Tratamiento especifico para HAP asociada a EPD A favor

Presentación del tema: "Tratamiento especifico para HAP asociada a EPD A favor"— Transcripción de la presentación:

1 Tratamiento especifico para HAP asociada a EPD A favor
Mar del Plata, 10 al 13 de octubre de 2014 Tratamiento especifico para HAP asociada a EPD A favor Dr. Juan Antonio Mazzei Académico Titular de la Academia Nacional de Medicina Profesor Consulto de Medicina Hospital de Clínicas “José de San Martín” Universidad de Buenos Aires Fundación Argentina del Tórax

2 Clasificación de Hipertensión Pulmonar revisada en Niza 2013
1. Hipertensión Arterial Pulmonar 1.1. HAP Idiopática 1.2. HAP hereditaria 1.2.2 ALK-1,ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Desconocida 1.3. Inducida por drogas y toxinas 1.4. Asociada con: 1.4.1 Enfermedad del tejido conectivo 1.4.2 Infección HIV 1.4.3 Hipertensión Portal 1.4.4 Enfermedad Cardíaca Congenita 1.4.5 Esquistosomiasis 1’ Enfermedad pulmonar veno-oclusiva y/o Hemangiomatosis pulmonar capilar 1’’ Hipertensión Pulmonar persistente del recién nacido (PPHN) 2 Hipertensión Pulmonar debida a enfermedad izquierda 2.1. Disfunción sistólica ventricular izquierda 2.2. Disfunción diastólica ventricular izquierda 2.3. Enfermedad valvular 2.4. Obstrucción del tracto de entrada o de salida Congénita / Adquirida del corazón izquierdo 3. Hipertensión Pulmonar debida a Enfermedad Pulmonar y/o Hipoxia 3.1. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica 3.2. Enfermedad del Intersticio Pulmonar 3.3. Otras enfermedades pulmonares con patron mixto restrictivo y obstructivo 3.4. Trastornos respiratorios del sueño 3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar 3.6. Exposición crónica a grandes alturas 3.7. Enfermedades del desarrollo pulmonar 4. Hipertensión Pulmonar tromboembólica crónica 5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales inciertos 5.1. Trastornos hematológicos: anemias hemolíticas crónicas trastornos mieloproliferativos esplenectomía, 5.2. Trastornos sistémicos 5.3. Trastornos metabólicos, enfermedades de depósito de Glucogeno, enfermedad de Gaucher, enfermedades tiroideas 5.4. Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosantes, insuficiencia renal crónica, HP segmentaria 10 % 4.2% 0.6% 79% 6.2% Escribano Subías P, et al. Rev. Esp. Card 2010;63(5):583-96

3 Prevalencia de HP en las EPD al diagnóstico
Autor % con HP Método Población Hamada K, Chest 2007;131:650 8.1% RHC, mPAP > 25 mmHg IPF, al diagnóstico (n=70) Kimura M, Respiration 2012 Dec 19 14.9% (5%) (RHC, mPAP > 35 mmHg) (N=101)

4 Prevalencia de HP en las EPD avanzadas
Autor % con HP Método Población Lettieri CJ, Chest 2006;129:746 31.6% (2%) RHC, mPAP > 25 mmHg (RHC, mPAP > 40 mmHg) IPF, pretrasplante (n=79) Lederer D, AJRCCM 2006;174:659 44% IPF, pretrasplante (n=376) Nathan SD, Chest 2007;131:657 40.7% IPF, pretrasplante (n=118) Shorr AF, ERJ 2007;30:715 46.1% (9.1%) IPF, pretrasplante (n=2525) Zisman DA, Respir Med 2007;101:2153 39% IPF, pretrasplante (n=60) Modrykamen AM, Respir Care 2010;55:584 43% IPF, pretrasplante (n=58) Minai OA, Respir Med 2012;106:1613 (5%) RHC, mPAP ≥ 25 mmHg (RHC, mPAP ≥ 40 mmHg) IPF, pretrasplante (n=124)

5 Hipertensión Pulmonar en la FPI
8-15% de pacientes con diagnóstico de FPI 1,2 30-45% de los pacientes con evaluación de trasplante pulmonar3 Impacta la capacidad de ejercicio4 FPI (sobrevida total) 5 Días del evento Probabilidad acumulativa de sobrevida p < 0.001 n = 54 n = 25 No (PAPm ≤ 25 mmHg) Si (PAPm > 25 mmHg) Hamada K et al. Chest 2007; Kimura M et al. Respiration Dec 19 Nathan SD and Cottin V. Eur Respir Mon 2012 Minai OA et al. Respir Med. 2012;106:1613 Lettieri CJ et añ- Chest 2006;129:746

6 Hipertensión Pulmonar en FPI
8-15% de pacientes al diagnóstico de FPI 1,2 30-45 % de los pacientes con evaluación de trasplante pulmonar3 Hamada K et al. Chest 2007; Kimura M et al. Respiration Dec 19 Nathan SD and Cottin V. Eur Respir Mon 2012

7 Fibrosis pulmonar y enfisema combinados CPFE
Los pacientes con CPFE están particularmente predispuestos a desarrollar HP La HP es el mayor determinante de morbilidad y mortalidad El riesgo de desarrollo de HP es de alrededor del 50% Cottin V. Eur Respir Rev 2013;22:128

8 Hipertensión pulmonar en la Fibrosis Pulmonar Idiopática Factores de riesgo
FPI de larga duración Mayor edad Requerimientos de O2 Poca capacidad de ejercicio Mala función pulmonar Baja DLCO Nathan SD, Cottin V. Eur Resp Monogr 2012;57:

9 Progresión rápida de la HP en la FPI
CCD N°1 Evaluación pre-trasplante 39% HP CCD N°2 Trasplante (sala de operaciones) 78% HP n=44 Demora: 258 ± 220 días Aumento de mPAP : 10 ± 8 mmHg (+ 3.8 ± 6.1 mmHg / mes) Nathan SD et al, Respiration 2008;76:288

10 Implicancias pronósticas de la HP en la FPI
mPAP Indice cardíaco CI >2.4 L/min/m² CI <2.4 L/min/m² Kimura M, Respiration 2012 Cottin V, ERJ 2010;35:105

11 Valor pronóstico de la PAPm en la Fibrosis pulmonar idiopática
Días del evento Probabilidad acumulativa de sobrevida p < 0.001 n = 54 n = 25 No (PAPm ≤ 25 mmHg) Si (PAPm > 25 mmHg) Lettieri CJ. Chest 2006;129;

12 La HP en la FPI es un factor de riesgo de exacerbación aguda
Total Basal Trasplante Judge EP, Fabre A, Adamali HI, Egan JJ. Eur Respir J 2012;40:93-100

13 Hipertensión pulmonar en la Fibrosis Pulmonar Idiopática
Los pacientes con FPI y HAP presentan: Peor calidad de vida Mayor riesgo de exacerbación aguda Mayor mortalidad Nathan SD, Cottin V. Eur Resp Monogr 2012;57:

14 Hipertensión pulmonar en las EPD
En general HP leve (PAPm mmHg) 9% HP severa (PAPm > 40 mmHg) 14

15 Los tres caminos clasicos en el tratamiento de la HAP
Camino de la endotelina Camino de la prostaciclina Camino de NO-cGMP Pre-pro-ET  pro-ET L-arginina  L-citrullina L-arginina  L-citrullina Ácido araquidónicoPgI2 Endotelina-1 Prostaciclina (PgI2) Oxido Nítrico Vasodilatación Anti-proliferación Vasoconstricción Proliferación Vasodilatación Anti-proliferación ETA ETB cAMP cGMP PDE-5 Antagonistas receptores de la endotelina - Derivados de la prostaciclina + - Inhibidores PDE-5 - Adapted from Humbert M, et al. N Engl J Med 2004; 351: 15

16 Los medicamentos para la hipertensión arterial pulmonar: son buenos también para la HP asociada con FPI? Antagonistas de los Receptores de la Endotelina Bosentan Ambrisentan Derivados de la Prostaciclina Iloprost inhalado Prostanoides parenterales Treprostinil inhalado Inhibidores de la PDE 4 Sildenafil Tadalafilo

17 HP asociada con IPF Estudio (año) Tipo de enfermedad Tipo de estudio
Pacientes (n) Tratamiento Resultados Jackson et al. (2010) IPF RCT 29 Sildenafil Sin diferencias en PM6M o disnea Krowka et al. (2007) 51 Iloprost IH Sin mejoría en PM6M ni clase NYHA Collard et al. (2007) RCT abierto 14 57% tuvo aumento significativo en PM6M Ghofrani et al. (2002) 16 Sildenafil, iNO, epoprostenol Sildenafin mejoró el intercambio hemodinámico y los gases pulmonares Zisman et al. (2010) 170 Sin cambios en PM6M Raghu et al. (2012) 220 Ambrisentan Mayor mortalidad Corte et al. (2014) 60 Bosentan Sin diferencias en hemodinamia, clase funcional o síntomas PM6M: Prueba de marcha de 6 minutos – CTD: Enfermedad del Tejido Conectivo - IH: Inhalado – iNO: Óxido Nítrico inhalado IPF: Fibrosis Pulmonar Idiopática – NYHA: New York Heart Asspciation – Shlobin OA, Nathan SD. Pulmonary Hypertension secondary to interstitial lung disease. Expert Rev.Resp.Med.2011;5(2):

18 Sildenafil en ILD - Efectos agudos -
Ghofrani et al. Lancet 2002; 360: 895

19 180 pacientes randomizados, 1:1 sildenafil vs. Placebo
Estudio “STEP-IPF” 180 pacientes randomizados, 1:1 sildenafil vs. Placebo 12 semanas (luego 12 semanas de extensión) Criterios de inclusión: Dlco < 35%, D-PM6M > 50 m Objetivos primario: Proporción de pacientes con aumento de D-PM6M ≥ 20% a las 12 semanas Resultado: 10% sildenafil vs. 7% placebo (p=0,39) Zisman et al.

20 Disfunción ventricular derecha: rol de la selección de pacientes?
El sildenafil preserva la capacidad de ejercicio en pacientes con FPI con disfunción ventricular derecha 303 sujetos evaluados Dif. 99 m p <0.01 Cambio en 12 semanas en D-PM6M (m) Sildenafil sin DVSD Placebo sin DVSD Sildenafil con DVSD Placebo con DVSD D-PM6M en 12 semanas 180 sujetos randomizados 89 sujetos recibieron sildenafil 91 sujetos recibieron placebo 56 sujetos con ecocardiograma disponible e incluidos en el análisis 63 sujetos con ecocardiograma disponible e incluidos en el análisis Han et al. Chest 2013

21 Sildenafil en FPI - Efectos a largo plazo -
Reanálisis de STEP-IPF con valoración ecocardiográfica Cambio en PM6M a las 12 semanas con tratamiento y presencia de disfunción ventricular sistólica derecha (DVSD) Dif. 99 m p <0.01 Cambio en 12 semanas en D-PM6M (m) Sildenafil sin DVSD Placebo sin DVSD Sildenafil con DVSD Placebo con DVSD Han et al. Chest 2013

22 Recomendaciones ESC/ERS 2009: HP debida a enfermedades pulmonares
Declaración Clase de recomendación Nivel de evidencia Se recomienda el Ecocardiograma como herramienta de detección I C Se recomienda el Cateterismo cardíaco derecho para el diagnóstico definitivo Se recomienda el tratamiento óptimo de la enfermedad pulmonar subyacente, incluyendo oxigenoterapia a largo plazo, en pacientes con hipoxemia crónica Los pacientes con HP “desproporcionada” deberían enrolarse en protocolos controlados, randomizados orientados a drogas específicas para la HAP IIa El tratamiento con drogas específicas para la HAP no está recomendado III Gallié N et al. Eur Heart J 2009:30: Smehta S, Peacock A. 11th International Pulmonary Hypertension Forum. 2012

23 Hipertensión pulmonar en las EPD
Terminología EPOC/ EIP sin HP (PAP <25 mmHg) EPOC/ EIP con HP (PAP ≥25 mmHg; con suplemento de O2 si es necesario) EPOC/ EIP con HP severa (PAP ≥35 mmHg; con suplemento de O2 si es necesario)* * Presiones PA menores pueden ser clinicamente significativas en pacientes con EPOC/EIP con índice cardíaco deprimido o disfunción ventricular derecha 23 23

24 Los cuatro caminos actuales del tratamiento de la HAP
Antagonistas receptores de la endotelina + Modificado de Humbert M, et al. N Engl J Med 2004; 351: 24

25 Volumen minuto PAP medio PVR 4,4 ± 1,5  5,5 ± 1,8 L/min (NS)
40 ± 10  41 ± 7 mmHg (NS) 648 ± 207  528 ± 181 dyn.s.cm-5 (p<0,05) Eur Respir J 2013;41:853

26 Efectos del riociguat en la oxigenación
-7 ± 12 mm Hg a las 12 semanas (pz0,05) -3 ± 12 mm Hg a los 12 meses

27 Resultados A las 12 semanas:
Volumen Minuto: aumentó (4.4 ± 1.5 L/min a 5.5 ± 1.8 L/min), PVR: disminuyó (648 ± 207 dyn.s.cm-5 a 528 ± 181 dyn.s.cm-5) PAPm: sin cambio SaO2: disminuyó SvO2: aumentó ligeramente PM6M: aumentó de 325 ± 96 m en el basal a 351 ± 111 m Bien tolerado por la mayoría de los pacientes. Se necesitan mas estudios para evaluar la seguridad y eficacia del Riociguat en pacientes con HP-ILD Hoeper MM, Halank M, Wilkens H, Günther A. Weimann G, Gebert I, Leuchte H, Behr J. ERJ Express de agosto

28 Período de extensión en curso (análisis interino a los 12 meses)
Riociguat for interstitial lung disease and pulmonary hypertension: a pilot trial El Riociguat es el primero de una nueva clase de fármacos, diseñado para estimular la sGC independientemente del NO y sensibilizar la enzima a niveles bajos de NO, restaurando los niveles de cGMP Se administró en dosis de 1.0–2.5 mg cada 8 horas durante 12 semanas (n=22) Período de extensión en curso (análisis interino a los 12 meses) Hoeper MM, Halank M, Wilkens H, Günther A. Weimann G, Gebert I, Leuchte H, Behr J. ERJ Express de agosto

29

30 Clasificación y Tratamiento de la HP en el contexto de enfermedades pulmonares crónicas
Enfermedad pulmonar subyacente mPAP < 25 mmHg en reposo mPAP  25 mmHg < 35 mmHg en reposo mPAP  35 mmHg en reposo EPOC con FEV1  60% pred FPI con FVC 70% pred TC: ausencia de anormalidades en las vías aéreas o parenquimas o anormalidades leves Sin HP Sin tratamiento recomendado para HAP HP de clasificación incierta Sin datos actuales que avalen el tratamiento con drogas aprobadas para HAP HP de clasificación incierta: discriminación entre HAP (grupo 1) con enfermedad pulmonar concomitante o HP causada por enfermedad pulmonar (grupo 3) Referir a un centro con experiencia tanto en HP como en enfermedades pulmonares crónicas Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

31 Clasificación y Tratamiento de la HP en el contexto de enfermedades pulmonares crónicas
Enfermedad pulmonar subyacente mPAP < 25 mmHg en reposo mPAP  25 mmHg < 35 mmHg en reposo mPAP  35 mmHg en reposo EPOC con FEV1 < 60% pred FPI con FCV < 70% pred Combinación de fibrosis pulmonar y enfisema en TC Sin HP Sin tratamiento recomendado para HAP HP-EPOC, HP-FPI, HP-CPFE Sin datos actuales que avalen el tratamiento con drogas aprobadas para HAP HP-EPOC severa, HP-FPI severa, HP-CPFE severa Referir a un centro con experiencia tanto en HP como en enfermedades pulmonares crónicas para un tratamiento individualizado del paciente debido al pobre pronóstico; se requieren estudios controlados aleatorizados Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

32 Enfoque actual Leve Moderada Severa

33 En Resumen La HP (no la HAP)es una complicacion comun de las EPD
El desarrollode HP se asocia con deterioro en la capacidad de ejercicio y menor sobrevida El ECG, el NT pro BNP y el Ecocardiograma pueden ayudar a identificar pacientes con HP. No existen terapias aprobadas para la HP asociada a EPD. Los pacientes con HP severa (fenotipo simil HAPI ) y enfermedad pulmonar leve se pueden beneficiar con tratamiento dirigidos a la HAP

34 Muchas Gracias!

35 Pregunta realizada en Niza 2013
Cuándo consideraría tratamiento con una droga específica para HAP en HP debida a enfermedad pulmonar? Nunca – no existe evidencia convincente Solo en pacientes con alteración leve en la función pulmonar e HP severa En la mayoría de los pacientes con evidencia de insuficiencia ventricular derecha En todos los pacientes con una PAPm > 25 mmHg

36 Recomendaciones Niza 2013 Deberían particularizarse pacientes con formas mas leves de enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva y poco deterioro en las pruebas de función pulmonar en quienes la tomografía computada no muestra alteraciones del parénquima engrosado o de las vías aéreas y que se presentan con HP clínicamente relevante Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

37 Recomendaciones Niza 2013 Un dilema diagnóstico es si estos pacientes padecen Hipertensión Arterial Pulmonar (grupo 1) o enfermedad pulmonar asociada a HP (grupo 3) Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

38 Recomendaciones Niza 2013 Estos pacientes deben ser derivados a un centro de referencia, donde deben realizar estudios diagnósticos integrales: TACAR, hemodinamia, estudio completo de función pulmonar y prueba de ejercicio cardiopulmonar. La probabilidad de asociación de Hipertensión Pulmonar es menor en FPI que en EPOC Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

39 Recomendaciones Niza 2013 Deberían clasificarse pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva mas severa (FPI con FVC<70% pred; EPOC con FEV1 < 60% pred) y acompañada con HP menos severa (mPAP 25 mmHg y < 35 mmHg; HP-EPOC, HP-FPI) y pacientes con fibrosis pulmonar combinada con enfisema y acompañada de HP (mPAP 25 mmHg y < 35 mmHg; HP-CPFE; en estos pacientes pueden tener volúmenes pulmonares preservados) Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

40 Recomendaciones Niza 2013 Este grupo representa la mayoría de los pacientes que padecen enfermedad pulmonar crónica e HP. En este grupo, actualmente ningún dato avala el tratamiento con drogas aprobadas para HAP Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

41 Recomendaciones Niza 2013 Por otra parte, como la limitación en la capacidad de ejercicio de estos pacientes se basa en gran medida en el deterioro ventilatorio y no circulatorio, es cuestionable que se pueda obtener algún beneficio con el tratamiento para HAP Además, los vasodilatadores pueden deteriorar el intercambio gaseoso, particularmente en la EPOC Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

42 Recomendaciones Niza 2013 Esto no excluye el hecho de que los cambios vasculares pueden contribuir a la progresión de la enfermedad y pueden convertirse en un futuro objetivo terapéutico, pero actualmente no existen estudios clínicos controlados dirigidos a este aspecto Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

43 Recomendaciones Niza 2013 Deben diferenciarse los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva severa o una combinación de la misma con HP severa como se definió anteriormente (mPAP  35 mmHg; HP-EPOC severa; HP-FPI severa; HP-CPFE severa) Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

44 Recomendaciones Niza 2013 Estos pacientes tienen un pronóstico pobre y deberían ser derivados a un centro con experiencia tanto en HP como en enfermedades pulmonares crónicas para un cuidado individualizado del paciente Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

45 Recomendaciones Niza 2013 En algunos de estos pacientes, la evaluación de la hemodinamia puede sugerir que un volumen minuto bajo o normal bajo (condición basal) y/o un aumento inadecuado del volumen minuto en la prueba de ejercicio pueden contribuir a la limitación del consumo de oxígeno máximo y, por lo tanto a la actividad física y que el aumento de la porstcarga cardíaca derecha puede ser la causa principal del compromiso hemodinámico Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

46 Recomendaciones Niza 2013 Estos pacientes deberían, preferentemente ser incluidos en estudios aleatorizados, controlados si los hay disponibles. Puede considerarse el uso de una droga aprobada para HAP como tratamiento compasivo en esta subpoblación, con un estrecho control del intercambio gaseoso (PaO2, PaCO2) y su inclusión en registros prospectivos. Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

47 Recomendaciones Niza 2013 En estos casos, puede presentarse deterioro del intercambio gaseoso (causado por interferencia con vasoconstricción hipóxica) o mejoría (causada por vasodilatación normóxica y mayor saturación central de oxígeno venoso por encima del intervalo de confianza del aumento inducido por droga) Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

48 Recomendaciones Niza 2013 Deberían incluirse pacientes terminales con enfermedades pulmonares obstructivas o restrictivas o una combinación de ellas. En estos pacientes, hasta el momento, cualquier uso de drogas aprobadas para HAP fue desalentado en gran medida debido al la limitada expectativa de vida. Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

49 Recomendaciones Niza 2013 Sin embargo este punto de vista puede refutarse por estudios recientes de puente al trasplante con el uso de “oxigenador de membrana extracorpórea” (extracorporeal membrane oxygenation) y ventilación mecánica domiciliaria no invasiva (nocturna) a largo plazo que puede prolongar sustancialmente la expectativa de vida de estos pacientes Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16

50 Recomendaciones Niza 2013 Los estudios controlados deberían orientarse a responder el interrogante sobre si las drogas aprobadas para HAP pueden mejorar la capacidad de ejercicio y la calidad de vida, prolongar el tiempo de empeoramiento clínico y mejorar la sobrevida o puente al trasplante en pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas o restrictivas terminales e HP asociada que reciben ventilación mecánica o soporte con oxigenador de membrana extracorpórea Seeger W et al. Journal of the American College of Cardiology 2013;62 :D109-16