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RCIU: Aspectos Moleculares CLAUDIA SERRANO SERRANO, M.D. Ginecología y Obstetricia Genética Reproductiva Laboratorio de Genética Reproductiva.

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1 RCIU: Aspectos Moleculares CLAUDIA SERRANO SERRANO, M.D. Ginecología y Obstetricia Genética Reproductiva Laboratorio de Genética Reproductiva

2 RCIU: morbimortalidad 2° causa de morbimortalidad perinatal 30% de los RN que fallecen presentan RCIU 40% de los mortinatos presentan RCIU, 53% pretérmino Asfixia intraparto: 50%

3 RCIU: morbimortalidad Morbilidad del adulto: alteración en mecanismos de programación Diabetes Diabetes HTA HTA Enfermedad coronaria Enfermedad coronaria

4 RCIU: posibles mecanismos Factores Extrínsecos: insuficiencia placentaria, patología materna Factores Extrínsecos: insuficiencia placentaria, patología materna Combinado Combinado Factores endógenos fetales: Intrínseco Factores endógenos fetales: Intrínseco

5 Fases del crecimiento fetal 1º trimestre 2º trimestre3º trimestre

6 Factores que regulan el crecimiento fetal Potencial de crecimiento intrínseco GenotipoInfecciónDefectocromosómicoAmbiente +---/+ PatologíamaternaInsuficienciaplacentariaEmbarazomúltipleDrogas Percentil >95 Percentil Percentil <5 Medio ambiente de soporte

7 Factores que regulan el crecimiento fetal Potencial de crecimiento intrínseco GenotipoInfecciónDefectocromosómicoAmbiente +---/+ PatologíamaternaInsuficienciaplacentariaEmbarazomúltipleDrogas Medio ambiente de soporte Anormal grande: 1-2% Normal grande: 1-2% Normal: 88-94% Normal pequeño: 2-4% Anormal pequeño:1-2% Normal: 1-2%

8 Posibles mecanismos moleculares Hipercortisolemia Cromosomopatías Mosaicismo confinado a la placenta- Trisomía 16 Difusión de oxigeno Receptores de factores de crecimiento Imprinting Idiopático

9 RCIU: Hipercortisolemia CortisolCortisona 11B-HSD 1y2 Mantenimiento de las reservas de CHO Gluconeogénesis Disminución de sensibilidad a la insulina Efecto antinflamatorio Toxicidad: Bloquea acción de mineralocorticoides

10 RCIU: Hipercortisolemia CortisolCortisona 11B-HSD 1y2 Tipo 1: Ausente en tejidos fetales Tipo 2: Riñón, colon y placenta - Protección medula renal.... Mineralocorticoides - Placenta?? Aumento de cortisol durante gestación Permitir la activación del eje H-A fetal

11 Cortisol Cortisona (gen 11B-HSD 2 ) Aumento en la expresión de RNAm 11B-HSD 2 durante la gestación Embarazo normal Vs. RCIU 12,8 +/- 0,8 vs. 10,2 +0,2 (P< 0,001)

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13 CONCLUSIONES Regulación del crecimiento fetal Masa trofoblástica no influye No mutaciones del gen No mutaciones del gen No imprinting No imprinting Metilación: silenciamiento del gen ??

14 Perfil hormonal: Tiroideo, PRL, péptido C, cortisol y factor de crecimiento insulina tipo. 57 niños Disminución del cortisol plásmatico en RCIU Alteración del eje H-H Disminución de IGF-I en los que no normalizan talla en dos años Perfil endocrinológico de los niños con RCIU Fattal-Valevski A. et al. Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18:671-6

15 Leptina: regula apetito, peso corporal y depósitos de grasa No es indispensable para el desarrollo y crecimiento fetal Tratamiento con dexametasona: hiperleptinemia materna + hipoleptinemia fetal = RCIU, HTA en ESE adulto

16 Niveles de leptina en placenta y sangre de cordón umbilical en RCIU y en diabetes gestacional Leptina ejerce un efecto directo sobre el crecimiento fetal o modula el efecto de glucocorticoides?

17 RCIU: Trisomía 16 Mutaciones en el gen 11B-HSD 2 Mutaciones en el gen 11B-HSD 2 Síndrome AME (Exceso aparente de mineralocorticoides) HTA severa Síndrome AME (Exceso aparente de mineralocorticoides) HTA severa Mosaicismo confinado a la placenta Mosaicismo confinado a la placenta Human Molec Reprod, 2000;17:64

18 Fases de la angiogénesis placentaria Desarrollo placentario temprano: angiogénesis de ramificación Desarrollo placentario temprano: angiogénesis de ramificación Ocurre en condiciones hipóxicas Ocurre en condiciones hipóxicas Desarrollo placentario tardío Desarrollo placentario tardío Normoxemia Normoxemia RCIU: Difusión de oxígeno

19 F.C. Placentario (PlGF) F.C. Vascular Endotelial (VEGF) VEGFR-1 y 2 Angiogénesis ramificación Hipoxemia: regulación hacia arriba. Normoxemia: regulación haca abajo. No ramificación Hipoxemia: regulación hacia abajo. Normoxemia: regulación hacia arriba

20 RCIU: Difusión de oxígeno Tipo celular vascular Presión parcial de oxígeno Regulación de la respuesta celular Lecho vascular de baja resistencia

21 Anemia materna y embarazos de alturas: Hipoxia pre-placentaria Pre-eclampsia: Hipoxia uteroplacentaria Aumento de angiogénesis de ramificación Disminución de impedancia mediada por capilares en la vasculatura placentaria

22 RCIU severo de inicio temprano: Ambiente hiperoxémico Inhibición de angiogénesis de ramificación Aumento de impedancia Reducción en la capacidad de difusión del oxigeno

23 SSH: Subtractive/Suppressive Hybridization Bibliotecas de ADNc: 2304 clones

24 SSH: Subtractive/Suppressive Hybridization Bibliotecas de ADNc: 2304 clones

25 Placenta normal Placenta anormal: hipoxia 48 horas Preeclampsia RCIU aislado

26 Activación de 243 genes 1.Unión con RNA 2.Síntesis de proteínas 3.Apoptosis 4.Inflamación 5.Contacto intercelular 6.Angiogénesis 7.Mecanismos epigenéticos 8.Imprinting 9.Constitución del citoesqueleto 10.Transducción de señales 11.Ciclo celular 12.Metabolismo de lípidos

27 Genes activados durante hipoxia preeclampsia Genes activados durante hipoxia preeclampsia hCGhCG Lactógeno placentarioLactógeno placentario Glicoproteínas específicas del embarazoGlicoproteínas específicas del embarazo Genes IGFII – H19 – PSG4,5,7: Trascripción Genes IGFII – H19 – PSG4,5,7: Trascripción en RCIU en RCIU SERPINE2 Y SERPING1: Angioedema SERPINE2 Y SERPING1: Angioedema

28 INSL4 Receptor Tirosin kinasa Fosforilación Diferenciación celular Metabolismo energéticoProliferación celular Crecimiento celular Apoptosis

29 Correlación con los niveles de la fracción libre de hCG en la placenta antes y después del parto: Apoptosis y necrosis T21 y T18: Pro-EPIL en LA y suero materno

30 Microarray Affimetrix: 6 genes improntados Aumento de la expresión de PHLDA2 (OP) Disminución de la expresióm de MEST,MEG3, GATM, GNAS, PLAGL-I Señalización endocrina, crecimiento tisular, funcion vascular, transporte de metabolitos, metabolismo oxidativo e inmunomodulación Placenta, 2005;22:45 Expresión no balanceada de genes improntados en la placenta de fetos con RCIU

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