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Actualización sobre interacciones farmacológicas del tratamiento antirretroviral Montse Tuset Servicio de.

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1 Actualización sobre interacciones farmacológicas del tratamiento antirretroviral Montse Tuset Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari Barcelona Montse Tuset Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari Barcelona 21 de Febrero de 2007

2 Actualización sobre interacciones farmacológicas del tratamiento antirretroviral Interés General Multimedia Descargar diapositivas

3 ClaseAntirretroviralEs substrato de:Es inductor de:Es inhibidor de: ITINNEfavirenzCYP2B6, 3A4 glucuronidación CYP3A4 (in vivo), 2B6CYP2C9, 2C19, 3A4 (in vitro) NevirapinaCYP3A4, 2B6, 2D6 glucuronidación CYP3A4 (induce su propio metabolismo), 2B6 -- EtravirinaTMC125CYP3A4, CYP2C9/19CYP3A4CYP2C9/19 IPAtazanavirCYP3A4 glucuronidación --CYP3A4, UGT 1A1 DarunavirCYP3A4 FosamprenavirCYP3A4--CYP3A4 IndinavirCYP3A4--CYP3A4 Lopinavir/ritoCYP3A43A4 (induce su propio metabolismo) Glucuronidación, CYP2C9/19. Potente: CYP3A4 NelfinavirCYP3A4, 2C19, 2D6glucuronidaciónCYP3A4, CYP2B6 RitonavirCYP3A4, 2D6CYP1A2, 2C9/19, 3A4, glucuronidación Potente: CYP3A4 Moderado: 2D6 Otros enzimas: 2B6 SaquinavirCYP3A4--CYP3A4 Tipranavir/ritoCYP3A4Moderado: 1A2 Leve: 2C9 Potente: CYP3A4 (intestinal>hepático), 2D6, glucuronid (¿?) IFEnfuvirtidePéptido (catabolismo a aa). -- AntagCCR5MaravirocCYP3A4-- Inh integr.RaltegravirUGT1A1--

4 Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Interacciones de los antirretrovirales

5 +++ Separar de –H2 C min & AUC 80% C min 42% AUC 41% Atazanavir (400 mg qd) +++ Separar de –H2 C min & AUC 70% C min 28% AUC 18% Atazanavir/r (300/100 mg qd) Poco probable Lopinavir/r (400/100 mg bid) Poco probable C min AUC 30% C min 14% AUC 18% Fosamprenavir (1400 mg bid) Poco probable Fosamprenavir/r (700/100 mg bid) Poco probable C min 29% AUC 27% Tipranavir/r (500/200 mg bid) Poco probable Darunavir/r (400/100 mg bid) +++ C min 39% AUC 36% Nelfinavir (1250 mg bid) Poco claro C 12 AUC 80% C 12 AUC Maraviroc Raltegravir Saquinavir/r (1000/100 mg bid) Riesgo de interacción IBPAnti-H2AntiácidosInhibidores de la proteasa. FPV 1h despues de rani Back D. adapted from SPCs No hay datos x3 AUC Evitar

6 Parámetros farmacocineticos NFV+OME (T) NFV solo (R) relación T/R (%) IC 90% NFV AUC τ (μg·hr/mL) , 80.5 C max (μg/mL) , 76.9 C min (μg/mL) , 84.9 M8 AUC τ (μg·hr/mL) , 15.8 C max (μg/mL) , 17.9 C min (μg/mL) , 34.2 nelfinavir + omeprazol 36% AUC NFV Es probable que pueda tener consecuencias clínicas Estudio en voluntarios sanos - dosis múltiples de 40 mg c/24h de omeprazol ¿NFV + omeprazol? Fang A [abstract A-384]. 46th ICAAC 2006.

7 Anti-H2: –ATV ó ATV/r: 10h después ó 2h antes de la dosis de anti-H2 IBP –ATV no asociar –ATV/r dosis únicas de IBP sin problema –ATV/r + dosis múltiples IBP Elevada variabilidad interindividual Algunos pacientes presentan adecuada eficacia Un cierto porcentaje no alcanza niveles adecuados ¿ATV/r + IBP/anti-h2? Conclusiones Evitar ó TDM

8 Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Interacciones de los antirretrovirales

9 Estudio en voluntarios sanos Dosis única 0,5 mg de digoxina antes y después de 2 semanas de tratamiento con SQV/r 1000/100 mg c/12h. AUC0-72h de digoxina un 49%. Kaeser B, Wafa J [abstract A-383]. 46th ICAAC San Francisco, RTV 86% AUC digoxina Ding et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76(1) digoxina - IP Probable mecanismo: inhibición del transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-P LPV/r aumentó los niveles plasmáticos de digoxina alrededor del 75% tanto en voluntarios sanos como en individuos con infección por VIH. Wyen C [abstract P289]. 8th Int Congr on Drug Ther HIV Infect. Glasgow, 2006.

10 Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Interacciones de los antirretrovirales

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12 Rifabutina (Rb)Rifampicina ITINN NevirapinaNo requiere ajuste de dosis. (no primera elección) Efavirenz Rb: mg/día ó 600 mg 3 veces por semana. EFV: no requiere ajuste. Rfp: 600 mg/día ó tres veces por semana. EFV:¿valorar 800 mg/día de EFV si peso>50 kg.?# IFT-20Probablemente no requiera ajuste de dosis No requiere ajuste de dosis Inh CCR5MaravirocMVC:600 mg c/12h (en ausencia de inhibid.enzimáticos potentes) Inh Integr.RaltegravirNo requiere ajuste de dosisRAL: valorar 800 mg c/12h Interacciones con tuberculostáticos # En general, se tiende a emplear la dosis habitual. Precaución pacientes raza negra (polimorfismos 2B6) mayor riesgo de toxicidad.

13 Estudio prospectivo en 27 pacientes adultos africanos HIV+ con tuberculosis Iniciaron Triomune durante la segunda semana de tratamiento con Ripampicina. Buena adherencia al tratamiento. 34% de las 94 conc. plasmáticas de NVP determinadas subterapéuticas (<3.0 mg/l) 78% de los pacientes tuvo como mínimo una conc. plasmática subterapéutica. No obstante, el 83% de los niveles bajos en las dos primeras semanas 25% de las conc. de NVP en las semanas 4 y 8 fueron potencialmente tóxicas (>8 mg/L), vs. el 2% durante las dos primeras semanas. Ninguna concentración elevada provocó ictericia o elevación grave de transaminasas. A los 4 meses de tratamiento, 20/27 pacientes continuaban con Triomune. Un paciente abandonó los ARV debido a hepatitis (sus conc. plasmáticas de NVP eran terapéuticas). Dos pacientes abandonaron el estudio voluntariamente y 4 murieron. Sub-therapeutic nevirapine levels during combined Triomune ® (d4T/3TC/NVP) and tuberculosis treatment in Malawian adults van Oosterhout JJG [Abstract TUPE0091]. XVI IAS. Toronto, 2006.

14 Estudio multicéntrico tailandés (n=30) pacientes de bajo peso ( 46 vs 55 kg), HIV+ y TBC, rifampicina 2-6 semanas previas Avihingsanon A [abstract 576]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, NVP + rifampicina Las 2 primeras semanas casi un 80% de los pacientes presentaron niveles subterapéuticos (<3,1 mg/L). Iniciando con 400 mg/día % exantema I) Rif. + NVP 400 mg/día* 1,9 mg/L 77%** % II) Rif.+ NVP 600 mg/día* 5,3 mg/L 13%** % Cmin 2 semanas Cmin <3,1 mg/L CD4 12s CV<50 c/mL (IT) *Escalada de dosis con 200 mg y 400 mg/dia x15d, respectivamente ** A las 2 semanas (durante la escalada de dosis) % rash (4/15)

15 Posible mecanismo: + UGT1A1 No se observaron efectos adversos graves. Raltegravir MK rifampicina Iwamoto M [abstract P299]. 8th Int Cong. Glasgow, % la Cmin RAL 40% el AUC RAL 38% Cmax RAL Valorar 800 mg/12h RAL

16 Rifabutina (Rb)Rifampicina Amprenavir 1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. APV: no requiere ajuste. Contraindicado Fosamprenavir 1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. FPV: no requiere ajuste. Contraindicado Atazanavir 1 Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. ATV solo o con RTV: no requiere ajuste. Contraindicado Indinavir 1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. IDV: 1000 mg c/8h Contraindicado Lopinavir/rito.Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. LPV/r no requiere ajuste. Contraindicado NelfinavirRb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. NFV: no requiere ajuste. Contraindicado Ritonavir como potenciador PK Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana.Contraindicado SaquinavirUtilizar SQV/RTV Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces por semana. Contraindicado Tipranavir/rito.Rb: 150 mg 3 veces x semana. TPV/RTV: no requiere ajuste. Contraindicado Darunavir (TMC114)Rb: 150 mg 3 veces x semana.DRV/RTV: no requiere ajuste. Contraindicado 1 No potenciados. Junto con RTV: ver RTV como potenciador farmacocinético.

17 ACTG 5213 Estudio en voluntarios sanos (n=10) - Aumento de dosis de ATV a 300 ó 400 mg/12h (no potenciado con RTV) - AUC solo del 20-40% de las obtenidas con ATV 300mg/12h (inferiores a las obtenidas con ATV/r 300/100 mg/24h) Acosta E (ACTG Protocol A5213) [abstract 575]. 14th CROI. Los Angeles ¿El aumento de dosis de ATV (no potenciado) permite compensar la interacción con rifampicina? NO ATV/r 300/100 mg/24h ATV 300 mg/12h ATV +rifamp.

18 ¿El aumento de dosis de ATV (no potenciado) permite compensar la interacción con rifampicina? NO HaasD [abstract 766b]. 15th CROI. Boston Rfp 600 mg/24h 8-11 días Rfp 600 mg/24h días ATV/r 300/100 mg c/12h Rfp 600 mg/24h 8-11 días ATV/r 400/100 mg c/12h (n=3) nauseas, vómitos ACTG 5213 Voluntarios sanos n=14 3 secuencias aumento de transaminasas (grados 2-2-4) <12h 1ª dosis <7 días Fin protocolo Resolución síntomas

19 Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Interacciones de los antirretrovirales

20 Inmunosupresores Ciclosporina (CsA) Tacrolimus Sirolimus Micofenolato Primer paso intestinal CYP3A4 substrato de gp-P CYP1A y CYP3A CYP3A4 substrato de la gp-P Glucuronidación Sinergia con ABC,ddI y TDF. ABC se glucuronida ¿IT? NFV y RTV podrían Cp MFL IT poco probable con otros ARV TDF: posible nefrotoxic CsA/TCL Posible Cp con IP (se han requerido imp dosis CsA y tacrolimus con Kaletra®) Posible Cp con ITINN Precaución. Monitorizar.

21 Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Interacciones de los antirretrovirales

22 Kaletra ® - Lamotrigina Voluntarios sanos (n=24) Ajuste dosis día +23 según la Cmin lamotrigina (dia +20/+10): 55% Cmin lamotrigina Glucuronidación Duplicar dosis LMT 100 mg c/12h LMT 100 mg c/12h + Kaletra® LMT 200 mg c/12h + Kaletra® van der Lee MJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(2):

23 Bates DE, et al. Ann Pharmacother Jun;40(6): Paciente VIH+ de 50 años Tramiento con carbamacepina inicio LPV/r … somnolencia, confusion, debilidad y eritema cutáneo. 46% Cp CBZ. stop LPV/r; inicio NFV. Tres días después del cambio …. mismos síntomas. 53% Cp CBZ. En ambos episodios la dosis de carbamazepina se redujo un 33% y los síntomas desaparecieron. Carbamacepina - LPV/r y NFV dosis CBZ % cuando se inicia tratamiento con un IP Monitorizar niveles de antiepiléptico 3-5 días después …. …. y de IP

24 Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Interacciones de los antirretrovirales

25 Interacciones con metadona (I)

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27 Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Interacciones de los antirretrovirales

28 Riesgo de toxicidad Puede requerir aumento de dosis. (precaución DRV/r) T20 Maraviroc Raltegravir No se espera Interacción con estatinas

29 A pesar de que rosuvastatina no es un substrato del CYP3A4, en presencia de LPV/r se observaron aumentos de 2 veces en el AUC de rosuvastatina (20 mg/día). Hoody D. [abstract 564]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, Rosuvastatina – LPV/r

30 Pham P, CROI 2008, abstract 767 AUC C max C trough % +123%

31 Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Interacciones de los antirretrovirales

32 Arrington-Sanders R, Hutton N, Siberry GK. Ritonavir-fluticasone interaction causing Cushing syndrome in HIV-infected children and adolescents. 1: Pediatr Infect Dis J Nov;25(11): Johnson SR, Marion AA, Vrchoticky T, Emmanuel PJ, Lujan-Zilbermann J. Cushing syndrome with secondary adrenal insufficiency from concomitant therapy with ritonavir and fluticasone. J Pediatr. 2006; 148(3): Clevenbergh P, Corcostegui M, Gerard D, Hieronimus S, Mondain V, Chichmanian RM, et al. Iatrogenic Cushing's sd. in an HIV- patient treated with inhaled corticosteroids (fluticasone propionate) and low dose ritonavir... J Infect 2002;44: Hull M, Phillips E, Harris M, Bondy G, Leong P, J Toy, et al. High Risk of Unrecognized Adrenal Suppression and Symptoms of Steroid Excess in HIV+ Clinic Patients Exposed to Ritonavir and Topical Fluticasone: Results of a Case-control Study [abstract 772]. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Denver, Colorado, USA. February 5-8, Fluticasona inhalada + RTV => Sd Cushing Fluticasona: extenso metabolismo CYP 3AAlternativa: betametasona

33 37-44% AUC de itraconazol Kaul S [abstract 561]. 14th CROI Itraconazol - EFV +EFV Utilizar IP Con NN: monitorizar (óptimo >0,4 mcg/mL ITC) ó utilizar un antifúngico alternativo.

34 Antifúngicos imidazólicos - voriconazol Recomendaciones de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero de 2008)

35 % AUC bupropion: puede tener consecuencias clínicas en su uso como deshabituación del tabaco o como antidepresivo. CROI 2008

36 Ng J, CROI 2008, abstract 665 Kaletra TabletsAluvia Tablets Kaletra Pediatric Tablets Aluvia Pediatric Tablets 200/50 mg 100/25 mg

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38 Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Farmacocinéticas : –Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP –Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) –Metabolismo »Antimicobacterianos »Inmunosupresores »Antiepilépticos »Metadona »Estatinas »Otros »Nuevos ARV Interacciones de los antirretrovirales

39 Estudios de farmacocinética: Efectos de Maraviroc (UK-427,857) en otros fármacos Substrato del Substrato del CYP 3A4 y de la glicoproteína-P Los datos in vitro muestran que maraviroc (MVC) no es un inhibidor metabólico; por lo tanto no se esperan este tipo de efectos. Los datos clínicos confirman que maraviroc no es un inhibidor ni un inductor del CYP3A4. –Midazolam –Anticonceptivos orales Abel S et al. Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther Abstract 5.7 Abel S et al. 43rd ICAAC Abstract A-1619 Study 1002/1005/1012 No requiere ajuste de dosis: 3TC, AZT, TDF, NVP, CTX, anticonceptivos

40 Estudios farmacocinéticos: Efecto de otras drogas sobre Maraviroc (UK-427,857) Inhibidores metabólicos MVC* Maraviroc (MVC) doseC max AUC a 100 mg BIDRitonavir 100 mg BID a 100 mg BIDLopinavir/r 400/100 mg BID b 300 mg BIDAtazanavir 400 mg QD b 300 mg BIDAtazanavir/r 300/100 mg QD c 100 mg BIDKetoconazole 400 mg QD c 100 mg BIDSaquinavir** 1200 mg TID b 100 mg BIDSaquinavir**/r 1000/100 mg BID Ratio MVC + inhibitor/MVC + placebo; ** Fortovase Study 1006/1013/1025 a Data on file b Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV Abstract P283 c Abel S et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther Abstract 5.8 dosis 150 mg/12h En cambio.. TPV/r ó FPV/r 300 mg/12h

41 Estudios farmacocinéticos: Efecto de otras drogas sobre Maraviroc (UK-427,857) Inductores metabólicos Study 1011 Jenkins T et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther Abstract 5.4 MVC* Maraviroc (MVC) dosis C max AUC 100 mg BIDEfavirenz 600 mg QD mg BIDRifampicin 600 mg QD0.3 * Ratio MVC + inducer/MVC + pbo dosis 600 mg/12h.. En cambio NVP 300 mg/12h EFV+rifampicina+MVC No recomendado

42 Estudios farmacocinéticos: Efecto de otras drogas sobre Maraviroc (UK-427,857) Inhibidores metabólicos + inductores MVC* Maraviroc (MVC) doseC max AUC 300 mg BIDLopinavir/r 400/100 mg BID mg BIDLopinavir/r 400/100 mg BID + efavirenz 600 mg QD mg BIDSaquinavir**/r 1000/100 mg BID mg BIDSaquinavir**/r 1000/100 mg BID + efavirenz 600 mg QD Ratio MVC + inhibitor/MVC + pbo; ** Fortovase Study Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV Abstract P284 prevalece efecto inhibidor: dosis 150 mg/12h

43 Se metaboliza principalmente por glucuronidación No presenta in vitro efecto inductor ni inhibidor enzimático. In vivo, RAL no modificó las concentraciones plasmáticas de midazolam, conocido substrato del CYP3A4. Iwamoto M [abstract P300]. 8th Int Cong. Glasgow, Nuevos Antirretrovirales: Raltegravir MK 0518

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45 BENCHMRK-1 & -2 Combined Efficacy % of Patients With HIV RNA <50 copies/mL at Week 24 by Tipranavir (TPV) Use in OBT (Complete Week 24 Data) No TPV in OBT TPV in OBT (HIV-1 sensitive to TPV by genotype) TPV in OBT (HIV-1 resistant to TPV by genotype) SubgroupN Raltegravir + OBTPlacebo + OBT Virological failures carried forward. Kumar, P. et al, EACS 2007, Poster P7.2/ % 36% 70% 29% 46% 25%

46 Al Dr Esteban Ribera. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Vall d´Hebron de Barcelona, …… por haberme cedido diapositivas del resumen del CROI Agradecimientos


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