INMUNOPATOLOGÍA DE LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

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1 INMUNOPATOLOGÍA DE LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Margarita Paz Curso de Inmunología UMG 2011

2 Hipersensibilidad Tipo I
DEFINICION Producción de IgE que se unen por Fc a células cebadas induciendo liberación de aminas vasoactivas (histamina) COMPONENTES Ag (alergeno) IgE homocitotrópica Células cebadas Aminas vasoactivas

3 Definiciones Alergia: Enfermedad donde la respuesta inmune causan inflamación tisular y disfunción orgánica (hipersensibilidad y sensibilidad) Atopía: Propensión heredada a responder inmunológicamente a alergenos naturales con la producción contínua de anticuerpos IgE.

4 El paciente atópico Pruebas dérmicas positivas en 25-30%.
Algunos sujetos positivos no presentan síntomas, 10-15% desarrollan enfermedad. 70% de la población nunca se sensibiliza a pesar de tener IgE. A mayor atopicidad más temprano aparecen los síntomas. Si ambos padres son atópicos hay un riesgo de 50%.

5 El paciente no atópico Muchos pacientes alérgicos no son atópicos.
La histopatología y la clínica son iguales. Etiología desconocida; prevalencia del 2-4% Enfermedades más importantes: Urticaria, pólipos nasales y asma intrínseca. Triada ASA - intolerancia a ASA - pólipos nasales - sinusitis hiperplásica - asma intrínseca - NO mediado por inmunoreacción

6 Inmunopatología de la Hipersensibilidad tipo I
Exposición al alergeno Producción de IgE por linfocito B Fijación por Fc a mastocitos Reconocimiento antigénico por Fab Degranulación y liberación de aminas vasoactivas Aparecimiento de síntomas por efecto de las aminas vasoactivas

7 Desarrollo clínico de alergia

8 Alergias atópicas pólenes esporas de hongos restos animales e insectos
Rinitis y asma alérgicas: más frecuentes Alergenos: partículas orgánicas en el aire pólenes esporas de hongos restos animales e insectos alimentos Factores genéticos + geográficos + culturales Pólenes alergénicos: licopodios, coníferas, palmas, sauces, arces, álamos, artemisas 1-100 μm

9 Principales alergénos
Basidiomicetos: Ganoderma Mohos: Aspergillus Penicillium Fusarium Ascomicetos Ficomicetos: Mucor sp. Artrópodos: Ácaros del polvo casero Dermatophagoides pteronyssinus Dermatophagoides farinae Cucarachas Lepidópteros Jején verde Animales domésticos perro, gato (caspa)

10 Otros alergenos Alimentos alergénicos Alergenos ingeridos
Resistentes al proceso de digestión Resistentes a preservantes Reacciones gastrointestinales marcadas Síntomas dérmicos + episodios de vómito o diarrea Otros: Urticaria, eccema, shock sistémico Alimentos alergénicos mariscos leche huevo cacahuate pescado nueces trigo cítricos chocolate

11 Mecanismo: Reacción del alergeno (antígeno) con la IgE fijada sobre el mastocito. Degranulación del mastocito: Liberación de agentes farmacológicamente activos.

12 Actividad de mediadores químicos
Histamina y Serotonina LT y PG Contracción del endotelio Mediadores inflamatorios Contracción de cél. bronquiales Efectos tardíos Edema Broncoconstricción

13 Patología alérgica respiratoria según localización
Rinitis Sinusitis Laringitis Traqueitis Asma bronquial Bronquiolitis

14 HISTAMINA Amina vasoactiva derivada de la histidina.
Estimula la secreción de pepsina y jugo gástrico. Se acumula en gránulos de eosinófilos y mastocitos. Interacciona con receptores (H1/H2/H3) generando actividades como mediador y como regulador.

15 Síntomas alérgicos y receptores
Rec His Tejido reactivo Constricción Dilatación Síntoma H2 Vascular Shock H1 Pulmonar Asma Gastro-intestinal Vómito y Diarrea Genito-urinario Micción involuntaria Endotelio Edema

16 SEROTONINA (5-Hidroxitriptamina)
Amina vasoactiva derivada de la triptamina y el indol Ampliamente distribuida en la naturaleza. Acumulada en plaquetas y mastocitos. Induce constricción vascular y muscular. Su administración parenteral produce aumento de la presión arterial. Transformada por la monoaminooxidasa en ácido 5-hidroxindolacético, excretado en la orina Su efecto no es antagonizado por antihistamínicos

17 Mecanismos de reacciones de Hipersensibilidad tipo I
Producción de IgE  células con rFcε Receptor para Fcε Baja afinidad (linfocitos y eosinófilos) Alta afinidad (mastocitos, cebadas, basófilos) Sitios para mastocitos: nariz, pulmón, intestino, piel y vasos sanguíneos. Mastocitos "armados" con IgE alergeno-específica causan unión cruzada de pares de moléculas de IgE.

18 4. Degranulación: Aminas vasoactivas HISTAMINA, SEROTONINA, HEPARINA
5. Síntesis y secreción de moléculas pro-inflamatorias: (PMN, eosinófilos) IL-3. IL-5 y GMC-SF

19 Metabolismo del ácido araquidónico (membrana celular)
Ciclooxigenasa Lipooxigenasa Prostaglandina Leucotrienos Amplificación del proceso inflamatorio Efectos tardíos de la respuesta alérgica (3-24 hrs)

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21 Mediadores de la reacción alérgica
Reacción de fase temprana (inmediata, anafilaxia) Dilatación del músculo liso: arteriolas se dilatan por reacción con receptores H2 Aumenta el flujo sanguíneo (eritema) Contracción del músculo liso: bronquios, tractos gastrointestinal y genitourinario Células endoteliales (edema) por receptores H1

22 Mediadores de la reacción alérgica
Reacción de fase tardía (inflamatoria 6-12 h) Prostaglandina E: Potente dilatador bronquial Prostaglandina F: Potente constrictor Leucotrieno E4 (SRS-A): Vasoreacción tardía Leucotrieno B4: Quimiotáctico para células inflamatorias agudas IL-5: Infiltración de eosinófilos IL-3 y GMC-SF

23 Efectos Contracción bronquial Aumento permeabilidad vascular
Aumento en la resistencia vascular (shock) Aumento de secreción: gástrica nasal lagrimal

24 Efectos patológicos Infiltrados de PMNs Infiltrados de MNs
Reacciones de la piel: Induración, eritema y dolor Reacciones en pulmón: deterioro prolongado de las vías aéreas

25 Sensibilización a alergenos
Alergenos: Múltiples moléculas y distintas características Respuesta: favorecida por ruta, dosis o presencia de agentes modificadores Depende de madurez de linfocitos B productores de IgE después de la exposición al antígeno Factores genéticos (HLA) o Infecciones tempranas ¿IgG o IgE? balance relativo de linfocinas Th Th2 IL IL-4 / IL-13 IFN-γ IL-5 Linfotoxina IL-6 Linfocito B (IgG) Linfocito B (IgE/IgA)

26 Reacciones alérgicas

27 Clínica de la anafilaxia
ORGANO CARACTERISITCAS Piel Eritema, prurito, eccema, urticaria, angioedema S. Respiratorio Obstrucción vías altas Broncoconstricción Cardiovascular Shock hipotensivo S. Digestivo Vómito, náusea, diarrea

28 Clínica y diagnóstico del asma
Condición que presenta estrechamiento de las vías respiratorias bajas Manifiesta episodios de dificultad respiratoria después de exposición al alergeno. Presenta grados variables de severidad ataques leves hasta una enfermedad inhabilitante severa con mal pronóstico. Se diagnostica mediante una historia clínica cuidadosa. Pruebas de capacidad respiratoria con una prueba de ejercicio. Otras pruebas:  del recuento de eosinófilos en sangre eosinofilia en esputo niveles de IgE rayos X de tórax EKG y prueba del sudor

29 Diagnóstico Pruebas dérmicas Piquete percutáneo Pápula eritematosa
Reacción min Control histamina + Control salina - Dermatografismo Liberación histamina in vitro Pruebas in vitro IgE específica IgE total Prueba de Schultz Dale Músculo liso Contracción

30 Urticaria Erupción generalizada de lesiones localizadas, elevadas, edematosas, eritematosas y pruriginosas. Edema circunscrito a la dermis superficial Mediado por liberación de histamina Activada por múltiples vías estímulo físico alergenos, alimentos, plantas, insectos, drogas Eccema Urticaria Angioedema

31 Urticaria aguda y crónica
Lesión de aparecimiento brusco Se presenta en casos aislados individuales en forma aguda La forma crónica dura 4-6 semanas, dura > 1 año en 50% de pacientes

32 Angioedema Equivalente profundo de la urticaria
Fisiopatología similar a la de urticaria y generalmente pueden presentarse ambas Es una gran inflamación con bordes difusos. Efecto del  de la permeabilidad vascular y formación de edema. Aparece en cualquier lugar de la piel y mucosas Origen: alérgico, idiopático y hereditario. Es hereditario por la deficiencia funcional de inhibidor de C1 estearasa

33 Diagnóstico por pruebas cutáneas
Prueba ID de alergeno diluido en la dermis Pinchazo de una gota de extracto concentrado Prueba intradérmica de alergenos en “parrilla” para detectar la sensibilidad a múltiples alergenos

34 Tratamiento Estabilizadores de mastocitos Antihistamínicos
Cromoglicato sódico Inhibe degranulación y activación Uso local Poco tiempo de acción (6 horas) Inmunoterapia Antihistamínicos Bloqueadores de receptores H No frenan la libe-ración de histamina Compiten con el receptor en la célula blanco Corticosteroides

35 Puntos de intervención terapéutica
Evitar alergeno Inmunoterapia específica Terapia anti-citocina Terapia anti-IgE Farmacoterapia de los mediadores liberados

36 INMUNOPATOLOGÍA DE LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
Margarita Paz Inmunología UMG

37 REACCIONES TIPO II DEFINICION
Ac dirigidos contra Ag en las propias células del individuo, pudiendo desencadenar acciones citotóxicas por K y C COMPONENTES Ag celular Ac circulante Complemento PMN/MØ Metabolismo

38 MECANISMOS DE REACCION TIPO II
ACTIVACION PMN Sínd. Goodpasture (MBG/MBP) Glomerulonefritis Nefritis túbulo-intersticial Actividad lisosomal Ac. BLOQUEADORES Anemia perniciosa (FI) Infertilidad (anti-esperma) Mixedema ESTIMULACION CELULAR Enfermedad de Graves CITOLISIS Anemia hemolítica autoinmune (AHA) por Ac fríos Miastenia gravis OPSONIZACION AHA por Ac calientes Trombocitopenia ideopática

39 Mecanismos de daño en hipersensibilidad tipo II
Interacción PMN-Fc-C3 Fagocitosis Destrucción en fagolisomas Fagocitosis de células sensibilizadas con Ac Frustración de la fagocitosis Liberación de lisosomas causando daño

40 Quimiotaxis en hipersensibilidad tipo II
Estimulo quimiotáctico en celulas efectoras de hipersensibilidad C5a actúa sobre PMN y MØ para inducir movimiento fuera de los vasos ECF atrae eosinófilos Las fibrillas sirven de guías para la migración

41 Anemias hemolíticas autoinmunes (AHA)
AH autoinmunes AHA por Ac calientes AHA idiopática AHA secundaria AHA por Ac fríos Síndrome Idiopático por crioaglutininas Sind. Secundario por crioaglutini-nas (Mycoplasma, mononucleosis) Hemoglobinuria paroxística noc-turna (idiopática y secundaria). Por aloanticuerpos Reacción hemolítica por transfusión (ABO, Rh, otros) Enfermedad hemolítica del recién nacido Anemia concomitante con aloinjertos

42 Prueba de Coombs indirecta
Detecta Ac en los eritrocitos del paciente Si hay Ac pueden ser aglutinados con Ac anti-Ig En ausencia de Ac no hay aglutinación con anti-Ig

43 Enfermedad hemolítica del recién nacido

44 Anemias hemolíticas inmunes
Lista de fármacos Ac. aminosalicílico Levodopa Ac. mefenámico Melfalán Antihistamínicos Metildopa Carbromal Penicilina Cefalotina Pirimidón Clorpromacina Quinidina Dipirona Quinina Estibofén Rifampicina Fenacetina Sulfonamidas HC clorados Sulfonilurea Insulina Tetraciclinas AHA por fármacos Adsorción de fármacos Modificación de membrana Complejos inmunes

45 Hemólisis por drogas 1A Droga o metabolito adsorbido a la membrana
1B Complejo inmune droga-Ac es adsorbido a la membrana 2 Adsorción a membrana e inducción de pérdida de tolerancia  estimulación de TH y producción de Ac contra eritrocitos

46 Reacciones hemolíticas
Reacción transfusional Eritroblastosis fetalis Anemia hemolítica autoalérgica Reacción de transfusión reversa.

47 Terapia para AHA Inmunoglobulina intravenosa: Utilizada principalmente en niños que responden mejor, como también aquellos pacientes con hepatomegalia inicial y con bajos niveles de hemoglobina. Danazol: Que se utiliza mas en los casos refractarios de trombocitopenia inmune, también se ha utilizado en AHA. Se hacen combinaciones con prednisona y danazol, con excelentes respuestas. Inmunosupresores: Mofetil-micofenolato. Anticuerpos monoclonales: Son utilizados para el tratamiento de neoplasias linfoides de células B.

48 Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC)
Ac sensibilizante de células blanco Células NK, T, MO dependientes de Ac Mecanismo: Lisis de las células blanco (tumorales, microbianas, alogénicas) recubiertas de Ac, por células NK o aquellas con potencial citotóxico que tienen receptor Fc

49 Reacciones citotóxicas y citolíticas
Reacciones tisulares Condiciones clínicas ERITROCITOS Hemólisis ANEMIA HEMOLITICA LEUCOCITOS Agranulocitosis SUSCEPTIBILIDAD A LA INFECCION PLAQUETAS Trombocitopenia PURPURA ENDOTELIO Fragilidad vascular PURPURA VASCULAR

50 Enfermedades inmunes por Inactivación/Activación
Antígenos Diabetes mellitus Insulina, receptor, islotes Enfermedad tiroidea Hipertiroidismo TSH Hipotiroidismo Triyodotironina Anemia perniciosa Gastritis atrófica Células parietales Anemia megaloblástica Factor intrínseco Infertilidad (inducida) GCH, estrógeno, prolactina, progesterona Anemia aplástica Eritropoyetina Asma crónica Receptor b-adrenérgico Miastenia gravis Receptor de acetilcolina Macroglobulinemia Diversos órganos y moléculas Rechazo de trasplantes Eritrocitos, HLA, órganos

51 Clínica y tratamiento de miastenia gravis
Condición donde los músculos se vuelven cansados y débiles por un problema en la forma en que los nervios estimulan al músculo para contraerse. Los músculos alrededor de los ojos se ven afectados primero, lo que causa caída del párpado y visión doble. Afecta los músculos de cuello, cara, garganta y tórax, lo que dificulta tragar, hablar, masticar y respirar Presenta debilidad de los brazos, piernas y músculos esqueléticos El tratamiento tiende a ser efectivo: Piridostigmina (anticolinesterasa) y timectomía (si hay hiperplasia)

52 Inmunopatología de miastenia gravis
El impulso nervioso a través de una neurona produce fusión de vesículas de ACh A través de la unión neuromuscular se combina con receptores se ACh Los Ac contra el receptor bloquea la unión con ACh y  la transmisión nerviosa

53 Inmunopatología de anemia perniciosa
Anemia hipercrómica macrocítica marcada por una disminución progresiva del número, aumento del tamaño y contenido de Hgb en los eritrocitos. Se manifiesta con palidez, debilidad y disturbios gastrointestinales y nerviosos asociados con reducción de la habilidad para absorber vit B12 por la ausencia de factor intrínseco. La causa es un proceso de autoinmunidad contra las células parietales gástricas y contra el factor intrínseco

54 Niveles de anormalidad en diabetes mellitus
Disminución de la producción de insulina (Ac islotes) Ac contra insulina Ac contra receptores de insulina Pérdida de receptores Falla celular para res-ponder los receptores activados

55 Síndrome de Goodpasture
Enfermedad autoinmune rara en la que se producen Ac contra pulmones y riñones. Puede durar de pocas semanas a varios años. Síntomas: Fatiga, náuseas, disnea, palidez. A medida que la condición avanza, pueden presentarse otros síntomas: tos con sangre y sensación de ardor al orinar. Opacidades moteadas difusas, zonas de consolidación bilaterales diseminadas de modo uniforme en ambos campos pulmonares, confluyentes.

56 CITÓLISIS POR DESÓRDENES ENDÓCRINOS
Ac contra hormonas Reacción o resistencia a la insulina: Ac bloqueadores CITÓLISIS POR DESÓRDENES ENDÓCRINOS Ac contra receptores Resistencia a la insulina: Bloqueadores insulina Miastenia gravis: Bloqueadores de ACh y lisis por Complemento Enfermedad de Graves, mixedema y exoftalmos: Ac estimuladores de TSH Anemia perniciosa (gastritis A) Bloqueadores de gastrina. Ac contra células endócrinas Enf. de Graves, tiroiditis de Hashimoto, mixedema (hipotiroidismo primario): Tiroglobulina, micro-somas tiroideos Enf. de Addison: Células suprarrenales Insuficiencia gonadal: Productoras de esteroides Gastritis tipo B: Productoras de gastrina ADCC Tiroiditis de Hashimoto

57 Mixedema Hipotiroidismo severo caracterizado por edema firme inelástico, piel y pelo secos, y pérdida del vigor físico y mental.

58 Tiroiditis de Hashimoto y atrófica
Tiroiditis subclínica, posiblemente estadios primarios de tiroiditis crónica, con tiroides suave o firme, de tamaño normal o ligeramente aumentado. Función tiroidea generalmente normal. La tiroiditis de Hashimoto presenta bocio no doloroso de varios tamaños con consistencia hulosa y superficie irregular. La función tiroidea varía de normal a subclínica o bien un franco hipotiroidismo. La tiroiditis atrófica es el estado final del hipotiroidismo autoinmune. El consumo excesivo de yodo puede producir hipotiroidismo autoinmune. Es poco común en niños, se presenta con retraso en el desarrollo, en la maduración facial o en la pubertad.

59 Tiroiditis de Hashimoto
Común en mujeres de mediana edad Formación de bocio e hipotiroidismo Anticuerpos contra tiroglobulina (proteína yodada para depósito de hormona tiroidea) No hay anticuerpos antinucleares Infiltración glandular de células linfoides inflamatorias (mononucleares: linfocitos, fagocitos y plasmocitos) Folículos linfoides secundarios

60 Tiroiditis de Hashimoto
Tiroiditis LES

61 Inmunopatología del Síndrome de Sjögren
Daño inmunológico a las glándulas lacrimales y salivares que conduce a ojo y boca seca. Infiltración y fibrosis de glándulas lacrimales por linfocitos T CD4 y B Autoanticuerpos contra glándulas salivares. Correlación con HLA-DR3 y HLA-DR4 Predisposición genética, virus e inmunoregulación 75% de pacientes con FR positivo 25% de pacientes células LE positivas 90% de pacientes con Ac SS-A (Ro) y SS-B (La). Resecamiento de la mucosas con sangrado Infiltrado pleomórfico linfoide (pseudolinfoma) Riesgo aumentado de neoplasia linfoides