ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Presentación del tema: "ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO"— Transcripción de la presentación:

1 ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
DESORDENES AFECTIVOS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral www. ipbi. com. ar Asociación Argentina de Psiquiatría Biológica www. aapb. org. ar

2 En un primer momento histórico
Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad psíquica menor. Decíamos ayer, que no era causa de muerte, salvo casos extremos de suicidio. Decíamos ayer, que no generaba discapacidad. Decíamos ayer, que cada episodio se restituía ad integrum. Lopez Mato, 04

3 Decíamos ayer, que era rara la recurrencia.
Decíamos ayer, que el primer episodio raramente evolucionaba a la cronicidad. Decíamos ayer, que era rara la recurrencia. Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad psicológica de comprensión y explicación psicodinámica. Lopez Mato, 04

4 Decíamos ayer, que era la resultante de una
Decíamos ayer, que era la resultante de una pugna entre estructuras de un "aparato psíquico" dividido en pronombres. Decíamos ayer, que era una distorsión de capacidades funcionales nombradas con verbos en infinitivo. Decíamos ayer, que la depresión era una reacción vivencial. Lopez Mato, 04

5 Decíamos ayer, que el tratamiento eran solo
por medio de psicoterapias llamadas “profundas”. Decíamos ayer, que la influencia de factores psicológicos o del entorno lo explicaba todo, sin lugar para la vulnerabilidad genética. Lopez Mato, 04

6 Pero, también en un segundo momento histórico
Decíamos ayer, que la depresión era una enfermedad puramente cerebral. Decíamos ayer, que era un disbalance cuanti- cualitativo de neurotransmisores. Decíamos ayer, que era puramente genética Decíamos ayer, que la genética lo explicaría todo, sin lugar para la influencia de factores psicológicos o del entorno. Lopez Mato, 04

7 Decíamos ayer, que el tratamiento era sólo biológico.
Decíamos ayer, que la enfermedad tenía síntomas psiquiátricos y algunas manifestaciones somáticas y que la sintomatología psicológica era solo la consecuencia del mal funcionamiento cerebral Lopez Mato, 04

8 Y comenzamos a descubrir y describir complementariedades
Pero... contrariamente al "Dicebamus hesterna die…“ de Fray Luis de Leon en el intervalo de supuestos etiopatogénicos se habían sucedido contradicciones que terminaron no siendo tan antagónicas. Y comenzamos a descubrir y describir complementariedades Lopez Mato, 04

9 Decimos hoy, que la depresión, o mejor dicho los desordenes afectivos,
Son enfermedades biológicas y sistémicas pero con indudable gatillo y repercusión psicosocial. Aceptamos que sus bases anatómicas, fisiológicas y endócrinas producen los síntomas depresivos, los mantienen y son responsables de la recurrencia y/o la cronicidad. Lopez Mato, 04

10 Sabemos que se caracterizan por trastornos de la alimentación, del sueño, por algias , por síntomas neurodistónicos que involucran los aparatos digestivo, cardiovascular, respiratorio, inmunitario, endócrino, hemodinámico, respiratorio, gonadal, somatosensorial y el SNC y SNA. Es decir, del cuerpo en su totalidad Lopez Mato, 04

11 La depresión no es una enfermedad cerebral sino multisistémica.
Es la patología de la pérdida de los mecanismos adaptativos u homeostáticos normales. Es una enfermedad que comienza o termina en la neurona, pero no se limita sólo a ésta. Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa, en su progreso pero es incapacitante desde el inicio debido a la minusvalía que produce en el cuerpo en su totalidad. Lopez Mato, 04

12 Patofisiología Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas Lopez Mato, 04

13 Patofisiología Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas Lopez Mato, 04

14 Alteraciones neurofisiológicas
Depresión no psicótica presentan menor flujo cerebral en corteza frontal superior izquierda y derecha y corteza cingular Depresión psicótica agrega menor flujo en corteza parietal izquierda y cerebelo izquierdo y aumento de flujo en corteza frontal inferior y ganglios basales Gonul AS, .Turke Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004

15 Alteraciones neurofisiológicas
Depresión resistente presentan atrofia frontoestriatal y disminución de flujo en hipocampo izquierda, que solo normaliza con TEC Shah PJ, Glabus MF, Edinburgh 04 Depresión bipolar presenta mayor tamaño hipofisario que unipolar, secundario a mayor compromiso del eje adrenal Sassi RB, Nicoletti M, Brambilla,, Biol Psychiatry. 01

16 Alteraciones Neurofisiológicas trastorno depresivo
TC RM

17 Alteraciones Neurofisiológicas trastorno depresivo
SPECT

18 Alteraciones Neurofisiológicas trastorno depresivo
SPECT

19 Alteraciones Neurofisiológicas trastorno depresivo
PET CASO M E M DRA. ROXANA GALENO DR. MANUEL GUIRAO Inst. NEUROCIENCIAS y SALUD MENTAL ESCUELA DE MEDICINA NUCLEAR MENDOZA v ARGENTINA

20 Patofisiología Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas Lopez Mato, 04

21 Alteraciones neuroquímicas
a) disminución del tono aminérgico b) disminución de producción de FCN c)  aumento de la neurotoxicidad d)  disminución de sinaptogénesis, neurogénesis y aumento de muerte neuronal. e) alteraciones gliales

22 REPETICION DE EPISODIOS
ESTRÉS DEPRESIÓN  5HT  NA  Cortisol  Glutamato trkB BDNF P NMDA Antidepresivos Litio Ca2+ GR  Capacidad Energética ROS trkB BDNF P Akt GSK-3 BAD Bcl-x ROS Ca2+ Ras GTP Raf Bcl-2 Citocromo C MEK Bcl-2 CREB ERK Litio FALLA DE LA SEÑAL NEUROPLASTICA RSK-2 Litio VPA FACTORES GENÉTICOS Y DE DESARROLLO REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR

23 Disminución del Tono Aminérgico
5HT y DEPRESION Disminución de síntomasmCPP Reducción de la unión de transportadores de serotonina plaquetarios Reducción en los niveles 5-HIAA en LCR NA y DEPRESION Disminución atenuado de MOPEG Respuesta hormonal Clonidina GH chata Reducción de los sitios de unión plaquetarios alpha-2 PEPTIDOS y DEPRESION Hiperactividad CRH Hipoactividad GH, GnRH Hipoactividad TRH Lopez Mato A. PINE II, Polemos 04

24 Noradrenalina y Depresión
Reserpina depleciona NA y da depresión Tricíclicos bloquean recaptación de NA IMAO bloquean degradación de NA Depresivos bipolares eliminan bajas cantidades de MOPEG en orina 24 horas Depresivos unipolares son heterogéneos con eliminación urinaria de MOPEG Depresivos que eliminan bajas cantidades de MOPEG por orina responden a bloqueadores de la recaptación de NA To examine the role of NA in the pathophysiology of depression, much evidence was gathered over time. Among pharmacological models, the syndrome induced by reserpine has been the most widely used. The interest came from the observation that animals who were exposed to reserpine, which depletes both NA and 5-HT, were reported to induce depression. More evidence of the role of NA in depression was detected when the first antidepressant drugs were introduced, which were affecting the NA system. Furthermore, Bipolar I patients had low urinary MHPG levels, a metabolite of NA, and patients with lower MHPG levels responded to NA uptake blockers whereas high MHPG excretors did not. On the other hand, some unipolar depressed patients had significantly higher MHPG levels in comparison with the Bipolar I depressed patients and controls.

25 Noradrenalina y Depresión
Alteraciones NA y CLHHA correlacionan con disminución de MOPEG e hipercortisolemia Respuesta plana GH a clonidina (agonista NA) es marcador de rasgo de depresión Bloqueo de síntesis de NA en depresivos eutímicos por tratamiento con agonistas NA resulta en recaída en la depresión Receptores 2 y 2 aumentados en cerebro de suicidas Fármacos NA dan down-regulation de 2 Later on, in the early '80s, a significant positive relationship between the urinary levels of MHPG and the plasma cortisol levels in depressed patients was detected. Several studies point to activation of peripheral NA systems in depressed patients with pronounced HPA axis activity. The MHPG-cortisol relationships suggest a relationship between increased activity of both the HPA axis and central NA systems. a2-Receptors control release of growth hormone (GH). In depressed patients, blunted GH responses to clonidine have been observed. Of particular interest is the observation that the blunted GH response to clonidine may be a trait marker that persists in depressed patients after recovery. Considerable attention has been paid not only to a2-receptors but also to the b2-receptors in depression. These receptors have been studied extensively, also via the brains of suicide victims. It turned out that the availability of both receptors was increased in these patients, whereas in response to NA drugs, a down-regulation of these receptors could be detected.

26 Transportador de Noradrenalina
617 aminoácidos No presenta variaciones individuales ni predisposición génica La máyor divergencia entre transportadores amínicos son en terminaciones NH2- y COOH-, y en las asas extracelulares largas TMD3-4

27 Serotonina y Depresión
Reserpina depleciona a la 5-HT (depresión) ISRS bloquean la recaptación de 5-HT. IMAO bloquean la degradación de 5-HT Niveles bajos de 5HIA/LCR : riesgo suicida, violencia y conducta impulsiva Binding de 3H-Imipramina- y 3H-paroxetina- disminuido en plaquetas de depresivos SERT alterado en depresión 5-HT2A up-regulado en cerebro de suicidas Depleción dietaria de triptofano da recaída en pacientes eutímicos tratados con ISRS GCs regulan al 5-HT1A en cerebro

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29 Transportador de Serotonina
630 aminoácidos, SERT humano es 92% homologo con SERT de ratas Los SERTs cerebrales y plaquetarios son polipéptidos idénticos que difieren en grado de glicosilación Los alelos genicos para su formación determinan vulnerabilidad de stress hacia depresion

30 Dopamina y Depresión L-dopa y bromocriptina tienen un moderado efecto antidepresivo Bloqueantes DA pueden dar depresión Inhibidores de recaptación DA son ATD Depresivos con inhibición motriz pueden presentar disminución de AHV en plasma y orina Depresivos psicóticos pueden tener aumento de DA y AHV en plasma y en LCR por actividad dopamina  hidroxilasa disminuida

31 Transportador de dopamina
2 variantes? Moleculas con acción NA pueden estimularlo

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33 Mecanismos transcripcionales
Aumento de CREB y su ARNm NEUROGENESIS Aumento de ARNm para MAP2 SINAPTOGENESIS

34 Factores genéticos y ambientales
Isquemia Episodios afectivos NGF BDNF Glu GCs Trk A Trk B NMDA PI3-K Akt Ca GSk-3 GR ADs Trk B BDNF -catenina Resiliencia celular GRB2 SOS RasGTP Raf MEK ERK CASPASA 9 Apaf 1 Ruta de las CASPASAS GTP GDP m BAX Bcl-x BAD Citocromo C p53 Elk-1 CREB Bcl-2 RSK-2 ERK: Extracellular signal regulated MAP kinasa Rsk: Ribosomal 6 kinasa SH2: src homology – 2 domain; SHc: src homology containing protein SOS-GRB2: proteínas de ligazón; GRB2: growth factor binding pr 2 Raf: serina treosina kinasa Ras: una pequeña proteína C 3 tipos de MAP kinasa: ERKs, JNK y p38 PI3: fosfoinositol 3 kinasa, se liga con IRS (insuline responding sustrate) Elk 1: factor de transcripción Trk = tropomiosin-related receptor kinase Bcl-2 R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001

35 Disminución de producción de factores de crecimiento neurales (FCN)
La depresión afecta la producción y regulación de FCN (reparación neuronal, sinaptogénesis, neurogénesis y cese de neurotoxicidad y muerte) La formación de FCN es inducida no sólo por factores biológicos intrínsecos o extrinsecos sino por factores psicosociales como ambiente enriquecido por amor y amparo, ejercicio, vínculos de sosten, etc  

36 Factores de crecimiento neurales (FCN)
BDNF/NT 4-5 Recep. TrK B + P75 NGF Recep. TrK A + P75 NT3 Recep. TrK C + P75 Las neuronas que no reciben FCN mueren por: RADICALES LIBRES APOPTOSIS NEUROTOXICIDAD Balance permanente entre FC y TNF (dependiente de la PRL, GH y CRH) Lopez Mato, 00

37 Funciones provida Funciones anti muerte
Facilitación de la acción estrogénica Estimulación de la formación de receptores colinérgicos Estimulación de la inducción de stem cellls para neurogénesis Estabilización de ARNm para tubulina Funciones anti muerte Supresión de la expresión de genes suicidas Estabilización homeostática del calcio Inhibición de caspasas (enzimas de necrosis) Inducción de proteínas contra el stress oxidativo Inducción para proteínas anti-apoptóticas (Bc12) Lopez Mato, 00

38 Aumento de neurotoxicidad
Efecto depresógeno de glutamato, responsable de la neurotoxicidad. ATD serotoninérgicos, noradrenérgicos y duales aumentan la capacidad inhibitoria zinc-dependiente sobre el NMDA , con la consecuente disminución de hiperactivación glutamatérgica y la neurotoxicidad

39 Disminución de sinaptogénesis, neurogénesis y muerte neuronal
El disbalance entre neurotoxicidad y neurogénesis provocan muerte neuronal con atrofia demostrada en hipocampo (traducida en alteraciones cognitivas y adaptativas PNIE) y atrofia supuesta en relevos neuronales de otros circuitos cerebrales vinculados a las emociones Atrofia “detenida” por terapeútica ATD

40 Alteraciones Gliales Alteraciones de sustancia blanca (oligodendrocitos) Aparición de marcadores de daño astrocitaria Alteración de función macrofágica de la microglia

41 Pero... Mas allá del cerebro

42 Patofisiología Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

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44 Eje CLHHPA en Depresión
DST no supresor Carroll y Nemeroff CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 AUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84 Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87 Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00 Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de sujetos suicidas Nemeroff; 88 Desensibilización GCS R centrales Nemeroff, Mc Ewen Lopez Mato, PNIE I, 02

45 DST POSITIVO según Nemeroff en depresión endógena del adulto (1995)
14% en sintomatología depresiva en gral 48% en depresión mayor sin melancolía 78% en depresión mayor con melancolía 95% en depresión psicótica

46 DST positivo Mayor frecuencia en pacientes : De menor edad
Con mayor inhibición Con síntomas psicóticos Con agresividad (riesgo de suicidio)

47 RITMO CIRCADIANO DE CORTISOL PLASMÁTICO
Matinal 5-25 ng/dL---Vespertino 2-9 ng/dL Ritmo normal: Valores plasmáticos más altos entre las 6 y 8 AM declinando durante el curso del día, siendo 50 % menor alrededor de las 5 PM Depresivos tienen ritmo inverso o falta de ritmo Lopez Mato, 04

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49 PRUEBA CRH/ACTH RESPUESTA NORMAL: Aumento ACTH tras estímulo con CRH
RESPUESTA en CUSHING: Aumento ACTH basal con aumento pos estímulo RESPUESTA en DEPRESIVOS: Aumento ACTH basal sin aumento postestímulo: Respuesta plana. Lopez Mato, 04

50

51 CRH: Efectos Fisiológicos
Anorexígeno. Levine; 83 Disminución de la producción de ácido clorhídrico y del vaciamiento gástrico. Disminución de sexualidad Sirinath; 83 Aumento de la agresión. Alteración de la actividad locomotora. Britton; 86 Disminución del tiempo de sueño. Ehlers; 83 Aumento utilización de catecolaminas. Dunn; 87 Ansiogénico. Butler; 90 Inmunosupresión; aumento de IL-1, IL-6 y FNT. ANTAGONISTAS: Corticostatinas

52 CRH LCR en distintos Trastornos Psiquiátricos
160 120 CSF CRH (pg/ml) 80 40 Control Manía Alzheimer Depresión Esquizofrenia Alzheimer y Depresión

53 Reducción en las concentraciones de CRH en LCR después de TEC
100 Pre-TEC Post-TEC 80 * CRF (pg/mL ± SEM) 60 40 20

54 Tratamiento crónico con venlafaxina en monos reduce CRH en LCR
320 * CSF CRH (pg/mL) 160 Vehículo Venlafaxina (15 mg/kg/día) n=12 n=12 *p0.05 Kalin et al. Observaciones no publicadas.

55 receptores a glucocorticoides en hipocampo
¿Cómo explicar la paradoja de cortisol y CRH alto? Ruptura del feedback hipotalámico? La hipersecreción de CRH en pacientes con depresión puede ser secundaria a la desensibilización de receptores a glucocorticoides en hipocampo Pariante CM, Nemeroff CB, Miller AH, 1995 Hipocampo, Nemeroff 95 Prefrontal, Nemeroff 02 Todas las cortezas, tallo cerebral y cerebelo, Mc Ewen 03 Cuanto mas jerarquizada es la región mas cantidad de tipo II

56 Receptores a Corticoides Centrales
GcR o tipo II Stress (confrontamiento)= alarma McR o tipo I Coping(afrontamiento)=conducta cotidiana En condiciones fisiológicas (homeostasis, cambios circadianos) más activado el I; En condiciones patológicas (situación aversiva, sobrecarga, stress agudo) más activado el II ipbi 2000

57 Hormonas Esteroideas Niveles y tipos de respuesta
Niveles muy bajos (sin activación receptores) no permiten afrontamiento, ni regulacion circadiana. Niveles normales (activación de McR o tipo I) permiten ritmo diario y afrontamiento. Niveles altos (activación de GcR o tipo II): respuesta aguda de STRESS con adaptación Niveles muy altos (sobreactivación de GcR tipo II): respuestas rígidas, no plásticas, desadaptativas. Ruptura de equilibrio Lopez Mato, 00

58 Hormonas Esteroideas Niveles y tipos de respuesta
Niveles muy bajos (sin activación receptores) ADISSON; DEPRESIÓN ATIPICA; SFC; PTSD. Niveles normales (activación de McR o tipo I) AFRONTAMIENTO. Niveles altos (activación de GcR o tipo II): STRESS CON ADAPTACIÓN Niveles muy altos (sobreactivación de GcR tipo II): CUSHING, DEPRESIÓN ENDÓGENA; STRESS CRÓNICO O DISTRESS Lopez Mato, 00

59 no dan shut-off normal ante el exceso de cortisol
Disfunción Adrenal I Hiperactividad CLHHA con aumento de cortisol y de CRH por Receptores hipocampales y corticales desensibilizados no dan shut-off normal ante el exceso de cortisol Lopez Mato, PNIE I, 02

60 Stress vs. Depresión (Lopez Mato, 99)
STRESS  STRESS AGUDO CRÓNICO    PTSD DEPRESIÓN

61 PTSD y SFC: Hipoactividad CLHHA
El stress postraumático sería la respuesta de stress aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica. La fatiga crónica sería un PTSD gatillado por un situación amenazante física, inmune o infecciosa. Lopez Mato, 00

62 Disfunción Adrenal II Hiperfunción del tono de vasopresina (conductas de respuesta agresiva ante estímulos aversivos) Disminución de secreción de ocitocina (conductas de apego, de la adherencia vincular e indispensable para permitir el afrontamiento positivo) Disminución global o alteración circadiana del ritmo de DHEA (sustancia antiglucocorticoidea con funciones indispensables para mantener la vitalidad, la respuesta inmune y el bienestar psíquico y sexual)

63

64 Vasopresina Es un potencial NT y NM con funciones:
Nonapéptido SNC y SNA Sintetizado en SON (VP sistémica) y PV (VPHHA), con proyecciones a todo el cerebro. Controlada por aferencias AC, NA, 5-HT,GABA DA Es un potencial NT y NM con funciones: Balance hidroelectrolitico Simpáticas (mejora eficacia sináptica CA). Estimula tareas de aprendizaje y memoria. Mediador de respuesta agresiva al stress

65 Vasopresina Acciones La vasopresina influye sobre: Memoria Sueño REM
Sensibilidad al dolor Ritmos biológicos Respuesta al stress Balance hidroelectrolítico Su acción PNIE más importante es la potenciación de los efectos del CRH sobre la secreción de ACTH.

66 Vasopresina en depresión
Hiperfunción del tono de VP segregada por el PVN en la circulación portal, que junto con la CRH contribuye a la hipercortisolemia Hipofunción global del tono de VP dependiente del SON, relacionada con los estímulos osmóticos Gold; 1983

67 Oxitocina The touch hormone
Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje Estimula secreción de PRL Posee ritmo diurno opuesto al cortisol Liberado por estimulación de pezon Liberado por caricias (mucosas, piel) Liberado en respuesta a emociones positivas MAS OCITOCINA: RELACIONES MAS PLACENTERAS

68 Oxitocina en desórdenes afectivos
Su deficiencia contribuye a la depresión Deja de liberarse en las situaciones de stress en las cuales no existe afrontamiento posible. Factor endógeno de afrontamiento y apego social

69 Gráfico del colesterol
1184

70 DHEA : Características
Es el esteroide suprarrenal más abundante. Precursora de estradiol y testosterona. Posee ritmo circadiano, con valores mínimos por la mañana. Pico a los años en hombres y años en mujeres. Disminuye entre los años, proporcionalmente con la prolactina. 5

71 DHEA: efectos Cardiovascular: protector
Metabólico: estimulación de glucogenolisis; control lipídico, glucémico e insulínico Dermatológico: control crecimiento piloso y secreción seborreica Tejido óseo: aumento de la densidad ósea Endocrinológico suprarrenal y gonadal Inmunitario: antiglucocorticoideo Cerebral: crecimiento neuronal, estimulación y síntesis glial, aumento flujo cerebral. Neuroprotección y sensación de bienestar.

72 DHEA y Depresión Aumento plasmático matinal en depresivos mayores con o sin síntomas psicóticos Hansen, 82; Gold, 95; Herbert, 96 Alteración en su ritmo circadiano Heuser, 98 generalmente invertido Posligua-Balseca, 95 Aumento de excreción (u) diaria total Tollefson, 90 Aumento plasmático matinal coincidente con falta de ritmo secretorio y asociado a hipercortisolemia vespertina López-Mato, Boullosa; 99

73 LA ENERGIA DE LOS OPUESTOS
NORADRENALINA - SEROTONINA CORTISOL - DHEA ADH (VP) - OCITOCINA CRH - FNA CRH - OCITOCINA

74

75 Eje C-L-H-H-Tiroideo

76 Eje C-L-H-H-Tiroideo Curva plana TRH-TSH en unipolares como marcador de rasgo Prange,82 Curva de hiperrespuesta en bipolares Nemeroff, 83- Lopez Mato ,95 Menor TSH plasmática nocturna Bartalena,90 Aumento de TRH en LCR de pacientes suicidas Nemeroff,89 Curva normal TRH-prolactina ipbi 98

77 Eje C-L-H-H-Prolactinico
Eje prola

78 Eje C-L-H-H-Prolactinico
Prolactina aumentada en depresiones por stress Respuesta normal TRH-Prolactina Curva plana fenfluramina-prolactina en depresión endógena Stalh,92 ipbi 98

79 Eje C-L-H-H-Somatotrófico

80 Eje C-L-H-H-Somatrófico
Menor GH nocturna en depresión del adulto Shillkraut,75 Mayor GH nocturna en depresión adolescente Mendelewicz,85 Curva plana clonidina-GH como marcador de estado Matussek,80 Curva plana hipoglucemia inducida como marcador de rasgo Mendelewicz,85 Mayor GHIF en LCR Rubinov,86 ipbi 98

81 Eje C-L-H-H-Gonadal 647

82 Estrógenos y SNC Receptores en límbico, hipotálamo, hipófisis, amígdala y corteza que colocalizan con NGF (neuromodulación) Desplazan triptofano de unión a la albúmina (ATD) Altas concentraciones inhiben a MAO (IMAO) Producen down-regulation receptor 5-HT2 (SSRI) Incrementan liberación catecolaminas (estimulante) Aumentan actividad acetilcolinatransferasa (promnesico) Modulan positivamente receptores NMDA (CA1) Estimulan factores transcripcionales para BDNF y NGF (sinaptogénesis,neurogénesis) Lopez Mato, 00

83 Eje C-L-H-H-gonadal Curvas LHRH/LH-FSH de respuesta inversa en AN moderada Curvas LHRH/LH-FSH sin respuesta en AN severas Curvas de hiperrespuesta en depresiones climatéricas o con compromiso hormonal.

84 Patofisiología Alteraciones neurofisiológicas
Alteraciones neuroquímicas Alteraciones neuroendócrinas Alteraciones sistémicas

85 REACTIVIDAD ALTERNADA
Disfunción SNA CLHHA Resistencia insulina DEPRESION . Disfuncion ovárica Obesidad central HPA SNA COMPORTAM. ALTERADOS Hipertensión Inflamación . Activación plaquetaria TRASTORNOS AFECTIVOS Disf. Endotelial densidad ósea . Disfunción inmune REACTIVIDAD ALTERNADA A LOS STRESWSORES Efectos somáticos Rozansky, 99

86 Depresión y Metabolismo
La combinación de stress crónico o depresión con altos niveles de GCs parecen estimular la preferencia por la ingesta de alimentos ricos en grasa e hidratos de carbono Dallman M.F., 04 Los GC afectan la transmisión Dopaminérgica en la áreas cerebrales correspondientes a la motivación y a la recompensa Lindley S.E., 99

87 Depresión y Metabolismo
Hipercortisolemia, en asociación con la respuesta “blunted” de hormonas de crecimiento y sexuales, favorecen la obesidad. Weber-Hamann B., 02 La insulinoresistencia y DBT se desencadenan en depresión, dando además mayor frecuencia de complicaciones DBT De Groot M, 01. Desencadena alt. Plaq.,  ß-tromboglobulina y factor 4 plaquetario, y aumento de receptores de glicoproteína IIb/IIIa De Groot M, 01.

88 Depresión Y Metabolismo
Asociada con disminución de la mineralización ósea, como resultado del aumento del cortisol, la disminucion de DHEA y la probable interacción local de proteínas inflamatorias. Lopez Mato, 03

89 Depresión y Metabolismo
La hipocolesterolemia predispone al suicidio por aumentar la disponibilidad de albúmina que disminuye el triptofano disponible Galli 92 La hipoglucemia predispone a las conductas impulsivas con auto-héteroagresion Yaryura 80 La hipercalcemia predispone a la depresión psicótica o ansiosa La hipomagnesemia predispone a la depresión inhibida ipbi 98

90 Patofisiología Depresión
Hipoactividad o hiperactividad del SERT y aumento de repuesta plaquetaria a 5-HT Schins A., 03 Aumento proteína C reactiva, IL-6, TNF, y otras proteinas inflamatorias Anisman H, 02 El mecanismo potencial de dicha asociación involucra la estimulación del eje HPA, SNA y un sinergismo inducido por efectos periféricos (ej: hiperglucemia) Esposito K, 02

91 Disminución plasmática de NK
Depresión e inmunidad Aumento plasmático de IL - 1 Beta IL - 6 TNF Disminución plasmática de NK ipbi 2000

92 Depresión y Sueño Menor latencia REM en endógena
Mayor densidad REM en la primera mitad de noche Reducción etapas 3 y 4 NOREM Disminución excreción melatonina nocturna Disminución de rec. ß adrenérgico pineal ipbi 98

93 Resumen Depresión como enf. sistémica
HIPERACTIVIDAD EJE ADRENAL HIPOFUNCION TIROIDEA HIPOFUNCION SOMATOTROFICA HIPOFUNCION GONADAL DISFUNCIÓN DEL SNA INSULINORESITENCIA OBESIDAD CENTRAL Lopez Mato, 00

94 Resumen Depresión como enf. sistémica
HTA INFLAMACIÓN ACTIVACIÓN PLAQUETARIA DISFUNCIÓN OVÁRICA DISMINUCIÓN DE DENSIDAD ÓSEA DISFUNCIÓN INMUNE Lopez Mato, 00

95 FACTORES DE RIESGO PSICOSOCIALES vs FACTORES TRADICIONALES
Rozansky, 99

96 Predisposición genética Eventos adversos tempranos
Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CL HHPA Hiperactividad NA Disminucion neurogénesis Aumento neurotoxicidad Vulnerabilidad al Stress ante Eventos Vitales Eventos Vitales o Traumas de Adultez Cambios Conductuales y Emocionales Alteraciones Biológicas - Depresión - Ansiedad Nemeroff

97 Fenotipo vulnerable Lesión Primaria Lopez Mato, 04 Sistema CRH
Neuropéptidos TRH / GH ? NA y 5HT Sistema Inmune DA ? ACh ? Lopez Mato, 04

98 Predisposición genética Eventos adversos tempranos
Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CL HHPA Hiperactividad NA Disminucion neurogénesis Aumento neurotoxicidad Vulnerabilidad al Stress ante Eventos Vitales Eventos Vitales o Traumas de Adultez Cambios Conductuales y Emocionales Alteraciones Biológicas - Depresión - Ansiedad

99 INFLUENCE OF LIFE STRESS ON DEPRESSION: Moderation by a Polymorphism in the 5-HTT Gene
Avshalom Caspi,1,2 Karen Sugden,1 Terrie E. Mofett,1,2* Alan Taylor,1 Ian W. Craig,1 Hona Lee Harrington,2 Joseph McClay,1 Jonathan Mill,1 Judy Martin,3 Antony Braithwaite,4 Richie Poulton,3 1 Medical Research Council Social, Genetic, and Developmental Psychiatry Research Centre, Institute of Psychiatry, King’s College London, UK. 2 Department of Psychology, University of Wisconsin, Madison, USA 3 Dunedin School of Medicine, University of Otago, Dunedin, NZ 4 Department of Pathology, University of Otago, Dunedin, NZ

100 SERT: Ansiedad y Depresión
847 hombres de una población total de 1300 estudiantes neozelandeses (multicultural) Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x) Sometidos a escalas de eventos stressantes entre 21 y 27 años 2 alelos largos (32%): no depresión post stress 2 alelos cortos o mixtos (68%): si depresión post stress Science, 2003

101 Resumen Estudios SERT Casi el 70% de la población nace con gen SERT de alelos cortos o mixtos El SERT hipofuncionante predispone a hacer depresión ante el stress El SERT hipofuncionante se observa en varias patologías con síntomatología depresiva La transcripción del SERT se vincula a factores gonadales y esteroideos El SERT hipofuncionante es predictor de pobre respuesta a IRSS

102 Predisposición Genética
Mutación del gen MAO-A en varones impulsivos violentos con CI bajo Brunner, 95 Alteraciones en la codificacón de triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT) en impulsivos suicidas violentos Nielson, 98 Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98 Baja actividad del alelo de la COMT correlaciona con violencia Siever, oo

103 Predisposición genética Eventos adversos tempranos
Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CL HHPA Hiperactividad NA Disminución neurogénesis Aumento neurotoxicidad Vulnerabilidad al Stress ante Eventos Vitales Eventos Vitales o Traumas de Adultez Cambios Conductuales y Emocionales Alteraciones Biológicas - Depresión - Ansiedad

104 Eventos adversos tempranos
Los abusos o neglect en los tres primeros años de vida (época de mielinización activa del SNC y de maduración de todas las vías PNIE) dejan trazas o huellas de alteración de por vida, que se traducen en tendencia a la depresión o al stress

105 CONCLUSIONES I La depresión endógena es una enfermedad crónica, recurrente y evolutiva que afecta a todo el organismo y no solo al cerebro Todos los sistemas se deprimen en su funcionalidad. Se pierden las respuestas adaptativas hacia el medio interno y externo Aumenta la percepción y la interocepción Lopez Mato, 02

106 CONCLUSIONES II Se origina en disbalances de varios órganos (entre ellos, pero no exclusiva-mente en el cerebro). El cerebro, recibe “biológicamente” y expresa “psicológicamente” la disfunción La depresión es sistémica. Lopez Mato, 05

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