PSICO NEURO INMUNO ENDOCRINOLOGIA EJE ADRENAL

PSICO NEURO INMUNO ENDOCRINOLOGIA EJE ADRENAL
4/25/2017 PSICO NEURO INMUNO ENDOCRINOLOGIA EJE ADRENAL ANDREA MARQUEZ DE LOPEZ MATO PABLO BERETTA INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL

EJES PNIE Eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso Adrenal Tiroideo
4/25/2017 EJES PNIE Eje córtico-límbico-hipotálamo-hipófiso Adrenal Tiroideo Prolactínico Somatotrófico Gonadal Adiposo Eje córtico-límbico-hipotálamo-inmune

4/25/2017 EJE ADRENAL

Cortisol r CRH - + + CRH Proopio melano cortina - ACTH noradrenalina
serotonina acetilcolina stress - + + CRH Proopio melano cortina - endorfinas MSH ACTH Cortisol

CRH HCL ansiogénico anorexígeno alt. locomotora vaciamiento
ANTAGONISTAS: Corticostatinas inmunosupresión sexual sueño agresión

4/25/2017

FNA es el antagonista endógeno CRH - AVP
4/25/2017 ANSIEDAD (aumento de la frecuencia cardíaca) CRH y AVP (disminución de la hiperactividad del HPA)  ANSIOLISIS Modificado de Kellner et al. 95 FNA es el antagonista endógeno CRH - AVP + FNA -

C O L E S T R Aldosterona ACTH Cortisol DHEA

LA ENERGIA DE LOS OPUESTOS
4/25/2017 LA ENERGIA DE LOS OPUESTOS NORADRENALINA - SEROTONINA CORTISOL - DHEA ADH - OCITOCINA CRH - FNA CRH - OCITOCINA

GLUCOCORTICOIDES antiinflamatorio - Liberación Histamina y Serotonina
(mastocitos y plaquetas)

GLUCOCORTICOIDES inmunosupresor - Producción IL 2 y LT
Uso clínico: prevención rechazo transplantes

GLUCOCORTICOIDES SNC (acciones directas e indirectas) :
4/25/2017 GLUCOCORTICOIDES SNC (acciones directas e indirectas) : Mantenimiento metabolismo de glucosa Regulación de flujo sanguíneo Regulación equilibrio hidroelectrolítico Regulación factores de crecimiento neuronales Regulación de podas sinápticas Acciones sobre la conducta (apatía, depresión) Reducción en los umbrales sensoriales para respuesta neurofisiológica. ipbi ,00

RECEPTORES CORTICOIDES EN HIPOCAMPO
4/25/2017 RECEPTORES CORTICOIDES EN HIPOCAMPO RECEPTOR TIPO I O RECEPTOR A MR: Mayor afinidad al cortisol Respuesta homeostática en situación cotidiana Coping (afrontamiento) RECEPTOR TIPO II O RECEPTOR A GCR: Menor afinidad al cortisol Respuesta ante situación patológica o de alarma Stress (confrontamiento) Codificados por genes diferentes, pero en cross talk permanente Lopez Mato, 00

RECEPTORES McR(I) y GcR(II)
4/25/2017 RECEPTORES McR(I) y GcR(II) En todo el tallo, corteza cerebral y cerebelo. Cuanto más alta y jerarquizada la zona más proporción de tipo II Corteza prefrontal solamente tipo II Mac Ewen, 04

HORMONAS ESTEROIDEAS NIVELES Y TIPOS DE RESPUESTA
4/25/2017 HORMONAS ESTEROIDEAS NIVELES Y TIPOS DE RESPUESTA Niveles muy bajos (sin activación de receptores) no permiten afrontamiento, ni regulaciones circadianas. Niveles normales (activación de McR) permiten el ritmo diario y la respuesta de afrontamiento. Niveles altos (activación de GcR): respuesta de stress. Niveles muy altos (activación de GcR): respuestas rígidas, no plásticas y desadaptativas. ipbi, 00

HORMONAS ESTEROIDEAS NIVELES Y TIPOS DE RESPUESTA
4/25/2017 HORMONAS ESTEROIDEAS NIVELES Y TIPOS DE RESPUESTA Niveles muy bajos (sin activación de receptores) ADDISON, DEPRESION ATIPICA, PTSD, SFC Niveles normales (activación de McR) permiten el ritmo diario y la respuesta de afrontamiento. Niveles altos (activación de GcR): respuesta de stress, con posterior adaptación Niveles muy altos (activación de GcR): CUSHING, DEPRESIÓN ENDÓGENA , STRESS CRONICO O DISTRESS Lopez Mato, 00

4/25/2017

EJE CLHHPA EN DEPRESION
4/25/2017 EJE CLHHPA EN DEPRESION TSD no supresor Carroll y Nemeroff Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00 CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84 Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87 Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de suicidas Nemeroff; 88 Desensibilización receptores centrales

4/25/2017 EJE CLHHPA EN DEPRESION DST no supresor Carroll y Nemeroff Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00 CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84 Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87 Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de suicidas Nemeroff; 88 Desensibilización receptores centrales Lopez Mato, 04

PRUEBA DE SUPRESION CON DEXAMETASONA: TSD
4/25/2017 PRUEBA DE SUPRESION CON DEXAMETASONA: TSD PRIMER DÍA: Cortisol basal (8 am) 1 mg dexametasona VO (11 pm) SEGUNDO DÍA: Cortisol (4 pm) NORMAL: supresión DEPRESION o STRESS: NO supresión PTSD o SFC: Hipersupresión Lopez Mato, 04

TSD POSITIVO O NO SUPRESOR
4/25/2017 TSD POSITIVO O NO SUPRESOR Prueba Estandarizada por Carrol Al inicio se le otorgó demasiada especificidad y selectividad Excesivos falsos positivos y negativos (altas dosis de BDZ, entre ellos) Reconceptualizado como MARCADOR DE ESTADO DEPRESION ENDOGENA GRAVE

TSD positivo en depresión endógena del adulto
4/25/2017 TSD positivo en depresión endógena del adulto 14% en sintomatología depresiva en general 48% en depresión mayor sin melancolía 78% en depresión mayor con melancolía 95% en depresión psicótica Nemeroff, 95

TSD positivo Mayor frecuencia en pacientes : De menor edad
4/25/2017 TSD positivo Mayor frecuencia en pacientes : De menor edad Con mayor inhibición Con síntomas psicóticos Con agresividad (riesgo de suicidio) MARCADOR DE ESTADO DEPRESION GRAVE

4/25/2017 EJE CLHHPA EN DEPRESION DST no supresor Carroll y Nemeroff Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00 CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84 Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87 Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de suicidas Nemeroff; 88 Desensibilización receptores centrales

Ritmo Circadiano de Cortisol Plasmático
4/25/2017 Ritmo normal: Los valores plasmáticos son más altos entre las 6 y 8 am declinando durante el curso del día, siendo 50 % menor alrededor de las 5 PM Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmo Coincidente con el polo matinal de empeoramiento sintomático descripto por Kraepelin en 1890 Valores absolutos de referencia: Matinal (8 AM) 5-25 ng/dL Vespertino (4 PM) 2-9 ng/dL Lopez Mato, 04

4/25/2017 EJE CLHHPA EN DEPRESION DST no supresor Carroll y Nemeroff Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00 CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 Aumento de CRH en LCR Nemeroff; 84 Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87 Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de suicidas Nemeroff; 88 Desensibilización receptores centrales

PRUEBA CRH/ACTH RESPUESTA NORMAL: Aumento ACTH tras estímulo con CRH
RESPUESTA en CUSHING: Aumento ACTH basal con aumento post estímulo RESPUESTA en DEPRESIVOS: Aumento ACTH basal sin aumento postestímulo: Respuesta plana. Probable falla de receptores por exceso de CRH endógeno que subsensibiliza al receptor. Lopez Mato, 04

CRH EN LCR en varios Trastornos Psiquiátricos
4/25/2017 CRH EN LCR en varios Trastornos Psiquiátricos 160 120 CSF CRH (pg/ml) 80 40 Control Manía Alzheimer Depresión Esquizofrenia Alzheimer y Depresión

TRATAMIENTO CRONICO con VENLAFAXINA en MONOS REDUCE CRH en LCR
4/25/2017 TRATAMIENTO CRONICO con VENLAFAXINA en MONOS REDUCE CRH en LCR 320 * CSF CRH (pg/mL) 160 Vehículo Venlafaxina (15 mg/kg/día) n=12 n=12 *p0.05 Kalin et al. Observaciones no publicadas

REDUCCION EN LAS CONCENTRACIONES DE CRH EN LCR DESPUES DE TEC
4/25/2017 100 Pre-TEC Post-TEC 80 * CRF (pg/mL ± SEM) 60 40 20

4/25/2017 Cómo explicar la paradoja del cortisol alto y el CRH alto? Cómo explicar la ruptura del feedback hipotalámico? La hipersecreción de CRH en pacientes con depresión puede ser secundaria a la desensibilización de receptores a glucocorticoides en hipocampo, Pariante CM, Nemeroff CB, Miller AH, 1995 Prefrontal, Nemeroff 02 Todas las cortezas, tallo cerebral y cerebelo, Mc Ewen 03

DEPRESION Y STRESS CRONICO HIPERACTIVIDAD CLHHA
4/25/2017 DEPRESION Y STRESS CRONICO HIPERACTIVIDAD CLHHA Receptores hipocampales desensibilizados - tipo I (cotidiano o de afrontamiento) - tipo II (de alerta o confrontamiento) no dan shut-off normal ante el exceso de cortisol Paradoja de Cortisol y CRH aumentado por falla en receptores centrales Lopez Mato, 00

HORMONAS ESTEROIDEAS Niveles y tipos de respuesta
4/25/2017 HORMONAS ESTEROIDEAS Niveles y tipos de respuesta Niveles muy bajos (sin activación de receptores) ADDISON, DEPRESIÓN ATÍPICA, PTSD, SFC Niveles normales (activación de McR) permiten el ritmo diario y la respuesta de afrontamiento. Niveles altos (activación de GcR): respuesta de stress, con posterior adaptación Niveles muy altos (activación de GcR): CUSHING, DEPRESIÓN ENDÓGENA STRESS CRONICO O DISTRESS. Lopez Mato, 00

STRESS CRONICO VS STRESS POSTRAUMATICO
4/25/2017 STRESS CRONICO VS STRESS POSTRAUMATICO En pacientes con stress postraumático (ex combatientes vietnam) hay: ausencia de hipercortisolemia normal supresión al DST Halbreich U, Olympia J, Carson S, et al. PINE, 89 Diferencia funcional con depresión y stress crónico

Stress vs Depresión STRESS  STRESS AGUDO CRONICO    PTSD DEPRESION
4/25/2017 Stress vs Depresión STRESS  STRESS AGUDO CRONICO    PTSD DEPRESION Lopez Mato,99

DEPRESION Y STRESS CRONICO HIPERACTIVIDAD CLHHA
4/25/2017 DEPRESION Y STRESS CRONICO HIPERACTIVIDAD CLHHA Receptores hipocampales desensibilizados - tipo I (cotidiano o de afrontamiento) - tipo II (de alerta o confrontamiento) no dan shut-off normal ante el exceso de cortisol Paradoja de Cortisol y CRH aumentado por falla en receptores centrales Lopez Mato, 00

PTSD y SFC: HIPOACTIVIDAD CLHHA
4/25/2017 PTSD y SFC: HIPOACTIVIDAD CLHHA El stress postraumático sería la respuesta de stress aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica. La fatiga crónica sería un PTSD gatillado por una situación amenazante física, inmune o infecciosa. Lopez Mato, 00

EJE CORTICO LIMBICO ADRENAL (CLHPA)
4/25/2017 EJE CORTICO LIMBICO ADRENAL (CLHPA) HPA LHPA CLHPA CLHPA no es un sistema de respuesta al stress. CLHPA es un sistema de respuesta al afrontamiento, al aprendizaje y a la conducta emocional. ipbi 2000

EJE CLHHPA e HIPOCAMPO Hiperactividad adrenal por falta de shut off
4/25/2017 EJE CLHHPA e HIPOCAMPO Hiperactividad adrenal por falta de shut off Hipoactividad adrenal por exceso de shut off PRODUCEN Atrofia dendritas en células piramidales de la corteza entorrinal por exceso de glucocorticoides (trastornos cognitivos y disminución de la defensa ante el stress)

DHEA : Características
4/25/2017 DHEA : Características Es el esteroide suprarrenal más abundante. Precursora de estradiol y testosterona. Posee ritmo circadiano, con valores mínimos por la mañana. Pico a los años en hombres y años en mujeres. Disminuye entre los años, proporcionalmente con la prolactina.

DHEA: efectos Cardiovascular: protector
4/25/2017 DHEA: efectos Cardiovascular: protector Metabólico: estimulación de glucogenolisis; control lipídico, glucémico e insulínico Dermatológico: control crecimiento piloso y secreción seborreica Tejido óseo: aumento de la densidad ósea Endocrinológico suprarrenal y gonadal Inmunitario: antiglucocorticoideo Cerebral: crecimiento neuronal, estimulación síntesis glial, aumento flujo. Neuroprotección. Sensación de bienestar.

DHEA AUMENTADA Carcinoma adrenal Poliquistosis Stein lewenthal
4/25/2017 DHEA AUMENTADA Carcinoma adrenal Poliquistosis Stein lewenthal Pre-eclampsia Anorexia nerviosa DISMINUIDA DBT mellitus Cushing Hiperlipoproteinemias Psoriasis, lupus Falla renal crónica Estados paranoides Psicosis Depresión

SULFATO DE DHEA (DHEAs)
4/25/2017 SULFATO DE DHEA (DHEAs) Es la forma ciculante de la DHEA, luego de la sulfatación suprarrenal. La ACTH favorece dicha sulfatación. No tiene ritmo circadiano. Posee mayor vida media que la DHEA. No serviría como marcador psiquiátrico.

DHEA s AUMENTADA Cushing Tumores adrenales Hiperfunción adrenal
4/25/2017 DHEA s AUMENTADA Cushing Tumores adrenales Hiperfunción adrenal Hiperadrogenismo Poliquistosis ovárica Hirsutismo Acné DISMINUIDA Tumores adrenales Hipofunción adrenal Sobreentren. físico IAM Artritis reumatoidea Esclerosis múltiple Alzheimer Anorexia nerviosa

4/25/2017 DHEA y Depresión Aumento plasmático matinal en depresivos mayores con o sin síntomas psicóticos Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96 Alteración en su ritmo circadiano generalmente invertido Posligua-Balseca, 95 Aumento de excreción (u) diaria total Tollefson, 90 Aumento plasmático matinal coincidente con falta de ritmo secretorio y asociado a hipercortisolemia vespertina López-Mato, Boullosa; 99

La DHEA matinal baja se correlaciona con cortisol vespertino alto.
4/25/2017 El resultado de esta relación influye categóricamente en el tipo de respuesta inmune a desarrollarse, ya sea celular o humoral La DHEA constituye el antagonista endocrinológico de los glucocorticoides (solo in vivo, no in vitro) La DHEA matinal baja se correlaciona con cortisol vespertino alto. Heuser, 98. Lopez Mato, 01

RELACION DHEA/Cortisol
4/25/2017 RELACION DHEA/Cortisol El cociente dhea/cortisol podría sugerirse como indicador de las citoquinas involucradas en el balance de respuesta Th-1/Th-2. Este balance será modificado por : Stress = Aumento del cortisol = predominio Th-2 Edad = Disminución de DHEA = descenso Th-1

DHEA/Cortisol en respuesta inmune
4/25/2017 DHEA/Cortisol en respuesta inmune DHEA Th 1 (inmunidad celular) IL-12, IL-2, IFN gamma CORTISOL Th 2 (inmunidad humoral) IL-4, IL-10, IL-5, IL-6, IL-11, IL-9, IL-13

4/25/2017 LA ENERGIA DE LOS OPUESTOS NORADRENALINA - SEROTONINA CORTISOL - DHEA ADH (VP) - OCITOCINA CRH - FNA CRH - OCITOCINA

4/25/2017

VASOPRESINA: ADH La vasopresina influye sobre: Memoria Sueño REM
4/25/2017 VASOPRESINA: ADH La vasopresina influye sobre: Memoria Sueño REM Sensibilidad al dolor Ritmos biológicos Respuesta al stress Balance hidroelectrolítico Su acción PNIE más importante es la potenciación de los efectos del CRH sobre la secreción de ACTH.

VASOPRESINA: ADH Es un potencial NT y NM con funciones:
4/25/2017 VASOPRESINA: ADH Es un potencial NT y NM con funciones: Simpáticas (mejora la eficacia sináptica CM). Estimula la conducta evitativa en animales Facilita la atención y la concentración Favorece agresión en respuesta a stress De mejoría de la performance en tareas de aprendizaje y memoria. Regula conductas maternales

VASOPRESINA Factores Reguladores
4/25/2017 VASOPRESINA Factores Reguladores ESTIMULANTES Osmorreceptores Acetilcolina (nicotínico) Noradrenalina () Angiotensina II INHIBIDORES Barorreceptores GABA (BDZ) Noradrenalina () Acetilcolina (muscarínico) FNA

V A S O P R E S I N A en depresión
4/25/2017 V A S O P R E S I N A en depresión Hiperfunción del tono de VP segregada por el PVN en la circulación portal, que junto con la CRH contribuye a la hipercortisolemia Hipofunción global del tono de VP dependiente del SON, relacionada con los estímulos osmóticos Gold; 1983

HIPONATREMINA POR PSICOFARMACOS
Mecanismo : aumento de acción de la HAD. provoca mayor retención de agua….hiponatremia dilucional. sequedad bucal asociada a los efectos adversos anticolinérgicos de muchos psicotrópicos La principal causa de hiponatremia en psiquiátria es el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD). incidencia primeras semanas de tratamiento. monitoreo de rutina del Na+ plasmático a las cuatro semanas de iniciado el tratamiento método de screening.

HIPONATREMINA POR PSICOFARMACOS
factores de riesgo: bipolar, depresión psicótica y ezq (polidipsia ) Combinación de fármacos. Edad alteraciones de la función renal antecedentes de hiponatremia previa Sexo femenino mayor vulnerabilidad , sobre todo durante la menstruación o el embarazo . Existiría una diferencia a nivel de los mecanismos de transporte del Na.

ANTIDEPRESIVOS – HIPONATREMIA ISRS
incidencia 0,5% -32%. La hiponatremia es producida mediante SIHAD efecto estimulador de 5HT sobre la secreción de HAD( R5-HT2 y 5-HT1C) aumentarían la respuesta renal a la HAD . náuseas, vómitos , la hipotensión arterial, estimulan liberación HAD. podría ser una complicación transitoria

ANTIDEPRESIVOS-HIPONATREMIA : OTROS
Venlafaxina : En un estudio se observó una incidencia del 17,2% de hiponatremia durante los primeros días de instaurado. Tambien se observa con mirtazapina – bupropion . ATC : riesgo de hiponatremia parece ser más alto durante las primeras semanas de tratamiento, al igual que con los ISRS

ANTIPSICOTICOS-HIPONATREMIA
AP típicos, asociados con desencadenamiento de la hiponatremia. AP atípicos , resultados todavía inciertos y controversiales : Risperidona, olanzapina, ziprasidona, aripiprazol asociadas con hiponatremia. Quetiapina escasos estudios.

ANTICONVULSIVANTES-HIPONATREMIA
Carbamazepina : incidencia 22% mayoría de los casos es asintomática mediada por mecanismos tubulares del riñón relacionados con la HAD. Oxcarbamazepina : Induce mas hiponatremia que CBZ. (29,9% versus 13,6%). la frecuencia de aparición de hiponatremia severa fue mayor que con CBZ. mecanismos serían un aumento en sensibilidad del túbulo colector a la HAD circulante o un efecto HAD símil.

MANEJO de HIPONATREMIA :
Hiponatremia debida a fármacos: los principios del tratamiento son monitorear la medicación y garantizar la normalización del volumen del líquido extracelular. en la mayoría de los casos se logra con la discontinuación de la medicación y la restricción de la ingesta de líquido. Raramente se requiere la administración intravenosa de soluciones hipertónicas. Una vez resuelto , volver a intentar con el mismo fármaco o rotar la droga.

ANTAGONISTA VASOPRESINA
En estudio SSR Ansiolítico Alternativa a Antidepresivo

OCITOCINA The touch hormone
4/25/2017 OCITOCINA The touch hormone Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje Estimula secreción de PRL Posee ritmo diurno opuesto al cortisol Liberado por estimulación de pezón Liberado por caricias (mucosas, piel) Liberado en respuesta a emociones positivas MAYOR OCITOCINA: RELACIONES MAS PLACENTERAS

4/25/2017 OCITOCINA Sustancia amnésica Suero antioxitocina favorece la retención de conductas pasivo-evitativas Facilita la extinción de conducta de evitación aprendida (opuesto a la VP) Modula las relaciones sociales de apego y socialización Promueve conducta social en autistas Su deficiencia contribuye a la depresión

OCITOCINA Mayor riesgo de ser estafado por exceso de confianza en los demás. Estudio en parejas: Mejora comunicación verbal y no verbal. Disminuye cortisol salival posterior al conflicto Facilita discusión de temas dolorosos Padres, facilita relaciones afectivas Ditzen B. Biol Psych, 2008

OCITOCINA Según polimorfismo genético de receptores:
Monogamia o Poligamia (Liebre del monte tiene dos subpoblaciones)

ATD y eje CLHHA Estudios en fibroblastos de ratón.
4/25/2017 ATD y eje CLHHA Estudios en fibroblastos de ratón. Los antidepresivos en general, independiente de su mecanismo de acción monoamínico, normalizan la sensibilidad de receptores glucocorticoideos por modificación de RNAm. Barden N., 96

4/25/2017 ATD y eje CLHHA Mirtazapina y Venlafaxina normalizan niveles de cortisol y CRH en depresión a los tres meses de tratamiento Schule, W J Biol Psyc, 01 Mirtazapina regula niveles de RNAm para GR en monoblastos de leucémicos a los seis meses de tratamiento Heiske. W J Biol Psych, 01

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