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1 ACLIDINIO. 2 Utilización de este conjunto de diapositivas Este conjunto de diapositivas se ha elaborado con fines educativos para la profesión médica.

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1 1 ACLIDINIO

2 2 Utilización de este conjunto de diapositivas Este conjunto de diapositivas se ha elaborado con fines educativos para la profesión médica. La información está pensada como fuente de debate o presentación en reuniones científicas Este conjunto de diapositivas puede ser utilizado también por los MSL y los asesores médicos como respuesta a las peticiones no solicitadas de los profesionales sanitarios Cuando corresponda, las figuras, imágenes y tablas utilizadas en este conjunto de diapositivas se han reproducido con la autorización de los propietarios de copyright pertinentes Antes de la implantación local, asegúrese de que se cumplen todas las leyes y normativas locales, incluidos los códigos de la industria local, así como las políticas de las filiales de Almirall se solicitan los permisos adecuados, en especial los permisos para reproducir imágenes con copyright (incluidas las figuras y tablas publicadas) o el permiso de los investigadores de estudios sin publicar

3 3 ACLIDINIO Perfil preclínico y farmacocinético

4 4 Aclidinio: Antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) Aprobado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Mecanismo de acción basado en el bloqueo competitivo de la acetilcolina en el receptor muscarínico (M 3 ) 1 1 Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther µg bromuro aclidinio (dosis medida) 322 µg aclidinio (dosis liberada) 2 veces al día 400 µg bromuro aclidinio (dosis medida) 322 µg aclidinio (dosis liberada) 2 veces al día

5 5 Aclidinio: Selectividad receptores M 1 –M 5 Aclidinio, ipratropio y tiotropio bloquean con fuerza la unión específica de [ 3 H] N-metil escopolamina con los receptores M 1 – M 5 humanos Datos notificados como valores K i CompuestoM 1 (nM)M 2 (nM)M 3 (nM)M 4 (nM)M 5 (nM) Aclidinio0,100,14 0,210,16 Ipratropio1,311,121,241,923,22 Tiotropio0,13 0,190,300,18 Aclidinio mostró una potencia equivalente a la de tiotropio y de 8 a 16 veces más potencia que ipratropio en los receptores M 1 –M 5 Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009 Reproduced with permission of the American Society for Pharmacology & Experimental Therapeutics.

6 6 Aclidinio: Disociación receptores M 2 / M 3 Compuesto t ½ de la disociación de M 2 (h) t ½ de la disociación de M 3 (h) Relación M 3 / M 2 Aclidinio4,729,26,2 Tiotropio15,162,24,1 Ipratropio0,080,475,9 La disociación del receptor M 3 fue aproximadamente 6 veces más prolongada que la disociación del receptor M 2 Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009 Reproduced with permission of the American Society for Pharmacology & Experimental Therapeutics.

7 7 400 ACLIDINIO: Absorción y distribución Concentración plasmática media en el día 7 (pg/ml) Tiempo (horas) µg 12–24 h 800 µg 12–24 h 400 µg 0–12 h 800 µg 0–12 h 200 µg 0–12 h 200 µg 12–24 h Dosis de B. Aclidinio Lasseter et al, Pulm Pharmacol Ther 2012

8 ACLIDINIO: Metabolismo y eliminación % restante de compuesto Tiempo (minutos) Aclidinio Ipratropio Tiotropio Semivida de aclidinio 2,4 minutos Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010

9 9 Aclidinio: Perfil preclínico y farmacocinético Antagonista M 3 1 de gran potencia con residencia prolongada en el receptor M 3 1 Acción in vivo de duración prolongada 1 Hidrólisis rápida en el plasma humano a dos metabolitos inactivos 2 Exposición sistémica baja 1 1 Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther Sentellas et al, Eur J Pharm Sci 2010

10 10 ACLIDINIO Perfil de eficacia

11 11 Aclidinio: Perfil de eficacia Función pulmonar Sintomatología Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos Estado de salud específico de enfermedad Exacerbaciones Medicación de rescate

12 12 Aclidinio: Ensayos clínicos relevantes Estudio (n)DiseñoObjetivo principalTratamientoPublicación LAS01 (n=16) Estudio de fase I, controlado con placebo, a simple ciego, aleatorizado, con dosis única ascendente (voluntarios sanos) Seguridad y tolerabilidad Dosis máxima tolerada Perfil FC Bromuro de aclidinio 600–6000 μg frente a placebo mediante Cyclohaler ® Jansat JM et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2009; 47: 460–468 FC12 (n=30) Estudio de fase I, a simple ciego aleatorizado, de múltiples dosis, de 1 semana de duración (voluntarios sanos) Seguridad y tolerabilidad Perfil FC Bromuro de aclidinio 200, 400, 800 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair ® Lasseter K et al. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25: 193–199 LAS23 (n=30) Estudio de fase IIa, cruzado,a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 2 semanas de duración (EPOC de moderada a grave) Eficacia Seguridad y tolerabilidad Bromuro de aclidinio 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair ® frente a bromuro de tiotropio 18 µg una vez al día mediante HandiHaler ® Fuhr R et al. Chest 2012; 141: 745–752 LAS29 (n=79) Estudio de fase IIb, cruzado,a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 1 semana de duración (EPOC de moderada a grave) Eficacia Seguridad y tolerabilidad Bromuro de aclidinio 100, 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair ® frente a formoterol 12 µg dos veces al día mediante Aerolizer ® Singh D et al. Pulm Pharmacol Ther 2012; 25: 248–253 LAS33 (n=561) Estudio de fase III, a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 12 semanas de duración en pacientes (EPOC de moderada a grave) Eficacia, seguridad y tolerabilidad a largo plazo Exacerbaciones, estado de salud y síntomas de EPOC Bromuro de aclidinio 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair ® Kerwin EM et al. COPD 2012; 9: 90–101 LAS34 (n=828) Estudio de fase III, a doble ciego, aleatorizado, de múltiples dosis, de 24 semanas de duración en pacientes (EPOC de moderada a grave) Eficacia, seguridad y tolerabilidad a largo plazo Exacerbaciones, estado de salud y síntomas de EPOC Bromuro de aclidinio 200, 400 μg dos veces al día frente a placebo mediante Genuair ® Jones PW et al. Eur Respir J 2012, Mar 12 [publicación electrónica antes de la impresa]

13 13 Aclidinio: Perfil de eficacia Función pulmonar Sintomatología Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos Estado de salud específico de enfermedad Exacerbaciones Medicación de rescate

14 14 ACLIDINIO: FEV 1 predosis matutino (valle) Semana de tratamiento Placebo B. Aclidinio 400 µg (dosis medida) 2x/d *** Cambio respecto al momento basal en el FEV 1 valle (ml) ***p 0,001 en comparación con placebo Jones et al, Eur Respir J 2012 Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): ; published ahead of print March 22, 2012, doi: / ml

15 15 Dosis nocturna ** * * * *** ** * * Cambio respecto al momento basal en el FEV 1 (ml) Tiotropio 18 µg una vez al día B. Aclidinio 400 µg dos veces al día Placebo Tiempo (horas) ACLIDINIO: FEV 1 24 h (día 1) 9 a.m. 9 p.m.9 a.m. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 aclidinio frente a tiotropio Fuhr et al, Chest 2012 Día 1 Reproduced with permission of the American College of Chest Physicians

16 16 Aclidinio: Perfil de eficacia Función pulmonar Sintomatología Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos Estado de salud específico de enfermedad Exacerbaciones Medicación de rescate

17 17 ACLIDINIO: Disnea **p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo Placebo B. Aclidinio 400 µg dos veces al día 2,5 1,5 1,0 0,5 0,0 Semana de tratamiento 0 Cambio medio respecto al momento basal en la puntuación focal de TDI 2,0 MCID ** *** Jones et al, presented at ERS unidad diferencia clínicamente relevante Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): ; published ahead of print March 22, 2012, doi: /

18 18 Aclidinio: Síntomas diarios EPOC Cambio medio en la puntuación de los síntomas respecto al momento basal DisneaSíntomas torácicos Tos y esputo Total Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día 0,0 -1,0 -2,0 -3,0 *** ***p<0,001 en comparación con placebo Agusti et al, ERS semanas

19 19 Aclidinio: Síntomas nocturnos y matutinos Promedio de días con síntomas de EPOC (%) PlaceboAclidinio 400 µg dos veces al día Durante la nochePor la mañana temprano *** *** 0 ***p<0,001 en comparación con placebo Agusti et al, ERS semanas

20 20 Aclidinio: Perfil de eficacia Función pulmonar Sintomatología Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos Estado de salud específico de enfermedad Exacerbaciones Medicación de rescate

21 21 ACLIDINIO: Estado de salud **p<0,01, ***p<0,001 en comparación con placebo Semana de tratamiento Cambio respecto al momento basal en la puntuación total de SGRQ 2412 MCID ** *** Placebo B. Aclidinio 400 µg dos veces al día Jones et al, Eur Respir J 2012 diferencia clínicamente relevante 4,6 unidades Reproduced with permission of the European Respiratory Society. Eur Respir J 2012; 40 (4): ; published ahead of print March 22, 2012, doi: /

22 22 Aclidinio: Perfil de eficacia Función pulmonar Sintomatología: Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos Estado de salud específico de enfermedad Exacerbaciones Medicación de rescate

23 23 Aclidinio: Tasa de exacerbaciones Criterios de utilización de recursos sanitarios Criterios EXACT 0,4 0,8 1,2 1,6 0,0 0,60 0,40* 1,39 0,98* Exacerbaciones de la EPOC (/pac/año) Placebo Aclidinio 400 µg dos veces al día 29% 33% *p<0,05 en comparación con placebo Jones et al, CHEST semanas Reproduced with permission

24 24 Aclidinio: Perfil de eficacia Función pulmonar Sintomatología Disnea Síntomas diarios EPOC Síntomas nocturnos y matutinos Estado de salud específico de enfermedad Exacerbaciones Medicación de rescate

25 25 Aclidinio: Medicación de rescate Placebo dos veces al día Aclidinio 400 µg dos veces al día 0,0 -1,2 -0,8 -0,4 -1,6 -0,25 inhalaciones Reducción del 34% *** -1,20 inhalaciones Reducción del 7% ***p<0,0001 en comparación con placebo Cambio respecto al momento basal en el uso total de medicación de rescate (inhalaciones/día) Agusti et al, ERS semanas

26 26 ACLIDINIO Perfil de seguridad

27 27 Aclidinio: Perfil de seguridad Acontecimientos adversos Acontecimientos adversos anticolinérgicos Seguridad cardiovascular Poblaciones especiales Edad avanzada Insuficiencia renal

28 28 Aclidinio: Acontecimientos adversos Término Preferido Placebo (n=641) Aclidinio 400 µg dos veces al día (n=636) AA producidos en 2 % de los pacientes Exacerbación EPOC100 (15,6)75 (11,8) Cefalea32 (5,0)42 (6,6) Rinofaringitis25 (3,9)35 (5,5) Tos14 (2,2)19 (3,0) Diarrea9 (1,4)17 (2,7) Hipertensión arterial16 (2,5)10 (1,6) Dolor de espalda12 (1,9)8 (1,3) Bronquitis13 (2,0)7 (1,1) Datos notificados como n (%) de los pacientes Población seguridad estudios fundamentales EPAR aclidinio. 2012

29 29 Aclidinio: Perfil de seguridad Acontecimientos adversos Acontecimientos adversos anticolinérgicos Seguridad cardiovascular Poblaciones especiales Edad avanzada Insuficiencia renal

30 30 Aclidinio: Acont. adversos anticolinérgicos Jones et al, Eur RespIR J 2012; Kerwin et al, COPD 2012 Almirall. Summary of clinical safety, 2011

31 31 Aclidinio: Perfil de seguridad Acontecimientos adversos Acontecimientos adversos anticolinérgicos Seguridad cardiovascular Poblaciones especiales Edad avanzada Insuficiencia renal

32 32 Aclidinio: Seguridad cardiovascular QTcI (ms) Aclidinio 800 µg día 1 Aclidinio 800 µg día 3 Aclidinio 200 µg día Tiempo (horas) Aclidinio 200 µg día 3 Moxifloxacino 400 µg día 1 Moxifloxacino 400 µg día 3 Umbral de 5 ms Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011 Lasseter et al, J Clin Pharmacol 2011; 51: , copyright © 2011 by Sage Publications Reproduced with permission of SAGE Publications

33 33 Aclidinio: Perfil de seguridad Acontecimientos adversos Acontecimientos adversos anticolinérgicos Seguridad cardiovascular Poblaciones especiales Edad avanzada Insuficiencia renal

34 34 Aclidinio: Edad avanzada Tiempo (horas) Concentración plasmática (pg/ml) Pacientes más jóvenes (n=12), día 1 Pacientes ancianos (n=12), día 1 Pacientes más jóvenes (n=12), día 3 Pacientes ancianos (n=12), día 3 de la Motte et al, Int J Clin Pharmacol Ther 2012

35 35 Aclidinio: Perfil de seguridad Acontecimientos adversos Acontecimientos adversos anticolinérgicos Seguridad cardiovascular Poblaciones especiales Edad avanzada Insuficiencia renal

36 36 Función renal normal Insuficiencia renal leve Insuficiencia renal moderada Insuficiencia renal grave Aclidinio: Insuficiencia renal Concentración plasmática (pg/ml) 100 Tiempo (horas) ,03,02,01,0 Schmid et al, ClinTher 2010 Reproduced with permission of Elsevier, 7567

37 37 Inhalador GENUAIR ®

38 38 Genuair ® : Características Inhalador de polvo seco multidosis activado por respiración Preparado para uso inmediato Suministro para 1 mes No requiere limpieza Desechable Diversos mecanismos de información y seguridad Indicador de dosis Prevención inhalación vacío Prevención sobredosis Fácil de manejar Uso fiable Tapa protectora Indicador de dosis Botón Ventanilla de control de color Boquilla Chrystyn and Niederlaender, Int J Clin Pract 2012

39 Depósito del fármaco (% de la dosis medida) Pulmones completos Inhalador Aire exhalado Orofaringe 30,1% dosis medida 34,0% dosis administrada Genuair ® : Depósito pulmonar Newman et al, Respiration 2009 Reproduced with permission of S Karger AG, Basel

40 40 Genuair ® : Resistencia al flujo inspiratorio El PIF más elevado (l/min) Todos los pacientes EPOC moderada EPOC grave ** Inhalador Genuair ® HandiHaler ® (inhalación lenta y profunda) HandiHaler ® (inhalación rápida y forzada) **p<0,001 en comparación con Handihaler ® Magnussen et al, Respir Med 2009

41 41 Genuair ® : Modo de uso Información sobre inhalación correcta Clic audible cuando el paciente inhala suficiente cantidad La ventanilla de control se pone roja cuando finaliza la inhalación Almirall 2011 Inhalador listo para usar Inhalación finalizada correctamente Active el inhalador Inhale de manera fuerte y profunda Rojo y parar Haga clic Verde y listo

42 42 Genuair® : Eficiencia 97,2% Inhalaciones Genuair ® correctas (activación del mecanismo de gatillo) y óptimas (PIF 45 l/min) Magnussen et al, Respir Med 2009

43 43 Genuair ® : Grado satisfacción inhalador Clasificación media* Medidas de satisfacción general 4,03 3,44 2,44 3,81 Genuair ® HandiHaler ® Respimat ® Diskus ® Hass et al, presented at CHEST 2010

44 44 Genuair® vs HandiHaler® Van der Palen et al, ERS 2012

45 45 ACLIDINIO Resumen

46 46 Aclidinio: Perfil de eficacia Menor necesidad de medicación de rescate Ficha Técnica aclidinio Mejora clínicamente significativa de la función pulmonar Broncodilatación máxima y mantenida desde el día 1 Mejoras clínicamente significativas en la disnea Mejora los síntomas diarios de EPOC y los síntomas nocturnos y matutinos Reducción estadísticamente significativa en la tasa de exacerbaciones Mejoras clínicamente significativas del estado de salud específico de la enfermedad

47 47 Ficha Técnica aclidinio Aclidinio: Perfil de seguridad Bajo grado de efectos adversos anticolinérgicos sistémicos No altera el intervalo QT No produce efectos clínicamente significativos en el ritmo cardíaco No es necesario el ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis ni realizar controles adicionales en los pacientes con insuficiencia renal No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática: o Metabolismo principalmente por hidrólisis en plasma No se prevén interacciones farmacológicas: o No inhibición / inducción CYP450 o No inhibición esterasas o No sustrato / inhibidor glicoproteína P

48 48 Aclidinio: Inhalador Aceptación y preferencia entre los pacientes 4 1 Chrystyn and Niederlaender, Int J Clin Pract 2012; 2 Newman et al, Respir Med 2009; 3 Magnussen et al, Respir Med 2009; 4 Hass et al, presented at CHEST 2010; Inhalador de polvo seco multidosis Fácil de usar 1 Depósito pulmonar 34% (dosis administrada) 2 Menor resistencia al flujo de aire inspiratorio 3 Diversos mecanismos de información y seguridad 1 Preparado para un mes 1

49 49 ACLIDINIO Coste Efectividad

50 50 Bromuro de aclidinio presenta al menos la misma eficacia que tiotropio y un precio inferior, por lo que aclidinio es una opción dominante frente a tiotropio. Algunos subgrupos de pacientes (geriátricos, con insuficiencia hepática o insuficiencia renal) tratados con tiotropio requieren monitorización, que tiene un coste asociado que no es necesario en el caso de aclidinio.

51 51 El ahorro anual por paciente de bromuro de aclidinio respecto a tiotropio es de 39,6 (366,0 vs 405,6 ), lo que supone una reducción del 9,8%, considerando que no existen evidencias que soporten la reducción de otros costes asociados al uso de aclidinio. Resultados del análisis de minimización de costes Algunos subgrupos de pacientes (geriátricos, con insuficiencia hepática o insuficiencia renal) tratados con tiotropio requieren monitorización, que tiene un coste asociado que no es necesario en el caso de aclidinio, por lo que el ahorro mostrado podría ser mayor. CTD: Coste del Tratamiento Diario Tiotropio ha demostrado en diversos estudios de coste-efectividad su eficiencia respecto a diversas alternativa terapéuticas como salmeterol o bromuro de ipratropio tanto en España como en estudios internacionales 1-4,lo que sugiere que un eventual análisis de coste-efectividad de aclidinio respecto a estas opciones obtendría incluso mejores resultados, dado que bromuro de aclidinio ha demostrado ser una opción dominante. 1. Rutten-van Mölken et al. Eur J Health Econ Jun;8(2):123-35; 2. Rutten-van Mölken et al. Pharmacoeconomics Apr;30(4): ; 3. García Ruiz et al. Arch Bronconeumol May;41(5):242-8; 4. Brosa et al. PharmacoEconomics SRA 2010;7(1):3-12.


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