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Patogenia de la Nefropatía a IgA Curso de Educación Médica Continua S.U.N. 2004.

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1 Patogenia de la Nefropatía a IgA Curso de Educación Médica Continua S.U.N. 2004

2 Patogenia Nefropatía IgA GN por inmunocomplejos 1.- Exposición Ag 2.- Respuesta sistémica IgA 3.- Depósito mesangial IgA 4.- Inicio GN 5.- Progresión NIgA Susceptibilidadgenéticaqueinfluencia todos los aspectospatogénicos NIgA conducida por exposición continuada a Ag de mucosa y (sistémicos) NIgA caracterizada por una respuesta IgA sistémica anormal a Ag Molécula de IgA alterada prona a depósito mesangial La célula mesangial es capital para iniciar la injuria Los factores que condicionan la progresión son genéricos a todas las GN Etapas:

3 Implicancias de las IgA y sus receptores zI.- Anomalías de la respuesta inmune IgA zII.- Interacción anormal de las IgA con el receptor CD89: aporte de los modelos murinos zIII.- Mecanismos de fijación de las IgA a las células mesangiales: expresión aumentada de un nuevo receptor de IgA1 por las células mesangiales. zIV.- Factores genéticos en la N. IgA

4 I.- Anomalías de la respuesta inmune IgA zRol patogénico de los complejos inmunes conteniendo IgA zAnomalías de la regulación de la producción de IgA z Anomalías de la estructura de la IgA1 z Cuáles son las consecuencias biológicas de la hipogalactosilación

5 1a.- Rol patogénico de los complejos inmunes conteniendo IgA zEvidencias de un factor sérico en el origen de la enfermedad: experiencias en transplante. z Se sugiere rol patogénico de la propia IgA y complejos inmunes (CI): * IgA sérica aumentada en 50% * Relación aumentada IgA polimérica/monomérica, * Ac IgA circulantes aumentados contra variedad de Ag z CI con IgA (ausentes en individuos sanos) se han aislado en sangre y en glomérulos de pacientes, siendo pIgA1 los principales componentes en ambos. z Modelos animales apoyan el rol de CI circulantes z Parece probable, que en la formación de los CI tenga un rol una respuesta inmune excesiva a un Ag: una anomalía intrínseca del sistema inmune conduciendo a un aumento global de la síntesis de IgA de tipo 1 y p.

6 Ib.- Anomalías en la regulación de la producción de IgA zEn Nefropatía a IgA habría un disbalance entre sistema inmune mucoso y sistémico: * Una anomalía en respuesta inmune afectando compartimiento medular: aumento exclusivo de concentración sérica de pIgA1 * Déficit de respuesta inmune IgA en las mucosas responsable: de un pasaje anormal de Ag en de una estimulación antigénica recurrente circulación determinando producción aumentada de IgA en sitios sistémicos (médula ósea, cé- lulas mononucleares periféricas y céls. T circulantes sobreexpresan citoquinas Th2: IL-10 y TGF potentes promotores de IgA y aumento de células T ). Habría ruptura de la tolerancia oral (no se suprime la respuesta sistémica a Ag mucosos derivados de alimentos y bacterias comensales)

7 Ic.- Anomalías en la estructura de las IgA1 Fenotipo IgA patogénica zpIgA1 mesangiales y glom. tienen carga negativa: defecto de galactosilación: por déficit de 1- 3 galactosiltransferasa? (demostrado en células periféricas, a demostrar en MO) zLa hipogalactosilación produce agregados de CI séricos IgA-IgG con afinidad mesangial aumentada, que enmascaran los residuos siálicos y su depuración hepática. zEste desvío de produciría por anomalías en regulación de células T Síntesis de IgA en el compartimiento sistémico que tiene fenotipo de IgA mucosa: pIgA1

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9 Id.- Consecuencias biológicas de la hipogalactosilación zFavorece la formación de CI a IgA y su depósito en mesangio zTienen afinidad aumentada para componentes de la matriz mesangial (laminina, fibronectina, colágeno tipo IV) zLos N-acetil galactosamina terminales expuestos constituyen neoepítopes para Ac anti IgA-IgG que escapan al catabolismo hepático zDeterminan interacción anormal de IgA con los diferentes receptores expresados en células mesangiales o en otros tipos celulares.

10 zCD89: 1º receptor de IgA identificado, que fija s/t pIgA1, participa en defensas inmunes (fagocitosis de partículas opsonisadas recubiertas de Ac, presentación de Ag a células competentes y en catabolismo de IgA). zLa expresión disminuida de CD89 en superficie de monocitos- macrófagos periféricos y en PMN. zEn sangre de pacientes hay evidencia de una forma soluble de CD89 ligado a IgA formando zCI CD89-pIgA1 II.- Interacción anormal de IgA con CD89: Anomalías de CD 89 en pacientes con N.IgA: Presente en células epiteliales mucosas y glándulas exócrinas Presente sobre células hepáticas Multiespe cífico:IgM IgA. Receptor de transfe- rrina

11 zRatón azul: el transgen está bajo control de un promotor específico de la línea monocitaria macrofágica: desarrolla patología similar a NIgA (tienen una forma soluble de CD89 y CI CD89-IgA) zRatón SCID= Inmunodeficiente (sin IgA sérica), el gen del CD89 es expresado, pero CD89 soluble es indetectable. zRatón SCID Tg II.- Nuevos modelos murinos de Nefropatía a IgA: el ratón transgénico para el receptor CD89 humano No trasmite la enfermedad si el suero es deplecionado en CD89 El CD89 soluble y la IgA anormal son necesarios para desarrollar NIgA

12 II. Rol del CD89 en el desarrollo de la Nefropatía IgA Modelo fisiopatológico (Monteiro y col) zLa fijación de IgA anormal sobre el CD89 determina liberación de la parte extracelular del receptor y una disminución de CD89 de membrana zSe forman CI p IgA1-CD89 zEstos CI se depositan en el glomérulo por unión a receptores de superficie de células mesangiales zHabría coagregación de CD89 con una proteasa de membrana zEn NIgA secundaria a cirrosis, SIDA y espondiloartritis hay aumento de IgA sérica y CI a IgA, disminución de expresión de membrana de CD89, pero no hay CD89 soluble. zEl CD89 podría participar en el desarrollo de depósitos mesangiales de IgA en NIgA primitivas o secundarias indirectamente (defecto catabolismo IgA) o directamente (CI IgA-CD89).

13 III.- Mecanismos de fijación de IgA a células mesangiales: expresión aumentada de un nuevo receptor de IgA1 en células mesangiales zNuevos receptores de IgA: * Rfc / : fija mIgA y pIgA, IgM (dudoso valor patogénico) *RTf o CD71 (receptor de la tranferrina): pIgA1, expresión aumentada en el mesangio de pacientes con NIgA o púrpura reumatoideo con nefropatía. Indetectable en riñón normal zClearance de IgA * Para que se desarrolle acúmulo de IgA, la tasa de depósito mesangial excede la de depuración. * La célula mesangial es el principal contributor de la depuración mesangial de IgA

14 III.- Mecanismo de inicio y progresión de la inflamación glomerular zNo se descarta transformación fenotípica de célula mesangial (CM) proinflamatoria y profibrótica. zConsecuencias de la fijación de IgA al mesangio: * Proliferación mesangial: Secreción de citoquinas pro inflamatorias (IL-6, IL-1, TNF, TGF ) y quimioquinas como IL-8, proteína inflamatoria macrofágica (MIP) e interferón inducible por proteína 10 (IP-10); * Activación del complemento (C3) por vía alterna (MBL) * C3 y MBL se depositan y se generan localmente: podocito y CM; * CM sintetiza proteínas reguladoras del complemento para frenar la injuria. * La downregulación del receptor1 del complemento (CR1) hace que el podocito sea muy sensible al ataque del complemento * Infiltración del mesangio por céls sanguíneas mononucleares y determinación de inflamación. El Nº de macrófagos y células T activadas se asocia a semilunas y a IR. * Si hay daño podocitario post injuria mesangial mayor daño y progresión.

15 IV.- Factores genéticos en la nefropatía IgA Según Ghavari A y col: encontraron formas familiares de IgA en más de 50% de los casos. Asociación estrecha entre nefropatía a IgA y el locus 6p en 60% de las familias analizadas. En estudio el rol de: Ag sistema HLA Polimorfismo de receptor célula T, del promotor del gen que codifica el CD89 o la IgA, polimorfismo del gen de TGF 1 Polimorfismo del gen de la ECA y del angiotensinógeno en la progresión de la nefropatía

16 Conclusiones: Modificación cuantitativa y estructural de la IgA en respuesta a antígenos: Aumento de la concentración sérica de IgA polimérica (pIgA1) y anormalmente glicosilada (hipogalactosilada) Inducen anomalías funcionales de los diferentes receptores de IgA de las células sanguíneas circulantes (CD89) y de las células mesangiales (CD71): IgA anormales inducen liberación de CD89 soluble que participa en la formación de Complejos Inmunes circulantes que se depositan secundariamente en el mesangio por fijación a un segundo receptor sobreexpresado (CD71)

17 Esquema hipotético del rol patogénico del receptor CD89 y del receptor de transferrina en NIgA IgA1 patológica expresión del receptor RTf en mesangio IgA polimérica CD89 clivado y libe ración de la parte extracelular del receptor catabolismo IgA CI circulantes Depósitos IgA-CD89 mesangiales Nefropatía IgA IgA Disminución de expresión del receptor CD89


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