Reemplazo por régimen con RAL - Estudio canadiense - CHEER - Estudio de Montreal - EASIER - SWITCHMRK - SPIRAL.

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1 Reemplazo por régimen con RAL - Estudio canadiense - CHEER - Estudio de Montreal - EASIER - SWITCHMRK - SPIRAL

2  Diseño: 2 estudios paralelos, SWITCHMRK 1 y 2  Puntos finales primarios –Media del porcentaje de cambios en lípidos en ayunas desde el basal a S12 –Proporción de pacientes con HIV-1 RNA < 50 c/mL a semana 24 –Frecuencia de eventos adversos a semana 24 Reemplazo a RAL 400 mg BID + placebo LPV/r BID + continuación de los otros ARVs LPV/r BID + placebo RAL BID + continuación de los otros ARV * Randomización fue estratificada por uso previo de LPV/r ( 1 año) Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 SWITCHMRK Randomización* 1 : 1 Doble-ciego Pacientes HIV+ > 18 años en LPV/r + > 2 INTRs HIV RNA < 50 c/mL (PCR) o 3 meses N = 352 N = 350 S24 Estudio SWITCHMRK: Reemplazo por RAL vs continuación de LPV/r

3  Objetivos –Lípidos: poder 99% para detectar diferencias en el cambio desde basal entre tratamientos de11%, 53% y 13% en el colesterol total, triglicéridos, y colesterol no HDL, respectivamente, y poder de 71% para detectar diferencias entre tratamientos desde el basal del 4% en LDL colesterol –Carga viral: no inferioridad de RAL vs LPV/r: % HIV-1 RNA < 50 c/mL a semana 24 (límite inferior del IC del 95% CI para la diferencia = -12%, 90% poder) –Eventos adversos: por eventos adversos ocurriendo en 20% de los pacientes, cada estudio tenia un poder de 80% poder con IC 95% para detectar que la real diferencia entre tratamientos grupos fuera del 12% o menor Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 SWITCHMRK Estudio SWITCHMRK: Reemplazo por RAL vs continuación de LPV/r

4 SWITCHMRK 1SWITCHMRK 2 RALLPV/rRALLPV/r Randomizados, N177175176179 Eligibles tratados, N174 176178 Mujeres16%26%22% Región: Australia/Europa ; USA/Canada ; América latina ; Otros 67% ; 33% ; 0% ; 0% 70% ; 30% ; 0% ; 0% 11% ; 18% ; 43% ; 28% 11% ; 19% 47% ; 23% CD4 (/mm 3 ), mediana436479436426 Supresión virologica94%93%96% LPV/r previo > 1 año83%82% 81% LPV/r como primer régimen42%43%32%31% Historia de fallo virológico previo (reportado por el investigador) 28%33%36%37% Discontinuación previa a S2414.1%9.7%5.7%3.4% Características basales y disposición de pacientes Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 SWITCHMRK Estudio SWITCHMRK: Reemplazo por RAL vs continuación de LPV/r

5 * Mediana de cambios por triglicéridos ** No testeado Media* de cambios (%) en los lípidos en ayunas de basal a S12 Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 SWITCHMRK SWITCHMRK 2 RAL + ARV LPV/r + ARV 2.7 1.2 2.7 1.2 Total colesterol No HDL-C Triglicéridos* LDL-CHDL-C 5.6 5.54.3 4.22.4 2.5 4.75.53.6 4.31.4 2.7 0.6% 1.3%2.9% -14.8% 4%8.2% -42.8% -2.5% -0.6% -12.4% p < 0.0001 p = 0.2 NT** Total colesterol Triglicéridos* LDL-CHDL-C 5.65.34.3 4.12.1 1.83 2.71.31.2 4.85.33.6 4.11.3 1.92.8 2.71.2 Media (mmol/L) Basal S12 2.1% 0.7%2.3% -15.2% -2.4% 3.6% -41.5% 0.8% -0.9% -12.8% p < 0.0001 p = 0.7 NT** -40 -30 -20 -10 0 10 SWITCHMRK 1 Non HDL-C Estudio SWITCHMRK: Reemplazo por RAL vs continuación de LPV/r

6 Proporción de pacientes con HIV-1 RNA < 50 c/mL Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 SWITCHMRK % RAL + ARVLPV/r + ARV SWITCHMRK 1SWITCHMRK 2 RAL + ARV LPV/r + ARV 174166169173172 174171 174 50 60 70 80 90 100 0481224 80.8% 87.4%  (95% CI) : - 6.6 (-14.4 ; 1.2) Semanas 176 175 178 177 178 % 0481224 93.8% 88%  (95% CI) : - 5.8 (-12.2 ; 0.2) 50 60 70 80 90 100 Semanas Estudio SWITCHMRK: Reemplazo por RAL vs continuación de LPV/r

7 RALLPV/rDiferencia (95% CI) Terapia basada en LPV/r como el primer régimen SWITCHMRK 1 Si No 86.1% 77.0% 86.7% 87.9% -0.6% (-12.2 a 10.9) -10.9% (-21.6 a -0.3) SWITCHMRK 2 Si No 89.3% 87.4% 94.5% 93.5% -5.3% (-16.9 a 5.7) -6.1% (-14.1 a 1.4) Estudios combinados Si No 87.5% 82.6% 90.0% 91.0% -2.5% (-10.6 a 5.4) -8.3% (-14.8 a -2.1) Reporte del investigador de historia de previos fallos virológicos (exclusión de pacientes con datos faltantes) SWITCHMRK 1 Si No 72.3% 85.1% 89.7% 85.8% -17.3% (-33.0 a -2.5) -0,7% (-9.9 a 8.6) SWITCHMRK 2 Si No 79.7% 92.5% 93.8% 93.5% -14.2% (-26.5 a -2.6) -1.0% (-8.5 a 6.3) Estudios combinados si No 76.6% 88.6% 91.9% 89.6% -15.3% (-24.9 a -6.2) -1.0% (-6.9 a 4.9) Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 SWITCHMRK Proporción de pacientes con HIV-1 RNA < 50 c/mL en S24* * Los pacientes que no terminaron el estudio fueron considerados como fallo Estudio SWITCHMRK: Reemplazo por RAL vs continuación de LPV/r

8 SWITCHMRK 1SWITCHMRK 2 RALLPV/rRALLPV/r Neutrofilos0.6%0 Hemoglobina0000 Plaquetas1.2%000 LDL colesterol (ayuno)1.3% 1.2% Colesterol total (ayuno)01.9%1.7%4.1% Triglicéridos (ayuno)01.9%1.2%4.7% Glucosa (ayuno)0000 Creatinina00.6%00 Lipasa0%0.6%00 ASAT1.1% 00 ALAT4%0.6%1.7%1.1% Grado 3 o 4 laboratorio anomalías Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 SWITCHMRK Estudio SWITCHMRK: Reemplazo por RAL vs continuación de LPV/r

9  Seguridad, resistencia –Similar frecuencia de eventos clínicos y de laboratorio en ambos grupos –No eventos adversos serios relacionados a las drogas –Diarrea de moderada a severa intensidad: 3% en rama LPV/r vs 0% en rama RAL –Discontinuación por eventos adversos: 4 rama LPV/r vs 6 en rama RAL –49 pacientes tuvieron fallo virológico confirmado 32 en rama RAL: en 27 (84%), LPV/r no fue su primer régimen ARV y 18 (67%) de esos pacientes tenían historia de fallo virológico en regímenes previos 17 en rama LPV/r: 8 (47%), LPV/r no fue su primer régimen ARV y 4 (50%) de esos pacientes tenían historia de fallo virológico en regímenes previos Mutaciones asociadas a resistencia a raltegravir fueron encontradas al fallo en 8/11 pacientes estudiables Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 SWITCHMRK Estudio SWITCHMRK: Reemplazo por RAL vs continuación de LPV/r

10  Conclusiones –En pacientes con supresión virológica en regímenes conteniendo LPV/r, el cambio de LPV/r a RAL fue asociado, a S24, con Mayores reducciones en lípidos comparado con la continuación de LPV/r Menor tasa de supresión de HIV, especialmente en pacientes con historia de fallo virológico previo al ingreso. Los resultados no establecieron la no inferioridad de RAL a LPV/r –En el análisis post-hoc, pacientes sin previos fallo virológico tenían similares tasas de supresión viral en ambas ramas de tratamiento (reemplazo a RAL o continuación de LPV/r) Eron JJ, Lancet 2010;375:396-407 SWITCHMRK Estudio SWITCHMRK: Reemplazo por RAL vs continuación de LPV/r