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Interacciones farmacológicas entre las rifamicinas y los nuevos fármacos antirretrovirales. José Fernando García Goez. MD Servicio de Enfermedades Infecciosas.

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1 Interacciones farmacológicas entre las rifamicinas y los nuevos fármacos antirretrovirales. José Fernando García Goez. MD Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínico de Barcelona. Noviembre 26 y 27 del Barcelona, España.

2 COINFECCION TB/VIH Matteo Zignol MD, 11th European AIDS Conference. Madrid 2007 Cuando creíamos que la batalla frente a la Tuberculosis se había ganado Aumenta la Incidencia de TB en pacientes VIH 1990 Notificación de casos de MDRTB 2000XDRTB VIHVIH Interacciones farmacológicasInteracciones farmacológicas Pobre adherenciaPobre adherencia

3 Conceptos farmacología. Interacciones FarmacocinéticasFarmacocinéticas Farmacodinámicas.Farmacodinámicas. Concentración del fármaco Tiempo Cmax Cmin AUC Fase I Fase II Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV. Clinical updates.

4 Nuevos fármacos antiretrovirales. Inhibidores proteasa Atazanavir Darunavir Tipranavir Inhibidores fusión y co- receptoresEnfuvirtideMaravirocVicriviroc Inhibidores transcriptasa Apricitabine Elvucitabine Racivir Inhibidores integrasa Raltegravir Elvitegravir

5 Boyd. Journal of Clinical Pharmacology, 2003;43: Patell. Clin pharmcokinet, 2005; 44(2): Interacción Enfuvirtide y rifampicina. La rifampicina no altera significativamente la Cmáx, AUC, y Cmin del enfuvirtide Enfuvirtide Dosis habitual 90 mg c/12h Rifampicina 600 mg Metabolismo Se metaboliza a sus aa constituyentes por acetilación Cmáx 3 % 3 % AUC 2.5 % 2.5 % Cmin 15 %

6 Abel S. (UK-427,857) [abstract 76]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Quebec. April 28-30, 2005 Brendan M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46:577. Interacción antagonistas CCR5 y rifampicina. Maraviroc (UK-427,857) Vicriviroc Dosis habitual 100 mg BID * Rifampicina 600 mg Metabolismo CYP3A4 y es un sustrato de la glicoproteína-P CYP3A4, CYP2C19 y UDP glucoroniltransferasa Cmáx 66 % ND AUC 63.2 % ND Cmin 78 % ND * El aumentar la dosis de Maraviroc a 200 mg cada 12 horas permite compensar estas reducciones en la concentración cuando se administra rifampicina. Se recomienda administrar 600 mg BID con Rifampicina 600 mg día Se recomienda administrar maraviroc a dosis de 600 mg BID con rifampicina No se recomienda administrar vicriviroc con rifampicina y no hay estudios con rifabutina

7 Abel S. (UK-427,857) [abstract 76]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Quebec. April 28-30, 2005 Brendan M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46:577. Interacción antagonistas CCR5 y rifampicina. Maraviroc (UK-427,857) Vicriviroc Dosis habitual 100 mg BID * Rifampicina 600 mg Metabolismo CYP3A4 y es un sustrato de la glicoproteína-P CYP3A4, CYP2C19 y UDP glucoroniltransferasa Cmáx 66 % ND AUC 63.2 % ND Cmin 78 % ND * El aumentar la dosis de Maraviroc a 200 mg cada 12 horas permite compensar estas reducciones en la concentración cuando se administra rifampicina. Se recomienda administrar 600 mg BID con Rifampicina 600 mg día Cuando se administra maraviroc con IPs excepto TPV/r ó FPV/r, y se requiere administrar rifampicina, Maraviroc debe reducirse la dosis a 150 mg c/12h

8 Waters, L. New Drugs. HIV Medicine, 2005; 6: Interacción ITIN y rifamicinas. Apricitabine (SPD 754) Elvucitabine Racivir (524W91) Dosis habitual mg BID (estudios fase IIB) 5,10,20 mg día (estudios fase IIB) 600 mg día (estudios fase II) Metabolismo Cmáx AUC Cmin No tienen metabolismo a través de la CYP-450 y su excreción es renal. No se ha autorizado aún por la FDA y EMEA. Se espera que no se produzcan interacciones farmacológicas con las rifamicinas.

9 Interacción ITINAN y rifampicina. La concentración de todos los ITINAN se reducen significativamente por la inducción de la rifampicina en el metabolismo del EFV y NEV a través de la CYP2B6 y CYP3A4. McIIIeron, H. JID 2007:196 (Suppl 1). S63 EFVNVP Dosis habitual 600 mg/día 200 mg cada 12 h Dosis estudiada 600 mg/día 200 mg cada 12 h Rifampicina 600 mg Cmáx 20 % 20 % 50 % 50 % AUC 20 % 20 % 58 % 58 % Cmin 25 % 25 % 68 % 68 % NVPDLV % Disminución de los niveles ITINAN AUC Cmin EFV

10 Interacción Etravirina y rifampicina. Kakuda TN. Abstract PL5.2. 8th International Congress on Drug therapy in HIV infection. Glasgow. Nov Etravirina sufre un intenso metabolismos hepático a través del CYP3A4 (inductor), CYP2C19 (inhibidor) y de la UDP-glucoronil transferasaEtravirina sufre un intenso metabolismos hepático a través del CYP3A4 (inductor), CYP2C19 (inhibidor) y de la UDP-glucoronil transferasa Rifampicina induce tanto el CYP3A4, 2C19 y UDP-1Rifampicina induce tanto el CYP3A4, 2C19 y UDP-1 Es de esperar que se reduzcan los niveles de etravirina con su uso.Es de esperar que se reduzcan los niveles de etravirina con su uso. Etravirina Dosis habitual 800 mg BID* Dosis estudiadaND Rifampicina 600 mg CmáxND AUCND CminND * Tabletas 400 mg

11 Interacción Etravirina y rifabutina. Scholler-Gyuere M, et al. 44th Annual Meeting of IDSA, Toronto, Ocober Abstract 963 EtravirinaRifabutina Desacetyl rifabutina Dosis habitual 800 mg BID* 300 mg día Dosis estudiada 800 mg BID 300 mg día Cmáx 37 % 37 % 17 % 17 % AUC 37 % 37 % 10 % 10 % 18 % 18 % Cmin 35 % 35 % 24 % 24 % 22 % 22 % * Tabletas 400 mg La reducción en el AUC de TMC 125 y rifabutina, no se considera de importancia clínica.

12 Interacción ITINAN y rifamicinas. Van Heeswijk R, [Abstract 74]. 7th International Workshop of Clinical Pharmacology. Lisbon, Portugal, April 2006 Rilpivirine Dosis habitual 75 mg día Dosis estudiada 150 mg Rifampicina 600 mg Cmáx 80 % AUC 90 % Cmin 89 % La reducción de los parámetros PK del TMC 278 contraindica su uso con rifampicina. No se dispone de estudios con rifabutina.

13 Interacción inhibidores integrasa y rifampicina. Iwamoto, [Abstract 299]. 8th Int Cong Drug Therapy in HIV infection. Glasgow Nov Raltegravir (Isentress ®)* Elvitegravir / r Dosis habitual 400 mg c/12h 50 mg EVG mg RTV Dosis estudiada 400 mg día Rifampicina 600 mg día ND Metabolismo UDP glucoronil transferasa CYP3A4 Cmáx 38 % ND AUC 40 % ND Cmin 61 % ND * Tabletas 400 mg Considerar 800 mg BID raltegravir con rifampicina 600 mg día Considerar 800 mg BID raltegravir con rifampicina 600 mg día Raltegravir 400 mg BID con rifabutina 300 mg/día Raltegravir 400 mg BID con rifabutina 300 mg/día Monografía de producto (MSD) Monografía de producto (MSD)

14 Interacción IP y rifamicinas. RifampicinaRifabutina Indinavir 89 % 32 % Nelfinavir 82 % 32 % Ritonavir 35 % ND Saquinavir 80 % 40 % Amprenavir 81 % 14 % Lopinavir/r 75 % 15 % Tuset M. Miró J. Enf Emerg 2001;3(3):

15 Interacción rifabutina - IP. Rifabutina Indinavir 204 % 204 % Nelfinavir 200 % 200 % Ritonavir 4 x 4 x Saquinavir SG 44 % 44 % Amprenavir 204 % 204 % Lopinavir/r 300 % 300 % Tuset M. Miró J. Enf Emerg 2001;3(3):

16 Interacción Atazanavir y rifampicina. Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): Atazanavir/r (reyataz ®) Dosis estudiada 300/100 mg día 300/200 mg día 400/200 mg día Rifampicina 600 mg día Cmáx 53 % 53 % 40 % 18 % AUC 72 % 72 % 31 %- Cmin 98 % 98 % 91 % 60 % Atazanavir/r (reyataz ®) Dosis estudiada 300/100 mg día 300/200 mg día 400/200 mg día Rifampicina 600 mg día Cmáx 53 % 53 % AUC 72 % 72 % Cmin 98 % 98 %

17 Interacciones entre Atazanavir y rifampicina. Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): Atazanavir 400 mg/día Atazanavir/r 300/100 mg/día Atazanavir/r 300/100 mg/día + rifampicina Atazanavir/r /200 mg/día + rifampicina

18 Interacción Atazanavir y rifampicina Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): Atazanavir/r (reyataz ®) Dosis estudiada 300/100 mg día 300/200 mg día 400/200 mg día* Rifampicina 600 mg día Cmáx 53 % 53 % 40 % 40 % 18 % 18 % AUC 72 % 72 % 31 % 31 % Cmin 98 % 98 % 91 % 91 % 60 % 60 % * Efectos adversos al medicamento 8 %

19 Interacción Atazanavir y rifabutina. Agarwala S. 9th CROI Abstract 445-W atazanavir (Reyataz ®)* Rifabutina Dosis estudiada ATV 400 mg día Rifabutina 150 mg día por 14 días Cmáx- 1.5 x 1.5 x AUC- 2.3 x 2.3 x Cmin-ND * Comprimidos 200 mg Cuando se administre rifabutina se debe disminuir la dosis a 150 mg cada 48 horas.

20 Interacción Darunavir/r y rifamicinas. Tibotec Therapeutics. Prezista. Información del producto. RifampicinaRifabutina (Prezista ®)* DRV 600/RTV 100 mg cada 12 horas Dosis estudiada No se dispone de estudios (CONTRAINDICADO) 150 mg cada 48 horas * Comprimidos 300 mg Darunavir, tiene un metabolismo extenso a través de la Darunavir, tiene un metabolismo extenso a través de la CYP3A, es sustrato de la glicoproteína-P y del transportador MRP1

21 Interacción Tipranavir/r y rifamicinas. Boffito, M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46(2): Van Heeswijk R. 44th ICAAC. Abstract Boehringer Ingelheim. Aptivus. Información del producto. Tipranavir (Aptivus ®)* Rifampicina Dosis habitual TPV 500/RTV 200 mg cada 12 horas Metabolismo Tiene un metabolismo extenso a través de: Tiene un metabolismo extenso a través de: CYP3A, Sustrato de la glicoproteína-P y del transportador MRP1 Comentarios No se dispone de estudios (CONTRAINDICADO) Comprimidos 250 mgComprimidos 250 mg Tipranavir (Aptivus ®)* Rifabutina Dosis habitual TPV 500/RTV 200 mg cada 12 horas 150 mg dosis única Cmax 70 % 70 % AUC 200 % 200 % CminND Comprimidos 250 mg Comprimidos 250 mg No se modifico No se modifico ND No disponible Cuando se administre rifabutina se debe disminuir la dosis a 150 mg cada 48 horas.

22 CONCLUSIONES Las interacciones farmacológicas entre las rifamicinas los nuevos antirretrovirales son complejas y están lideradas a través de la potente inducción del complejo enzimático P450 (CYP450) por parte de las rifamicinas Es importante garantizar una adecuada adherencia al tratamiento para evitar la aparición de cepas multirresistentes. Ello es especialmente importante cuando se realizan ajustes de dosis

23 CONCLUSIONES INTERACCIONES FARMACOCINETICAS RIFAMPICINA NOSI VICRIVIROCETRAVIRINARILPIVIRINEELVITREGAVIRATAZANAVIRDARUNAVIRTIPRANAVIRENFUVIRTIDE MARAVIROC (600 mg c/12h) ALPRICITABINEELVUCITABINERACIVIR RALTEGRAVIR (800 mg c/12h) RIFABUTINA NOSI VICRIVIROCRILPIVIRINE ETRAVIRINA sin [RFB] RALTEGRAVIR (400 mg c/12h) sin [RFB] IPS [RFB] A 150 mg c/48h

24 Agradecimientos. Montse Tuset. Servicio de Farmacia del Hospital Clínico. Dr. José María Miró M. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínico de Barcelona.


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