cánceres (estudios carcinogénicos).

17 FASE 5: Pruebas de seguridad no clínicas (3)

18 FASE 5: Pruebas de seguridad no clínicas (4)
Estos estudios no solo muestran el perfil de seguridad en animales, sino que también proporcionan información importante sobre: cómo la sustancia accede al organismo (Absorción) distribución por el organismo (Distribución) desintegración de la sustancia por parte del organismo (Metabolismo) cómo abandona el organismo la sustancia (Excreción). Suele abreviarse como "ADME". Toda esta información se usa para decidir si el compuesto candidato puede pasar al primer estudio (clínico) en humanos, y de ser así, qué dosis utilizar. Estos estudios no solo muestran el perfil de seguridad en animales, sino que también proporcionan información importante sobre: cómo la sustancia accede al organismo (Absorción) Distribución por el organismo desintegración de la sustancia por parte del organismo (Metabolismo) cómo abandona el organismo la sustancia (Excreción). Suele abreviarse como "ADME". Toda esta información se usa para decidir si el compuesto candidato puede pasar al primer estudio (clínico) en humanos, y de ser así, qué dosis utilizar. Resumen: Para pasar a los ensayos clínicos, con humanos, el compuesto candidato debe haber mostrado un perfil de seguridad aceptable en todos los estudios toxicológicos no clínicos. Sin embargo, no todos los estudios de seguridad no clínicos habrán concluido. Por ejemplo, los estudios de carcinogenicidad a largo plazo tardan unos dos años de media y continúan mientras se realizan los ensayos clínicos.

19 FASE 6: Prueba de mecanismo – Estudios clínicos de fase I (1)
Antes de iniciar un estudio clínico, debe presentarse una solicitud de ensayo clínico (CTA, por sus siglas en inglés). Se pedirá también la opinión del comité de Ética. La seguridad es la prioridad número uno; el estudio en humanos no puede empezar hasta que se reciba la aprobación de: el comité de revisión interno de la empresa; el comité de Ética (externo) y la autoridad normativa (externa). Prueba de mecanismo – Estudios clínicos de fase I La decisión de iniciar el primer estudio clínico es de gran importancia. La continuación de un compuesto candidato en el proceso de desarrollo implica un aumento del número, el coste y la complejidad de todas las actividades. Antes de iniciar un estudio clínico, debe presentarse una solicitud de ensayo clínico (CTA, por sus siglas en inglés). La CTA debe incluir los siguientes documentos de importancia: Un dosier de producto médico en investigación (IMPD, por sus siglas en inglés) que incluya ADME y estudios para observar el efecto (en el objetivo), la seguridad toxicológica e información acerca de cómo se fabrica el medicamento. El protocolo de estudio con la descripción de los detalles de realización del estudio y la evaluación de los resultados El manual del investigador (IB, por sus siglas en inglés), con un resumen de la información que permitirá a los médicos que realizan el estudio (los investigadores) comprender cómo funciona el fármaco del estudio en el cuerpo (la farmacología). Esto permite a los investigadores explicar el estudio al voluntario o paciente y obtener un consentimiento informado (ver a continuación). Debe presentarse la CTA a la autoridad competente nacional (NCA, por sus siglas en inglés) para su aprobación. Durante el proceso, se pedirá también la opinión de comité de Ética. La seguridad es la prioridad principal; por lo tanto, no se puede iniciar un estudio en humanos hasta que el comité de revisión interno de la empresa, el comité de Ética (externo) y la autoridad normativa (externa) hayan dado su aprobación.

20 FASE 6: Prueba de mecanismo – Estudios clínicos de fase I (2)
Los estudios en voluntarios (o estudios clínicos de fase I) permiten a los médicos y científicos comprobar si el fármaco es seguro en humanos. Se les denomina estudios de "prueba de mecanismo". Los estudios clínicos de fase I examinan si el fármaco se comporta igual en los humanos que en los animales. Toda la información procedente del estudio se recopila en un documento denominado formulario de registro de caso (CRF). Dos elementos muy importantes son: el consentimiento informado (que garantiza que los participantes comprenden qué se va a hacer y aceptan participar en el estudio) y la revisión y opinión del comité de Ética Estudio en voluntarios (también denominado estudio de exploración, estudio de prueba de mecanismo o estudio de fase I). Este estudio permite a los médicos y científicos ver si el medicamento es seguro en humanos. También examina si el fármaco se comporta igual en los humanos que en los animales. Estos estudios proporcionan información sobre cómo funciona el fármaco, lo que se denomina el "mecanismo de acción". También tienen como objetivo detectar efectos secundarios del fármaco. Se incluyen entre 20 y 100 voluntarios en la fase 1 de los estudios clínicos. Estos estudios suelen realizarse en unidades especiales de fase 1 en las que se inscriben a los voluntarios y se realizan los estudios. Los médicos que llevan a cabo estos estudios se denominan investigadores y están cualificados para realizar ensayos clínicos que permitan establecer el resultado del estudio. El primer estudio clínico suele realizarse con voluntarios masculinos y en buen estado de salud. Los detalles del estudio clínico deben describirse en el protocolo de estudio, que incluirá: el trasfondo de la enfermedad (la necesidad sin cubrir); la información no clínica y los detalles del estudio clínico (qué se hará exactamente y cuándo). cómo se usará y analizará la información. Toda la información procedente del estudio se recopila en un documento denominado formulario de registro de caso (CRF, por sus siglas en inglés). En este caso también hay un gran número de directrices y reglamentos que se denominan Buenas prácticas clínicas (BPC) para proteger la seguridad de los participantes en el estudio. El protocolo del estudio también cuenta con una sección sobre "estadísticas" que son las pruebas estadísticas que se usan para analizar los resultados. Estas direcciones deben decidirse antes de iniciar el estudio, de forma que se sepa cómo se obtendrá la información y cómo se usará una vez finalizado el estudio. Dos elementos muy importantes son: el consentimiento informado (que garantiza que los participantes comprenden qué se va a hacer y aceptan participar en el estudio) y la revisión y opinión del comité de Ética El comité de Ética es un grupo independiente que suele estar formado por médicos, científicos, enfermeras y no expertos (miembros "profanos"). Revisan el protocolo del estudio (sobre todo el formulario de consentimiento informado) y se aseguran de que cumpla con los reglamentos éticos del comité antes de la realización del estudio. La seguridad es la prioridad principal y, para asegurar la seguridad de los participantes en un estudio clínico, se requiere la aprobación de la empresa (interna), una opinión favorable del comité de Ética (externo) y la aprobación de la autoridad normativa. Las normas para los estudios de fase I se volvieron aún más estrictas tras un caso, excepcional, en 2006, en el que los voluntarios sufrieron efectos secundarios graves tras utilizar un fármaco inmunomodulador para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B y la artritis reumatoide.

21 FASE 6: Prueba de mecanismo – Estudios clínicos de fase I (3)
Dado que la seguridad es prioritaria, el primer estudio clínico se inicia con una sola dosis, muy baja, del fármaco. A continuación se aumenta la dosis. Estos estudios se denominan estudios de dosis única ascendente (SAD, por sus siglas en inglés). Suelen seguirles un estudio de dosis múltiple ascendente (MAD, por sus siglas en inglés) en el que se administran múltiples dosis a cada voluntario. A continuación se analizan los resultados del estudio y se evalúan todas las mediciones de seguridad, incluyendo: Farmacocinética: lo que el organismo le hace al fármaco. Los niveles del fármaco en sangre pueden medirse para determinar la ADME. Farmacodinámica: lo que el fármaco le hace al organismo (el "efecto"). Dado que la seguridad es prioritaria, el primer estudio clínico se inicia con una dosis muy baja del fármaco: Se usa una única dosis del fármaco para cada voluntario. Una vez se ha demostrado que esta primera dosis no da pie a ningún problema de seguridad, puede proseguirse el estudio con una dosis mayor. Lo dosis se irá aumentando progresivamente ("dosis ascendente") hasta que se alcance la dosis máxima permitida para el estudio. Esto se describe en el protocolo del estudio. Pueden analizarse entonces los resultados del estudio y evaluarse todas las mediciones de seguridad. Entre otras: farmacocinética – lo que el organismo le hace al fármaco. Los niveles sanguíneos del fármaco pueden medirse para determinar la Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción (ADME, véase también los estudios clínicos más arriba). farmacodinámica – lo que el fármaco le hace al organismo (el "efecto"). Por ejemplo, el estudio puede medir el efecto de un fármaco en determinadas células sanguíneas. Ese tipo de estudio se denomina estudio de dosis única ascendente (SAD, por sus siglas en inglés). Suele seguirle un estudio de dosis múltiple ascendente (MAD, por sus siglas en inglés) que, como sugiere su nombre, implica múltiples dosis por voluntario. Aparte de estudios SAD y MAD, también se necesitan otros estudios de fase I. Por ejemplo: para examinar el efecto de la comida para examinar el efecto de otros fármacos que se toman al mismo tiempo para examinar el efecto de otras enfermedades que puedan significar que se necesite otra dosis diferente de fármaco (p. ej., en pacientes con enfermedad renal).

22 FASE 7: Prueba de principio: Estudios clínicos de fase II (1)
Si los resultados del estudio de fase I muestran que es seguro continuar, el siguiente paso es comenzar con los ensayos clínicos en pacientes con la enfermedad que se pretende tratar. Suele haber dos grupos de tratamiento: un grupo que recibe el fármaco activo y otro que recibe un fármaco que no tiene efectos en el organismo (un "placebo"). Estos ensayos suelen realizarse en pacientes. Están diseñados para recopilar información sobre el efecto del fármaco en la enfermedad en sí ("prueba de principio"). Prueba de principio: Estudios clínicos de fase II  Ensayos en pacientes. Una vez los resultados del estudio en voluntarios muestran que es seguro continuar, el siguiente paso es comenzar con los ensayos clínicos en pacientes con la enfermedad que se pretende tratar. Se aplicarán las mismas directrices y reglamentos. En los estudios de fase II y fase III, suele haber dos grupos de tratamiento. Un grupo recibe el fármaco activo y el otro, un fármaco simulado que no tiene efectos en el cuerpo (denominado "placebo"). Estos estudios suelen realizarse en formato "doble ciego", "aleatorizado" y "controlado con placebo". Es lo que se conoce como el "patrón de oro": la mejor forma de diseñar un estudio clínico para obtener una respuesta clara. "Doble ciego" significa que ni el médico ni el participante saben quién recibe el fármaco activo y quién el placebo. "Aleatorizado" significa que los grupos de tratamiento se eligen al azar. Suele hacerse con un ordenador que genera un código aleatorio. En ello no puede influir el médico ni nadie más. "Controlado con placebo" significa que algunos participantes recibirán placebo en las mismas condiciones exactas que si fuera el fármaco activo. Esto permite separar los efectos relacionados con el fármaco. Por ejemplo, si un participante en un estudio se queja de dolor de cabeza, es importante saber si está relacionado con el fármaco activo. Si el mismo número de participantes que reciben placebo se queja de dolor de cabeza, entonces el dolor de cabeza no puede deberse únicamente al fármaco activo. Todos los detalles del ensayo se describen en el protocolo del estudio y la información se recopila en el formulario de registro de caso. Los resultados se analizarán usando pruebas estadísticas. Estos ensayos suelen realizarse en pacientes. Están diseñados para obtener información sobre el efecto del fármaco en la enfermedad en sí ("prueba de principio"). Esta es también la fase en la que se usan diferentes dosis del fármaco para establecer cuál es la mejor. Esa será la dosis que se use en la siguiente fase de los estudios clínicos de mayor envergadura. Cuánta más información pueda obtenerse sobre el efecto en los pacientes en esta fase, más fácil será decidir si debe continuarse con el desarrollo. Sin embargo, los estudios de fase II son de un tamaño demasiado reducido para poder ofrecer suficiente evidencia sobre la eficacia y la seguridad. Por lo tanto, acumular el máximo de información sobre cómo funciona el fármaco en los pacientes reduce el riesgo de fracaso en la siguiente fase (fase III o desarrollo para el lanzamiento), que es la más complicada y cara de todas.

23 FASE 7: Prueba de principio: Estudios clínicos de fase II (2)
Los estudios suelen llevarse a cabo en diversos hospitales y por parte de médicos de hospital denominados investigadores. Realizar ensayos en varias ubicaciones diferentes al mismo tiempo es más complicado que llevar a cabo un ensayo en un único emplazamiento. Al final de los estudios de fase II, el programa habrá: durado 8,5 años, de media y costado mil millones de euros, de media. De los 10 fármacos que se someten a prueba en la fase I y la fase II, solo dos pasarán, de media, a la siguiente fase. Dado que estos estudios de fase II se realizan en pacientes, suelen llevarse a cabo en diversos hospitales y por parte de médicos de hospital denominados investigadores; no como en la fase I, que se realizaban en unidades especiales. Realizar ensayos en varias ubicaciones diferentes al mismo tiempo es más complicado que llevar a cabo un ensayo en un único emplazamiento: Todos los investigadores y enfermeras del estudio deben haberse formado según un protocolo establecido que es el mismo para todos los emplazamientos. El fármaco debe exportarse a diferentes países y almacenarse adecuadamente en las diferentes farmacias. Las muestras de sangre de los pacientes recogidas en el ensayo clínico suelen enviarse a un único laboratorio central. Deben comprenderse y respetarse todas las normas y reglamentos locales de los países. Suele requerirse la opinión del comité de Ética y la aprobación de la NCA en cada país. Todo ello debe coordinarse por parte del equipo global del estudio. Resumen: Al final de los estudios de fase II, el programa habrá: durado unos 8,5 años, de media costado mil millones de euros, de media. De los 10 fármacos que se sometieron a prueba en la fase I y la fase II, solo dos pasarán, de media, a la siguiente fase.

24 FASE 8: Estudios de confirmación: Estudios clínicos de fase III (1)
Los ensayos de fase III (estudios de confirmación) pretenden confirmar la eficacia y seguridad de un fármaco en una población de pacientes de gran tamaño. Toda la información recopilada en las fases anteriores se usa ahora para tomar decisiones importantes como la fórmula final del fármaco y la dosis que se va a poner a prueba. Los estudios de fase III pueden incluir a miles de pacientes, realizarse en muchos países, requerir una gran cantidad de experiencia para llevarlos a cabo de forma eficaz y, por lo tanto, son muy caros y llevan mucho tiempo. Desarrollo para el lanzamiento - Estudios clínicos de fase III (también denominados estudios de confirmación) Los ensayos de fase III (estudios de confirmación) constituyen la parte de más envergadura, más complicada y más cara del desarrollo de un fármaco. El objetivo es confirmar la eficacia y la seguridad en un elevado número de pacientes. La decisión de pasar a ensayos de fase III solo se toma si está respaldada por toda la información de estudios anteriores, de la fabricación y de las unidades comerciales. El diseño de este tipo de ensayos es también de una importancia crítica. Por ello, contribuyen en gran medida con sus aportaciones los expertos externos, las autoridades normativas, los grupos de pacientes, etc. De esta forma se garantiza que se estén haciendo las preguntas correctas y se esté recopilando la información adecuada. El número de pacientes que incluye el ensayo también es muy importante para poder interpretar debidamente los resultados y cumplir con los requisitos de las autoridades normativas. Toda la información recopilada en las fases anteriores se usa ahora para tomar decisiones importantes como: la fórmula definitiva del fármaco (cómo se combina el fármaco activo con otras sustancias químicas); la dosis que se someterá a prueba; los pacientes que pueden incluirse (criterios de inclusión); los pacientes que no pueden incluirse (criterios de exclusión); el número de pacientes necesario; el diseño del estudio; la duración del estudio; la forma de medir la eficacia y la seguridad y las pruebas estadísticas que se usarán. En esta fase, los ensayos pueden incluir a miles de pacientes. Sin embargo, esto dependerá de qué es lo que se planea tratar con este fármaco (la "indicación"). Los estudios de fase III pueden incluir a miles de pacientes, realizarse en muchos países, requerir una gran cantidad de experiencia para llevarlos a cabo de forma eficaz y, por lo tanto, son muy caros y llevan mucho tiempo. No obstante, es la única forma de obtener una respuesta clara entre la eficacia del fármaco (funciona) y su seguridad (se tolera bien), lo cual es importante.

25 FASE 8: Estudios de confirmación: Estudios clínicos de fase III (1)
No obstante, es la única forma de obtener una respuesta clara entre la eficacia del fármaco (hasta qué punto funciona) y su seguridad (si se tolera bien). Más de un 50 % de los fármacos que llegan a la fase III no la superan. El índice global de fracaso de los proyectos (desde la fase de descubrimiento) es de más de un 97 %. Los ingresos que generen los escasos medicamentos que lleguen a comercializarse deberán cubrir los costes de todos los proyectos (tanto de los que se han concluido con éxito como de los que han fracasado). Resumen: Los estudios de fase III constituyen la parte de más envergadura, más complicada y más cara del proceso de desarrollo de un fármaco. Más de un 50 % de fármacos no superan esta fase. El índice global de fracaso de los proyectos (desde la fase de descubrimiento) es de más de un 97 %. Los ingresos que generen los escasos medicamentos que lleguen a comercializarse deberán cubrir los costes de todos los proyectos (tanto de los que se han concluido con éxito como de los que han fracasado).

26 FASE 9: Presentación normativa (1)
Si los resultados de los estudios clínicos de fase III muestran una relación riesgo-beneficio aceptable, puede elaborarse una solicitud de autorización de comercialización (MAA, por sus siglas en inglés). Se recoge toda la información acerca del fármaco (no clínica, clínica y de fabricación) y se organiza con un formato predeterminado denominado "dosier". El dosier se envía a las autoridades normativas (RA, por sus siglas en inglés). Cuando la RA esté satisfecha con los resultados (relación riesgo-beneficio), aprobará la comercialización del nuevo fármaco. Presentación normativa - (Solicitud de autorización de comercialización) Si los resultados de los estudios clínicos de fase III muestran una relación beneficio-riesgo aceptable, puede elaborarse una solicitud de autorización de comercialización. Se recoge toda la información (no clínica, clínica y de fabricación) y se organiza con un formato predeterminado. Esto se denomina "dosier" y se envía a las autoridades normativas. Resulta de gran importancia el grado de experiencia del personal de los departamentos normativos, dado que las diferentes autoridades normativas de cada país tienen requisitos que varían ligeramente. La Conferencia Internacional sobre Armonización de requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano (ICH, por sus siglas en inglés) permitió armonizar muchos de los requisitos en los EE. UU., Europa y Japón. De esta forma se ha reducido la duplicidad de pruebas y se ha simplificado el proceso que da como resultado un Documento técnico común (CTD, por sus siglas en inglés) para su revisión. Una vez se recibe el dosier, la autoridad normativa revisará la información y enviará preguntas que deberá responder el personal del departamento normativo que elaboró el documento. Cuando la autoridad normativa esté satisfecha con los resultados (riesgo-beneficio), aprobará la comercialización del nuevo fármaco.

27 FASE 9: Presentación normativa (2)
El proceso de revisión suele tardar unos meses. No se permitirá la comercialización del fármaco hasta que las autoridades normativas estén satisfechas y den su aprobación. Muchos países exigen estudios sobre la relación coste- eficacia del nuevo fármaco. Estos documentos respaldarán al gobierno o a las empresas de seguros a través de grupos de Evaluación de tecnologías sanitarias (HTA, por sus siglas en inglés) para tomar una decisión y ofrecer recomendaciones sobre el permiso para que el medicamento se recete y lo pague el sistema de seguros del país. El proceso de revisión suele tardar unos meses. Este periodo puede ser más corto en casos especiales si así se acuerda con las autoridades normativas, pero también puede prolongarse si hay muchas preguntas a responder. Las autoridades pueden pedir que se realicen más estudios clínicos antes de poder dar su aprobación, y el medicamento no podrá comercializarse hasta que las autoridades normativas estén satisfechas. A veces hay condiciones que las autoridades normativas no pueden aceptar, y no se aprobará la comercialización del medicamento. En muchos países, también se necesitan estudios sobre la relación coste-eficacia del nuevo fármaco. Estos documentos respaldarán al gobierno o a las empresas de seguros a través de grupos de Evaluación de tecnologías sanitarias (HTA, por sus siglas en inglés) para tomar una decisión y ofrecer recomendaciones sobre el permiso para que el medicamento se recete y lo pague el sistema de seguros del país. Una entidad de evaluación de tecnologías sanitarias reconocida es el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE, por sus siglas en inglés) de Reino Unido. NICE recomienda si el gobierno debería o no permitir que se recete el medicamento.

28 FASE 10: Vigilancia de la seguridad durante y después de la comercialización
El proceso de marketing implica compartir la información acerca del nuevo fármaco con médicos y otros profesionales sanitarios para que sean conscientes de sus efectos y puedan recetarlo en los casos en los que piensen que puede ayudar a los pacientes. Sin embargo, todavía es necesario recoger y analizar la información sobre la seguridad del fármaco cuando se usa en la "vida real". Este proceso se denomina "farmacovigilancia". Tanto los ensayos clínicos como los datos de la vida real recogidos tras la comercialización son necesarios para comprender en su totalidad la relación riesgo-beneficio real. Vigilancia de la seguridad durante y después de la comercialización El proceso de comercialización implica compartir la información acerca del nuevo fármaco con médicos y otros profesionales sanitarios para que conozcan sus efectos y puedan recetarlo en los casos en los que piensen que puede ayudar a los pacientes. Sin embargo, el proceso de desarrollo no acaba aquí. Todavía es necesario recoger y analizar la información sobre la seguridad del fármaco cuando se usa en la "vida real" (lo que se denomina farmacovigilancia). Esto es así porque: En los ensayos clínicos (que se diseñan para ofrecer respuestas claras), los pacientes solo sufren, idealmente, la enfermedad que se estudia y no toman otros medicamentos. En la vida real, un gran número de pacientes tomará el nuevo fármaco. Pueden sufrir otras enfermedades y tomar una gran variedad de medicamentos. Tanto los ensayos clínicos como los datos de la vida real son necesarios para comprender en su totalidad la relación beneficio-riesgo real.

29 FASE 10: Gestión del ciclo de vida
Por último, el proceso de desarrollo continuará explorando: Otros usos posibles (indicaciones) para el fármaco. Por ejemplo, si el uso inicial era para pacientes con asma, una indicación nueva podría ser para los pacientes con otro tipo de enfermedad pulmonar. Mejores maneras de fabricar y usar el medicamento (nuevas fórmulas). Por ejemplo, una fórmula especial para niños. Todas estas actividades se conocen como "gestión del ciclo de vida". Gestión del ciclo de vida Por último, el proceso de desarrollo continuará explorando: otros usos posibles (indicaciones) para el fármaco. Por ejemplo, si el uso inicial era para pacientes con asma, una indicación nueva podría ser para los pacientes con otro tipo de enfermedad pulmonar, p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica. mejores maneras de fabricar y usar el medicamento (nuevas fórmulas). Por ejemplo, una fórmula especial para niños. Todas estas actividades se conocen como "gestión del ciclo de vida".

30 FASE 10: Otros cambios en el ciclo de vida de un fármaco
Cuando se lanza al mercado un fármaco, está protegido por una patente. Esto significa que las demás empresas no pueden comercializar un medicamento similar. Al final de la patente o del periodo de protección de datos, otras empresas fabricarán y comercializarán el mismo producto. Cuando esto sucede, el producto se denomina "genérico". Los fármacos nuevos suelen venderse únicamente con receta. De esa forma, los profesionales de la salud pueden supervisar su uso en los primeros años. Posteriormente, puede que el fármaco pueda adquirirse sin ella. Esto implica un cambio en el estado normativo del fármaco. Otros cambios en el ciclo de vida de un fármaco Cuando se lanza al mercado un fármaco, está protegido por una "patente". Esto significa que las demás empresas no pueden comercializar un medicamento similar. Al final de la patente o del periodo de protección de datos, otras empresas fabricarán y comercializarán el mismo producto. Cuando esto sucede, el producto se denomina "genérico". Los fármacos nuevos suelen venderse únicamente con receta. De esa forma, los profesionales de la salud pueden supervisar su uso en los primeros años. Cuando resulta apropiado y seguro, el fármaco puede venderse sin receta. Esto implica un cambio en el estado normativo del fármaco y se necesita una nueva licencia. Los pacientes podrán comprar estos medicamentos sin receta directamente en la farmacia o incluso en supermercados (según el país).