Comparación de inhibidores de la integrasa vs EFV  STARTMRK  GS-US-236-0102  SINGLE.

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1 Comparación de inhibidores de la integrasa vs EFV  STARTMRK  GS-US-236-0102  SINGLE

2 Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 STARTMRK  Diseño  Objetivos –No inferioridad de RAL vs EFV: % carga viral < 50 c/mL por protocolo, abandono= fallo (margen inferior del IC95% con 2 colas = - 12%, poder = 90%) RAL 400 mg BID + EFV placebo TDF/FTC QD EFV 600 mg QD + RAL placebo TDF/FTC QD > 18 años ARV-naïve Carga viral > 5,000 c/mL Sin limite de CD4 No resistencia al EFV, TDF o FTC *La randomización fue estratificada por carga viral ( 50,000 c/mL) basal y coinfección con hepatitis B Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Randomización* 1 : 1 Doble ciego N = 284 N = 282 S96S48

3 Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC RALEFV Randomizados, n282284 Pacientes tratados elegibles, n281282 Mediana edad, años3736 Mujeres19%18% Blancos/Negros/Otros41% / 12% / 47%44% / 8% / 48% Carga viral (log 10 c/mL), mediana5.15.0 Carga viral > 100,000 c/mL55%51% Carga viral > 50,000 c/mL72%70% CD4/mm 3, mediana212204 CD4 < 50/mm 3 10%11% HBsAg+ o HCV Ab+6% Discontinuación a S4824 (8.5%)35 (12.4%) Por falta de eficacian = 4n = 2 Por adversos eventosn = 8n = 17 RAL fue administrado con o sin alimentos, EFV por la noche en ayunas, TDF/FTC por la mañana con alimentos STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 Características basales y disposición de pacientes

4 BasalRALEFV RNA < 5 log 10 c/mL RNA > 5 log 10 c/mL 92.5% 90.9% 89.1% 89.2% CD4 > 200/mm 3 CD4 < 200/mm 3 94.4% 88.3% 92.4% 85.6% Subtipo HIV-1 B Subtipo no-B 90.3% 96.3% 88.5% 90.9% Respuesta al tratamiento a semana 48 * Excluyendo discontinuaciones por intolerancia o razones no relacionadas al tratamiento STARTMRK Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806 Carga viral < 50 c/mL Carga viral < 50 c/mL a S48 (fallo observado según factores basales) Media de aumento de CD4/mm 3 a S48 (análisis de fallos observados) : 189 (RAL) vs 163 (EFV) (p = 0.0184) 86.1 81.9 IC95% para la diferencia = - 1.9 ; 10.3 91.6 89.1 Por protocolo, Fallo observado * IC95% para la diferencia = - 2.6 ; 7.7 281282263258 25 50 100 75 % Análisis primarios RALEFV PP, NC = F n =

5 RALEFVp Eventos adversos clínicos Relacionados a la droga44.1%77.0%< 0.0001 EA serios relacionados a la droga1.4%1.8%NS Discontinuaciones por EA3.2%6.0%NS Eventos adversos de laboratorio EA relacionados a la droga5.0%8.5%NS Discontinuaciones por EA00.4%NS Eventos adversos clínicos de grado moderado a severo16%32%< 0.0001 Cefaleas4%5% Mareos1%6% Insomnio4%3% No hubo diferencias en la incidencia de otros EA reportados en > 2% de los pacientes Anormalidades de laboratorio grado 3 o 4 LDL-colesterol en ayunas > 4.92 mmol/L1%4% Incidencia de otras anormalidades < 2%, sin diferencias entre ramas Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC  Seguridad a S48 STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806

6 Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC  Seguridad: síntomas neuropsiquiátricos –En semana 8 EA relacionados al SNC ocurrieron en 10% de los pacientes en RAL vs 18% en la rama EFV (p = 0.0149) Análisis retrospectivo de sensitividad (síntomas adicionales ) > 1 síntoma del SNC: 20% vs 52% (p < 0.0001) La mayoría de los síntomas fueron autolimitados –En semana 48 La incidencia acumulativa de EA relacionados al SNC eventos fue significativamente menor en la rama RAL: 14% vs 23% en el análisis principal (p = 0.0044); 26% vs 59% en el análisis de sensitividad (p < 0.0001) Estos eventos fueron generalmente leves: 62% de RAL vs 79% de EFV Solo 1 paciente, en EFV, discontinuaron el estudio a causa de EA relacionados al SNC STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806

7 RAL N = 281 EFV N = 282 Carga viral < 50 c/mL71.0%61.3% Media de cambio de CD4/mm 3 desde el basal374312 Fallo virológico confirmado (carga viral > 50 c/mL)19.6%20.9% No respuesta3.6%8.5% Rebote16.0%12.4% Muerte5 (1.8%) Discontinuacion71 (25.2%)98 (34.5%) Debida a falta de eficacia610 Debida a EA clinicaos1425 Debida a EA de laboratorio03 Debida a otras razones5160 Eventos adversos clinicos relacionados a la droga52.0%80.1% Resultados acumulativos a 5 años STARTMRK Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Rockstroh JK, JAIDS 2013;63:77-85

8 STARTMRK Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Rockstroh JK, JAIDS 2013;63:77-85 Tasa de discontinuación acumulativa debida a AE (%) 0 2 4 Log rank p-value = 0.023 6 8 10 12 14 16 18 20 016324860728496120140168192216240 Semanas 281272265262255246236231227223217190 282272257254245235221213203200196183 Numero en riesgo RALEFV

9 BasalRALEFV RNA < 5 log 10 c/mL RNA > 5 log 10 c/mL 94% 85% 78% 83% CD4 > 200/mm 3 CD4 < 200/mm 3 82.5% 88.3% 78.7% 85.6% Subtipo HIV-1 B Subtipo no-B 90% 87% 79% 84% Respuesta al tratamiento a semana 240 (5 años) STARTMRK Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Carga viral < 50 c/mL (análisis de fallo observado) por factores basales * Exclusión de discontinuaciones debidas a intolerancia por razones no relacionadas al tratamiento Carga viral < 50 c/mL 71.0 61.3 Diferencia (IC95%) = 9.5% (1.7 ; 17.3)  Superioridad 89.2 80.7 Per protocol, observed-failure * 279 263258 25 50 100 75 % Primary analysis RALEFV PP, NC = F N = Diferencia (IC95%) = 8.6% (1.9 ; 15.5)  Superioridad Incrementos en triglicéridos en ayunas, colesterol total, colesterol HDL, y colesterol LDL desde el basal fueron significativamente menores a S240 (p < 0.005) con RAL que con EFV Rockstroh JK, JAIDS 2013;63:77-85

10 RAL N = 281 EFV N = 282 Fallo virológico confirmado definido por el protocolo (carga viral > 50 c/mL) 55 (19.6%)59 (20.9%) Datos disponibles de resistencia (carga viral > 400 c/mL)23*20 Resistencia aislada a RAL o EFV17 Resistencia a RAL o EFV, y resistencia a INTR33 Resistencia aislada a INTR32 Resumen acumulativo de resistencia genotípica: datos de pacientes con RNA > 400 c/mL al tiempo del fallo virológico hasta la semana 240 Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Rockstroh JK, JAIDS 2013;63:77-85 STARTMRK  Emergencia de resistencia a RAL en 4 pacientes (1.4%) Datos de secuenciación de 4 pacientes con emergencia de mutaciones asociadas a RAL –Q148H + G140S –Q148R + G140S –Y143Y/H + L74L/M + E92Q +T97A –Y143R El gen de la integrasa no amplifico en 5 casos

11 RALEFV Trastornos gastrointestinales Diarrea5.3%9.9% Flatulencia3.6%5.0% Nauseas8.9%11.0% Trastornos generales Fatiga4.3%8.9% Trastornos del SNC Mareos7.8%35.1% Cefaleas9.3%14.2% Somnolencia1.1%7.4% Trastornos psiquiátricos Sueños anormales6.8%13.1% Insomnio7.5%8.2% Pesadillas2.8%5.3% Trastornos de piel y tejido celular subcutáneo Rash1.1%8.2% Eventos adversos relacionados a la droga en > 5% en cualquier grupo a 5 años Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC Rockstroh JK, JAIDS 2013;63:77-85 STARTMRK

12 Estudio STARTMRK: raltegravir vs efavirenz, en combinación con TDF/FTC  Resumen – Conclusiones –A 48 semanas de tratamiento, RAL fue no inferior a EFV, en combinación con TDF/FTC. La no inferioridad virológica de RAL fue confirmada a S24. RAL fue superior a EFV para el resultado virológico a semana 240 –RAL + TDF/FTC llevo a más rápido descenso de la carga viral (significativamente mas pacientes con carga viral < 50 c/mL a semanas 2 a 16) –Mayor incremento en CD4 se observo en el grupo RAL, fue significativo desde S156 –Al fallo virológico, mutaciones de resistencia a RAL se encontraron en pocos casos –RAL se asocio significativamente con menos eventos adversos en general y los relacionados con la droga, así como con eventos del SNC que con EFV –La media de cambios en lípidos fue menor para RAL que para EFV –RAL + TDF/FTC es una alternativa a EFV + TDF/FTC como combinación en pacientes HIV + naïve de tratamiento STARTMRK Lennox JL. Lancet 2009;374:796-806; Rockstroh JK, JAIDS 2013;63:77-85