Nuevas opciones para el tratamiento del tromboembolismo venoso

Presentación del tema: "Nuevas opciones para el tratamiento del tromboembolismo venoso"— Transcripción de la presentación:

1 Nuevas opciones para el tratamiento del tromboembolismo venoso
Dr. Mariano E. Mazzei Hospital de Clínicas José de San Martín Universidad de Buenos Aires

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3 La evolución de las drogas anticoagulantes
Current methods of thromboprophylaxis La evolución de las drogas anticoagulantes 2008 2004 2002 1990s 1980s Inhibidores directos de trombina orales Inhibidor directo Xa oral Inhibidor indirecto Xa 1940s Inhibidores directos de la trombina 1930s Heparina de bajo peso molecular Antagonistas vitamina K Heparina Los agentes anticoagulantes han evolucionado durante los últimos 80 años. Los medicamentos han sido dirigidos a blancos más específicos dentro de la cascada de la coagulación. El objetivo ha sido desarrollar agentes capaces de dirigirse específicamente a factores y enzimas que participan más directamente en la coagulación, produciendo idealmente menos efectos que disparen el mecanismo de retroalimentación. Xa IIa ATIII + Xa IIa ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa) II, VII, IX, X (Proteínas C,S) ATIII + Xa + IIa (relación 1:1 ) 3

4 Tratamiento actual standard
2 tipos de fármacos Heparina: HBPM habitual. Heparina no fraccionada. Dicumarinicos: Warfarina Acenocumarol

5 Características de los nuevos anticoagulantes
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Mecanismo de acción Inhibidor directo de la trombina Inhibidor directo del factor Xa Biodisponibilidad 6% 60 – 80% 60% 62% Tiempo al pico 1 - 3 2-4 3-4 1-2 Vida media 12-17 hs 5-13 9-14 8 - 10 Excreción 80% renal 2/3 hepática 1/3 renal 25% renal 75% fecal 50 %renal Dosis (FA) 150 mg BID 20 mg QD 5 mg BID 60 / 30 mg QD

6 Estudios en profilaxis de cirugia ortopedica
Dabigatran: Re-model (RTR) Re-mobilize (RTR) Re- novate (RTC) Re-novate II (RTC) Rivaroxaban: Record 1 (RTC) Record 2 (RTC) Record 3 (RTR) Record 4 (RTR) Apixaban: Advance – 1 (RTR) Advance – 2 (RTR) Advance – 3 (RTC) Edoxaban Stars J-5 (RTC) Stars E-3 (RTR) Stars J-4 (FxC)

7 Estudios para el tratamirnto de enfermedad tromboembolica
Dabigatran: Re-cover Re-cover II Re- medy Re-sonate Rivaroxaban: Einstein DVT Einstein PE Einstein extension Apixaban: Amplify Amplify- ext Edoxaban Hokusai - VTE

8 Tratamiento de VTE-Estudios Fase 3
RECOVER EINSTEIN AMPLIFY HOKUSAI Droga Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Numero 5132 8282 5400 8240 diseño DC HBPM puente si no HBPM previa 73% TVP 93% TEP 87%

9 Programa EINSTEIN EINSTEIN-EP (EP confirmado con o sin TVP)
EINSTEIN-VP (TVP confirmada sin EP)) EINSTEIN-Extensión (Luego de 6-12 meses de tratamiento para TEV aguda; n=1197) N=4832 N=3449 N=1997 Enoxaparin BD  5 días + VKA para alcanzar INR=2.5 (rango 2-3) Rivaroxaban 15 mg BID por 3 semanas luego 20 mg QD Rivaroxaban 20 mg QD Placebo Objetivo primario: TEV sintomático recurrente Objetivo secundario: Sangrado clínicamente relevante (Hemorragia mayor + hemorragia CRNM); todas las muertes + otros eventos vasculares

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15 Einstein PE Resultados
HR 1.12 ( ) P 0.003

16 EINSTEIN-Extensión: Resultados
Rivaroxaban 20 mg QD, % Placebo, % p Eventos de TEV sintomático recurrente* 1.3 7.1 <.0001 Hemorragia mayor 0.7 .106 Hemorragia CRNM 5.4 1.2 NA Muerte 0.2 0.3 * Hazard Ratio, 0.18; IC-95%,

17 EINSTEIN Datos agrupados: Eficacia – Recurrencia de ETEV
Büller HR, et al

18 EINSTEIN Datos agrupados: Hemorragia mayor
Büller HR, et al

19 EINSTEIN-Extensión Recurrencia de tromboembolismo en pacientes con diferenes categorías de tamaño de coágulo Categoría de coágulo Rivaroxaban, % Enoxaparina/VKA, % p Limitado n = 800 1.4 2.3 NS Intermedio n = 1900 2.4 2.6 Extensivo n = 1200 2.1 Büller HR, et al

20 EINSTEIN. Análisis agrupado: Pacientes fragiles
Añosos (>75 años) Peso corporal < 50 kg Insuficiencia renal (Lc Lr < 50 mL/min) N = 790 Resultado Rivaroxaban, % Enoxaparina/VKA, % HR (IC95%) p Recurrencia de tromboembolismo 2.7 3.8 0.68 ( ) - Total 2.1 2.3 0.89 ( ) <.0001 Hemorragia mayor 1.3 4.5 0.27 ( ) 1.0 1.7 0.54 ( ) .002 Büller HR, et al

21 AMPLIFY Diagnóstico clínico de TVP o EP 5400 pacientes
Enoxaprina SQ 1mg/Kg q12h hasta RIN  2; warfarina para lograr RIN 2-3, QD por 6 meses + placebo Placebo SQ q12h hasta RIN simulado  2; placebo para lograr RIN simulado 2-3, por 6 meses; apixaban 10 mg BID por 7 días luego 5 mg BID por 6 meses Objetivo primario: recurrencia tromboembólica venosa o muerte Objetivo secundario medido: Hemorragia NEJM 2013

22 AMPLIFY: Eficacia y seguridad
Agnelli G, et al.

23 AMPLIFY- Extensión Diagnóstico clínico de TVP o EP tratamiento anticoagulante 6-12 meses, completo sin recurrencia N=2482 Apixaban 2.5 mg BID 12 meses Apixaban 5 mg BID 12 meses Placebo 12 meses Objetivo primario: recurrencia tromboembólica venosa o muerte Objetivo secundario medido: Hemorragia NEJM 2013

24 AMPLIFY-Extensión: Eficacia
RR (IC95%) Objetivo Apixaban 2.5 mg n=840 Apixaban 5 mg n=813 Placebo n=829 Apixaban 2.5 mg vs placebo Apixaban 5 mg vs placebo 2.5 mg vs 5 mg TEV recurrente o muerte por cualquier causa (objetivo primario), % 3.8 4.2 11.6 0.33 ( ) 0.36 ( ) NA TEV recurrente o muerte relacionada a TEV, % 1.7 8.8 0.19 ( ) 0.20 ( ) 0.77 ( ) Muerte cardiovascular no relacionada a TVE, IM o ACV, % 0.5 0.6 1.3 0.36 ( ) 0.47 ( ) 0.77 ( ) TEV recurrente, muerte relacionada a TEV, IM, ACV o muerte relacionada a CVD, % 2.1 2.3 10 0.21 ( ) 0.23 ( ) 0.92 ( ) Agnelli G, et al.

25 AMPLIFY-Extensión: Seguridad
RR (IC95%) Objetivo Apixaban 2.5 mg n=840 Apixaban 5 mg n=813 Placebo n=829 Apixaban 2.5 mg vs placebo Apixaban 5 mg vs placebo 2.5 mg vs 5 mg Hemorragia mayor% 0.2 0.1 0.5 0.49 ( ) 0.25 ( ) 1.93 ( ) CRNM, % 3.0 4.2 2.3 1.29 ( ) 1.82 ( ) 0.71 ( ) Hemorragia mayor o CRNM, % 3.2 4.3 2.7 1.20 ( ) 1.62 ( ) 0.74 ( ) Agnelli G, et al.

26 RE-COVER: Dabigatran Fase aguda
Dabigatran (n=1274) Warfaina (n=1265) HR (IC95%) p TEV/muertes relacionadas,% 2.4 2.1 1.10 ( ) <.001 TVP, % 1.3 1.4 0.87 ( ) EP no fatal, % 1.0 0.6 1.85 ( ) Muerte relacionada con TEV, % 0.1 0.2 0.33 ( Hemorragia mayor, % 1.6 1.9 0.82 ( .38 Schulman S

27 RE-SONATE: Dabigatran extensión
Pacientes con TEV Completaron 6-18 meses de tratamiento anticoagulante Dabigatran 150 mg BID o placebo por 6 meses adicionales Dabigatran n=681 Placebo n=662 HR (IC95%) p TEV recurrente, % 0.4 5.6 0.08 <.0001 Hemorragia mayor, % 0.39 NS Hemorragia clínicamente relevante, % 5.3 1.8 2.9 .001 Schulman S

28 Estudio Edoxaban Hokusay-TEV
TVP proximal sintomática aguda y/o EP todos los pacientes reciben: LMWH 1.0 mg/kg QD ó 1.5 mg/kg BID + UFH 5000 UI stat UI/hora en infusión contínua, por lo menos 5-12 días Y: Edoxaban tosilato 60 mg QD Warfarina RIN 2-3 Seguimiento: 12 mess Objetivo primario: TEV sintomática recurrente (compuesto de TVP, EP fatal y no fatal) Objetivo secundario: Compuesto de TVP sintomática recurrente, EP no fatal sintomático recurrente y todas las causas de mortalidad Objetivo de seguridad: Hemorragia clínicamente relevante (Mayor o CRNM) Se completó el enrolamiento en octubre de 2012 con > 8250 pacientes, > 400 centros en 38 países NEJM 2013

29 Hokusai -TEV HR 0.89 ( ) <0.001 (no inferioridad)

30 Eficacia de los estudios Recurrencia de VTE
Droga Droga estudio Warfarina HR (95% CI) Re-cover Dabigatran 2.4 2.1 1.10 ( ) Einstein DVT Rivaroxaban 3.0 0.68 ( ) Einstein- PE 1.8 1.12 ( ) Amplify Apixaban 2.3 2.7 0.84 ( ) Hokusai-VTE Edoxaban 3.2 3.5 0.89 ( )

31 Seguridad en ETEV Sangrado Mayor
estudio Droga Droga estudio Warfarina HR (95% CI) Re-cover Dabigatran 1.6 1.9 0.82 ( ) Einstein DVT Rivaroxaban 0.8 1.2 0.65 ( ) Einstein- PE 1.1 2.2 0.49 ( ) Amplify Apixaban 0.6 1.8 0.31 ( ) Hokusai-VTE Edoxaban 1.4 0.84 ( )

32 Seguridad en ETEV Sangrado Mayor
estudio Droga Droga estudio Warfarina HR (95% CI) Re-cover Dabigatran 1.6 1.9 0.82 ( ) Einstein DVT Rivaroxaban 0.8 1.2 0.65 ( ) Einstein- PE 1.1 2.2 0.49 ( ) Amplify Apixaban 0.6 1.8 0.31 ( ) Hokusai-VTE Edoxaban 1.4 0.84 ( )

33 Uso en pacientes con cancer
Estudio % pts con cancer ETEV recurrente % Sangrado mayor % Rivaroxaban Einstein DVT Einstein PE 6 4.6 3.4 (5.6) 1.8 (2.8) 14.4 (15.9) 12.3 (9.3) Dabigatran Re-Cover Re-Medy 4.8 2.1 3.1 (5.3) 3.3 (1.7) ND Edoxaban Hokusai. VTE 2.5 3.7 (7.1) 18.3 (25.3)

34 Eventos vasculares mayores (TEV, ACV, IM, Muerte CV)
Aspirina TEV recurrente Aspirina Placebo HR (IC95%) P WARFASA n=402 6.6% 11.2% 0.58 ( ) .02 ASPIRE n=822 4.8% 6.5% 0.74 ( ) .09 Agrupado 0.68 ( ) .007 Eventos vasculares mayores (TEV, ACV, IM, Muerte CV) HR (IC95%) P WARFASA 0.67 ( ) .06 ASPIRE 0.66 ( ) .01 Agrupado 0.66 ( ) .002 Becatini C, et al Brighton TA, et al Warkentin TE

35 AMPLIFY-Extensión: Seguridad
RR (IC95%) Objetivo Apixaban 2.5 mg n=840 Apixaban 5 mg n=813 Placebo n=829 Apixaban 2.5 mg vs placebo Apixaban 5 mg vs placebo 2.5 mg vs 5 mg Hemorragia mayor% 0.2 0.1 0.5 0.49 ( ) 0.25 ( ) 1.93 ( ) CRNM, % 3.0 4.2 2.3 1.29 ( ) 1.82 ( ) 0.71 ( ) Hemorragia mayor o CRNM, % 3.2 4.3 2.7 1.20 ( ) 1.62 ( ) 0.74 ( ) Agnelli G, et al.

36 Abordaje de TEV con un solo agente
Mas fácil de usar un solo agente oral en fases agudas y extendidas Los pacientes prefieren no recibir LMWH autoadministrada Los médicos no necesitan instruir a los pacientes para autoinyectarse Nuevos agentes tienen eficacia similar pero muchas menos hemorragias que los VKA

37 GUIAS CHEST 2012 American College of Chest Physicians (ACCP) de tratamiento de Enfermedad Tromboembólica Venosa Kearon C et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419s-e494s En pacientes con ETV sin cáncer sugieren AVK sobre HBPM para manejo a largo plazo (2C). Pacientes que no recibirán AVK sugerimos HBPM sobre dabigatran y rivaroxabán (2C). En pacientes con ETV y cáncer sugieren HBPM sobre AVK (2B). Pacientes que no recibirán HBPM sugerimos AVK sobre dabigatran y rivaroxabán para tratamiento a largo plazo (2B).

38 Dabigatran trial RE-COVER™ publicado en N Engl J Med, Dec 20091
ACCP 2012 RECONOCEN que no tienen datos suficientes de SEGURIDAD en su última edición Tx of VTE with dabigatran or rivaroxaban, in addition to being less burdensome to patients, may prove to be associated with better clinical outcomes than VKA and LMWH therapy As guidelines were prepared (Oct 2011), postmarketing studies of safety were not available Given the paucity of currently available data and that new data are rapidly emerging, the authors give a weak recommendation in favor of VKA and LMWH therapy over dabigatran and rivaroxaban No recommendations in favor of one of the new agents over the other Dabigatran trial RE-COVER™ publicado en N Engl J Med, Dec 20091 Rivaroxaban trials EINSTEIN-DVT and -EXT publicados en N Engl J Med, Dec Apixaban trials AMPLIFY and EXT publicados en N Engl J Med, Nov 20133 Schulman, 2009 EINSTEIN, 2010 Bayer press release, 2011 Kearon, 2012, pe459S, c1, ¶1 Schulman S et al. N Engl J Med. 2009;361(24): The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010;363(26): Bayer [press release]. Berlin, Germany: Bayer AG; December 19, 2011. Kearon C et al. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419s-e494s. Reference(s): Schulman S, Kearon C, Kakkar AJ, et al, for the RE-COVER™ Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361(24): EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26): Bayer’s Xarelto® approved in the EU for the prevention of stroke in patients with AF and in the treatment of DVT [press release]. Berlin, Germany: Bayer AG; December 19, 2011. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-e494S. 38

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40 EN TRATAMIENTO ETV A QUIEN SE LO DARIA?
TRATAMIENTO AMBULATORIO ETV ESCASA CARGA TROMBOTICA (TEP bajo riesgo, TVP poplítea) PREFERENCIA DEL PACIENTE (dieta, medicamentos, disponibilidad para controles frecuentes, traslado clínica anticoagulación, acceso hematólogo) Paciente JOVEN con TVP 2º anticonceptivos x 3 meses TRATAMIENTO PROLONGADO ETV ESPONTANEA que no quiere controles TRATAMIENTOS CORTOS (6 semanas a 3 meses): - Factor de riesgo resuelto (post RTC/RTR) - TVP MIEMBROS SUPERIORES - TVP DISTAL (infrapoplítea)

41 DOACS EN TRATAMIENTO ETV A QUIEN NO SE LO DARIA?
Falla renal severa (cl creatinina < 30 ml/min) Zona gris < 50 ml/min CANCER SAFL?? EMBARAZO - PEDIATRIA Alto riesgo de sangrados (x ahora no hay antídotos) Daño Hepático (TGO/Px3 + Bilirrubina x2) TEP severo con VD dilatado o Troponina t alta (por posible uso de fibrinolíticos) COSTO MALA ADHERENCIA BMI > 40 o peso < 50 kg (pesos extremos) Paciente INTERNADO enfermedad de base que requiere internación PREFERENCIA del PACIENTE (monitoreo-antídoto- tratamiento nuevo)

42 DOACS EN TRATAMIENTO ETV A QUIEN NO SE LO DARIA?
CANCER: Solo se incluyeron 1-5% pacientes con cáncer en los estudios No se comparó con el gold-estándar HBPM sino con AVK MUY POCOS EVENTOS en población con cáncer vs CLOT (se supone que la rama AVK con cáncer en estudios de DOACS debiera tener MAYOR retrombosis y sangrado vs grupo sin cáncer) Ej Einstein AVK 2% retrombosis vs 12% CLOT. Eran tumores “muy buenos”. No randomizado estadío de cáncer ni tipo de tumor TOLERANCIA? : vómitos y diarrea INTERACCION DROGAS: QUIMIOTERAPIA gran impacto en CYP 3A4 y Gp P MAYOR RIESGO DE SANGRADOS (No quieren “quemar” la droga) RIESGO DE DAÑO HEPATICO Y RENAL con QUIMIOTERAPIA

43 Nuevos Anticoagulantes Orales
Futuro posible 1) Los DOACS tendrán ANTIDOTO: Dabigatran  Idarucizumab (ATC monoclonal) Riva/apix  Andexanet (Factor X recombinante) 2) Los DOACS tendrán MONITOREO Dabigatran  Hemoclot /POC Riva/apix  AntiXa cromogénico/POC 3) Los DOACS serán baratos (Múltiples drogas/ Copias fáciles de hacer) 4) Los DOACS tendrán EXPERIENCIA CLINICA 5) Los DOACS podrán manejarse con CCP en sangrados Posiblemente reemplacen a HBPM en cáncer Seguramente reemplacen a AVK ACO a largo plazo

44 Puntos a definir Falta de antídoto Seguridad a largo plazo (fase IV)
Costos (medicamento vs internacion)

45 Muchas Gracias

46 Nuevos anticoagulates vs Tratamiento standard
Estudio y Droga Eficacia y seguridad Nuevos anticoagulates vs Tratamiento standard Recurrent VTE Major Bleeding or Clinically Relevant Nonmajor Bleeding Major Bleeding Intracranial Bleeding EINSTEIN-DVT Rivaroxaban 2.1% vs 3.0% HR: 0.68 (CI: ) P < .001(noninferiority) 8.1% vs 8.1% HR: 0.97 (CI: )P = .77 0.8% vs 1.2% HR: 0.65 (CI: ) P = .21 EINSTEIN-PE[Rivaroxaban 2.1% vs 1.8% HR: 1.12 (CI: ) P = .003(noninferiority) 10.3% vs 11.4% HR: 0.90 (CI: ) P = .23 1.1% vs 2.2% HR: 0.49 (CI: ) P = .003 < .01% vs < .01% RE-COVER[ Dabigatran 2.4% vs 2.1% HR: 1.10 (CI: ) P <.001(noninferiority) 5.6% vs 8.8% HR: 0.63 (CI: ) P = .002 1.6% vs 1.9% HR: 0.82 (CI: ) P = .38 0 vs 3 (number of events) RE-COVER II 2.4% vs 2.2% HR: 1.08 (CI: ) P < .001(noninferiority HR: 0.69 (CI: ) AMPLIFY Apixaban 2.3% vs 2.7%a RR: 0.84 (CI: ) 4.3% vs 9.7% RR: 0.44 (CI: ) P < .001 0.6% vs 1.8% RR: 0.31(CI: ) 0.1% vs 0.2% Hokusai Edoxaban 3.2% vs 3.5%a HR: 0.89 (CI: ) 8.5% vs 10.3% HR: 0.81 (CI: ) P = .004 1.4% vs 1.6% HR: 0.84 (CI: ) P = .35 0% vs 0.1%

47 TEV: Trombosis venosa profunda y embolia de pulmon
Thrombosis background TEV: Trombosis venosa profunda y embolia de pulmon Migracion EP Embolo trombo VTE is the formation of a blood clot within a vein and can be divided into deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE). DVT is the most common type of pathological obstruction, usually occurring in the deep veins of the leg. Embolism occurs when part or all of a thrombus breaks away from a blood vessel wall and this clot, now known as an embolus, enters the bloodstream. Emboli are potentially dangerous because they can occlude or obstruct blood vessels in vital organs. Patients with DVT are at risk of PE, which occurs when emboli travel through the heart and lodge in an artery in the lungs. This slide contains animations. TVP