Toxicología de los Antisicóticos Atípicos. ANTISICÓTICOS: Introducción en 1950.También llamados neurolépticos o tranquilizantes mayores. Introducción.

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1 Toxicología de los Antisicóticos Atípicos

2 ANTISICÓTICOS: Introducción en 1950.También llamados neurolépticos o tranquilizantes mayores. Introducción en 1950.También llamados neurolépticos o tranquilizantes mayores. Usos: *Esquizofrenia (principal) Usos: *Esquizofrenia (principal) Síntomas : *Positivos : desorganización conceptual, ideas delirantes, alucinaciones,etc. Síntomas : *Positivos : desorganización conceptual, ideas delirantes, alucinaciones,etc. *Negativos : desinterés, expresión emocional reducida, (1/3 pac.) déficit de la atención y de la concentración, *Negativos : desinterés, expresión emocional reducida, (1/3 pac.) déficit de la atención y de la concentración, disminución de la sociabilidad, disminución de la sociabilidad,

3 Antisicótico Convencional: Antagonismo de Receptores D 2 -dopaminérgicos en el cerebro.

4 ANTISICÓTICOS ATÍPICOS Se definen como atípicos en base a criterios preclínicos, clínicos y farmacológicos. Se definen como atípicos en base a criterios preclínicos, clínicos y farmacológicos. Antagonismo selectivo sobre receptores D 2 -dopaminérgicos de las áreas mesolímbicas. Antagonismo selectivo sobre receptores D 2 -dopaminérgicos de las áreas mesolímbicas. El antagonismo sobre los receptores 5-HT 2 -serotoninérgicos corticales se correlaciona con la eficacia sobre sintomas negativos y mejora del área cognitiva. El antagonismo sobre los receptores 5-HT 2 -serotoninérgicos corticales se correlaciona con la eficacia sobre sintomas negativos y mejora del área cognitiva. Menor incidencia de efectos extrapiramidales. Menor incidencia de efectos extrapiramidales. Tienen mayor eficacia tanto sobre los signos y sintomas positivos como negativos de la esquizofrenia. Tienen mayor eficacia tanto sobre los signos y sintomas positivos como negativos de la esquizofrenia.

5 Antipsicóticos Atípicos ReceptorClozapinaOlanzapinaQuetiapinaRisperidonaZiprasidona D 1 -Dopaminérgico 2+1+1+01+ D 4 -Dopaminérgico 2+1+002+ H 1 -Histaminérgico 3+2+3+00  1 -Adrenérgico 3+2+3+2+3+  2 -Adrenérgico 3+001+0 M 1 -Muscarínico 4+3+3+00 5-HT 1A -Serotoninérgico 001+00 5-HT 2A -Serotoninérgico 3+3+2+3+3+ 5-HT 1C -Serotoninérgico 3+2+003+ Otros Receptores M 2-5 -- 5-HT 2C, 1D 0 = Mínimo o Ninguno; 1+ = Bajo; 2+ = Moderado; 3+ = Alto; 4+ = Marcado. Además son antagonistas competitivos sobre una amplia gama de neurorreceptores.

6 Efectos Adversos AntipsicóticosConvencionalesClozapinaRisperidonaOlanzapinaQuetiapinaAmisulpridaZiprasidona Agranulocitosis +/-++00000 EfectosAnticolinérgicos 0 a +++ ++++/-+++/-?0 Elevación GOT/GPT +/-++/-+/-+/-+/-+ EEP dosis dependiente +++ 0 a +/- +++/- +++ HipotensiónOrtostática 0 a +++ +++++/-++++ AumentoProlactinemia ++ a +++ 0+ 0 a +/- + 0 a + Prolongación Intervalo Q-T +/- a + + +/-+ Sedación + a +++ +++++++++?+ Convulsiones +/- ++ a +++ +/-+/-+/-? 0 a + DiscinesiaTardía +++0 0 a +/- ? ??? Aumento de Peso +/- a ++ ++++++++++++? 0 = Ausente; +/- = Mínimo; + = Leve; ++ = Moderado; +++ = Grave; ? = Datos insuficientes. Efectos Adversos de los antisicóticos atípicos.

7 ConvencionalesRegistradosAtípicosRegistrados Clorpromazina LARGACTIL ® Risperidona DAGOTIL ®, SPIRON ®, RISPERDAL ® RISPERDAL ® Levomeprazina SINOGAN ® Clozapina LEPONEX ® Haloperidol ALTERNUS ®, HALDOL ® Quetiapina SEROQUEL ® Zuclopentixol CISORDINOL ® Amisulprida SOCIAN ® Droperidol DROPERIDOL ® Olanzapina ZYPREXA ® Flupentixol FLUANXOL ® Ziprasidona ZELDOX ® Flufenazina MODECATE ® Sulpirida SULPILAN ®, EKILID ®, ALZIDON ® Tioridazina MELERIL ®, SIMULTAN ®, TINSENOL ® Periciazina NEULEPTIL ® Pimozida ORAP FORTE ® Pipotiazina PIPORTYL L-4 ® Antisicóticos actualmente disponibles para el tratamiento de la Esquizofrenia.

8 TOXICOLOGÍA

9 Los antisicóticos atípicos están desplazando a los conven- cionales en la clínica, por ello aumentarán los casos de in- toxicación o sobredosis. Los antisicóticos atípicos están desplazando a los conven- cionales en la clínica, por ello aumentarán los casos de in- toxicación o sobredosis. FARMACOCINÉTICA : Absorción vía oral 2-4 hrs (retardada por antiácidos y anticolinérgicos). Absorción vía oral 2-4 hrs (retardada por antiácidos y anticolinérgicos). Vida media mayores a 10 hrs (adm. 1-2 v/día). Vida media mayores a 10 hrs (adm. 1-2 v/día). Son altamente lipofílicos (se acumula en cerebro y tejidos). Son altamente lipofílicos (se acumula en cerebro y tejidos). Alta unión a proteínas (> 80-90%). Alta unión a proteínas (> 80-90%). Vd grandes y concentraciones plasmáticas bajas. Vd grandes y concentraciones plasmáticas bajas. Amplio metabolismo de primer paso (Cit. P-450). Amplio metabolismo de primer paso (Cit. P-450). Eliminación principalmente urinaria. Eliminación principalmente urinaria. No hay correlación entre dosis, [plasma] y efecto terapeut. No hay correlación entre dosis, [plasma] y efecto terapeut.

10 SialorreaClozapina Antagonismo parcial sobre receptores M 1 - y M 4 -muscarínicos Toxidrome Anticolinérgico (agitación, visión borrosa, sequedad de piel y mucosas, constipación, midriasis, retención urinaria, etc) Clozapina, Olanzapina M 1 -muscarínicos Depresión del SNC, estimulación del apetito, hipotensión Clozapina, Olanzapina, Quetiapina H 1 -histaminérgicos Efectos simpaticomiméticos (taquicardia) Clozapina, Risperidona  2 -adrenérgicos Mareos, hipotensión ortostática, taquicardia refleja, miosis, congestión nasal Clozapina, Olanzapina, Risperidona, Ziprasidona  1 -adrenérgicos Efectos adversos o tóxicos observados Ejemplos Antagonismo relativamente alto sobre Receptores FARMACODINAMIA La afinidad relativa de cada agente sobre los distintos receptores determina los efectos clínicos, adversos y toxicológicos.

11 SOBREDOSIS Las dosis tóxicas y/o letales son altamente variables y dependen de: Las dosis tóxicas y/o letales son altamente variables y dependen de: El antisicótico específico. El antisicótico específico. Presencia de co-intoxicantes (interacciones). Presencia de co-intoxicantes (interacciones). Edad y habituación del paciente (Niños y pacientes no habituados son más sensibles). Edad y habituación del paciente (Niños y pacientes no habituados son más sensibles). Dosis y tiempo de exposición. Dosis y tiempo de exposición. Los efectos tóxicos comienzan entre 1 a 2 horas de la ingestión y alcanzan el máximo entre 4 a 6 horas. Los efectos tóxicos comienzan entre 1 a 2 horas de la ingestión y alcanzan el máximo entre 4 a 6 horas. Los efectos tóxicos son una exacerbación de los efectos farmacológicos sobre los receptores. Los efectos tóxicos son una exacerbación de los efectos farmacológicos sobre los receptores. La sintomatología de adultos y niños es similar. La sintomatología de adultos y niños es similar.

12 En general se presenta: Depresión Respiratoria y del SNC (letargia, ataxia, coma profundo). Depresión Respiratoria y del SNC (letargia, ataxia, coma profundo). Miosis (más frecuente) o Midriasis. Miosis (más frecuente) o Midriasis. Hipotensión Ortostática (más frecuente) o Hipertensión. Hipotensión Ortostática (más frecuente) o Hipertensión. Taquicardia Sinusal. Taquicardia Sinusal. Agitación, delirio. Agitación, delirio. Sintomas extrapiramidales. Sintomas extrapiramidales. Toxidrome Anticolinérgico. Toxidrome Anticolinérgico. Raramente: convulsiones, alteraciones de la conducción cardiaca y disrritmias. Raramente: convulsiones, alteraciones de la conducción cardiaca y disrritmias. Muerte poco frecuente. Muerte poco frecuente.

13 Grupo Fármacos (Ejemplos) Interactuando con AA Efecto Observado Tipo Interacción (Mecanismo) Depresores SNC (psicofármacos, alcohol, antihistamínicos) ClozapinaSulpiridaOlanzapina Aumento de sedación y letargia Efecto Aditivo Depresores Respiratorios (narcóticos) ClozapinaOlanzapina Depresión Respiratoria aumentada IMAO, Anticolinérgicos, Antihipertensivos ClozapinaOlanzapina Exacerbación de los respectivos efectos farmacológicos Inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) ClozapinaOlanzapinaQuetiapinaRisperidona Cimetidina, Macrólidos, Fluvoxamina Clozapina Aumento de la toxicidad del AA. Inhibición P-450 CYP 1A2 Inhibidores de Proteasas, Eritromicina, Fluoxetina, NefazodonaQuetiapinaZiprasidona Aumento de la toxicidad del AA. Inhibición P-450 CYP 3A4 Interacciones de relevancia toxicológica:

14 DIAGNÓSTICO : Anamnesis y corroboración con examen físico. Anamnesis y corroboración con examen físico. Es muy dificil diagnóstico diferencial con intoxicaciones por: Es muy dificil diagnóstico diferencial con intoxicaciones por: Antisicóticos convencionales, alcohol, antidepresivos, Antisicóticos convencionales, alcohol, antidepresivos, antiepilépticos, hipnótico-sedantes, Opiodes antiepilépticos, hipnótico-sedantes, Opiodes Los exámenes rutinarios de laboratorio sólo sirven para descartar otras posibles intoxicaciones. Los exámenes rutinarios de laboratorio sólo sirven para descartar otras posibles intoxicaciones. Técnicas de identificación son sofisticadas, caras y poco útiles. Técnicas de identificación son sofisticadas, caras y poco útiles. :

15 TRATAMIENTO TRATAMIENTO Mantenimiento y monitoreo de las funciones vitales del paciente. Mantenimiento y monitoreo de las funciones vitales del paciente. Alteración estado conciencia o convulsiones: dar O 2, naloxona, glucosa y tiamina. Alteración estado conciencia o convulsiones: dar O 2, naloxona, glucosa y tiamina. Hipotensión: Posición de Trendelenburg, infusión EV solución salina o Ringer-lactato. Refractaria con agonistas  -adrenérgicos (NA). Hipotensión: Posición de Trendelenburg, infusión EV solución salina o Ringer-lactato. Refractaria con agonistas  -adrenérgicos (NA). Taquicardia sinusal no requiere tratamiento específico. Taquicardia sinusal no requiere tratamiento específico. :

16 TRATAMIENTO TRATAMIENTO Convulsiones: si es necesario usar diazepam seguido de barbitúricos a dosis estándares. Convulsiones: si es necesario usar diazepam seguido de barbitúricos a dosis estándares. Efectos extrapiramidales agudos: Tratar con difenhidramina o benzotropina. Efectos extrapiramidales agudos: Tratar con difenhidramina o benzotropina. Toxidrome Anticolinérgico con QRS estrecho: tratar con benzodiacepinas. (Fisostigmina ?). Toxidrome Anticolinérgico con QRS estrecho: tratar con benzodiacepinas. (Fisostigmina ?). Se recomienda hacer lavado gástrico, seguido de administración de carbón activado una vez que el paciente intoxicado a sido estabilizado. Se recomienda hacer lavado gástrico, seguido de administración de carbón activado una vez que el paciente intoxicado a sido estabilizado. No son útiles hemodiálisis, hemoperfusión, diuresis forzada y alcalinización de la orina. No son útiles hemodiálisis, hemoperfusión, diuresis forzada y alcalinización de la orina. :

17 CONCLUSIONES CONCLUSIONES  La toxicidad por sobredosis aguda de los antisicóticos atípicos se debe fundamentalmente a una exacerbación de los efectos farmacológicos de estos agentes sobre diversos receptores.  El cuadro clínico se desarrolla rápidamente (entre unas pocas horas de la ingestión) y se caracteriza por ser leve a moderado en severidad.  La sintomatología más característica de la intoxicación com- prende depresión respiratoria y del SNC, taquicardia sinusal, toxidrome Anticolinérgico, síntomas extrapiramidales e hipo- tensión ortostática.  La mayoría de los casos de intoxicación se resuelve sin secuelas si se realizan las medidas generales de soporte de las funciones vitales. :