Secretagogos de insulina

Presentación del tema: "Secretagogos de insulina"— Transcripción de la presentación:

1 Secretagogos de insulina
Dra. Lagioia María Soledad Servicio de Nutrición y Diabetes Hospital Durand

2 Los hipoglucemiantes orales se dividen en grupos de acuerdo con sus características químicas y farmacológicas Insulinosecretores: sulfonilureas y meglitinidas. Insulinosensibilizadores: biguanidas y glitazonas. Inhibidores de la alfa glucosidasa: Acarbosa Incretinas: GLP 1 y GIP ( exenatide y liraglutide. Inhibidores de DPP-4: Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina.

3 SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALES
INCRETINAS INHIBIDORES de alfa GLUCOSILASA Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Retardan la absorción de los carbohidratos Sitagliptina Exenatide Acarbosa INSULINOSENSIBILIZADORES INSULINOSECRETAGOGOS Reducen la excesiva producción de glucosa hepática Estimulan la secreción de insulina GLP 1 Sulfonilureas Repaglinida Nateglinida Reduce Hiperglucemia En esta diapositiva se describen los sitios de acción de los diferentes fármacos orales. Las sulfonilureas (SU) y las meglitinidas estimulan la secreción de insulina, las glitazonas reducen la resistencia a la insulina y en menor grado tambien la metformina. La acarbosa y el miglitol retardan la absorción de los hidratos de carbono a nivel intestinal, reduciendo de esta manera la excursión post-prandial de la glucosa. Aunque las glitazonas pueden disminuir de manera discreta y no significativa la producción hepática de glucosa, esto último es la principal acción de la metformina. Ninguno de los agentes disponibles en la actualidad resuelve los tres problemas fisiopatológicos de la diabetes mellitus tipo 2: defectos en la secreción de insulina, insulino-resistencia y aumento en la producción hepática de glucosa. En el UKPDS se demostró que la monoterapia sola es incapaz de lograr un buen control glucémico hasta en el 75% de los pacientes. La tendencia actual es hacia la terapia combinada temprana con agentes que actuen a través de mecanismos diferentes solos o acompañados por insulina. Glitazonas Metformina Glitazonas Metformina Reducen la resistencia periférica a la insulina DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:

4 INSULINOSECRETORES SULFONILUREAS: MEGLITINIDAS:
- Primera Generación: clorpropamida. - Segunda Generación : glibenclamida, glipizida y gliclazida. - Tercera Generación: glimepirida. MEGLITINIDAS: Repaglinida Nateglinida

5 Sulfonilureas MECANISMO DE ACCIÓN
Las SU se unen a un receptor específico de la célula beta pancreática y producen la secreción de insulina por el cierre de los canales de K; esto produce la despolarización de la membrana de la célula beta y la apertura de los canales de calcio, y el aumento del calcio intracelular es el promotor de la estimulación de la secreción de la hormona. Las SU disminuyen la glucemia sólo en presencia de un pancreas funcionante

6 MECANISMO DE ACCIÓN DE SULFONILUREAS
Hígado Músculo Glucemia Captación muscular glucosa PHG Insulina Glucosa GLUT-4 Glucógeno Glucolisis Ciclo Krebs Gluconeogénesis Glucogenólisis Su Receptor Cierre canal K+ K+ Despolarización Célula b Apertura canal Ca++ Ca++ Secreción insulina Insulina (Ca++) MECANISMO DE ACCIÓN DE SULFONILUREAS

7 Absorción, metabolismo y excreción
Tienen alta ligadura proteica ( 90-99%) Son metabolizadas en hígado y sus metabolitos excretados por orina.La glipizida y la glicazida al degradarse en hígado forman metabolitos sin acción hipoglucemiante La comida y la hiperglucemia pueden alterar su absorción

8 Clorpropamida Glibenclamida Glipizida Glimepiri-da Biodisponibilidad >90 90 95 100 Ligadura proteica 99 98 99.5 Vida media (hs) 33 4-8 4 12 Duración de acción 60 8-12 24 Excre-ción por orina +++ +/-

9 CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE SULFONILUREAS
METABOLISMO METABOLITOS VIA DE ELIMINACION VIDA MEDIA(H) CLORPROPAMIDA HEPATICO ACTIVOS RENAL 80-90% 36 h GLIBENCLAMIDA RENAL 50%- BILIAR 50% 10 h GLICLAZIDA INACTIVO RENAL 70% BILIAR 30% 6-12 h 20 h GLIPIZIDA RENAL 20% BILIAR 80% 3 –4 h GLIMEPIRIDA RENAL 60% BILIAR 40% 9 h

10 Considerando la vida media y la duración de acción
Acción rápida: glipizida Acción intermedia: glibenclamida, gliclazida. Acción prolongada: Clorpropamida, Glimepirida.

11 Esquemas terapéuticos
Generalmente se administran antes del desayuno, almuerzo y/o cena, comenzando con dosis bajas. La gliclazida y la glipizida tienen una forma farmacéutica de acción prolongada en dosis útiles para ser administradas una vez por día.

12 Clorpropamida Glibenclamida Glimepirida DROGA DOSIS INICIAL USUAL
MAXIMA NOMBRE COMERCIAL Y PRESENTACION Clorpropamida 250 mg/dìa mg/día 750 mg/día Comp 250mg -Diabinese -Trane Glibenclamida 2.5 mg/día 5-10 mg/día 15-20 mg/día Comp 5 mg - Euglucón - Daonil - Glidanil - Gardotón Glimepirida 1-2 mg/día 2-4 mg/día 8 mg/día Comp 2-4 mg Amaryl Endial - Glemaz Lomet - Diabutil

13 Gliclazida MR Glipizida DROGA DOSIS INICIAL USUAL MAXIMA
NOMBRE COMERCIALY PRESENTACION Gliclazida 80 mg/día 160 mg/día 320 mg/día Comp 80 mg -Diamicron -Unava MR 30 mg/día 30-90 mg/día 120 mg/día Comp 30 mg - Diamicron MR Glipizida 2.5 mg/día 5-10 mg/día 15-20 mg/día Comp 5 mg -Minodiab

14 Interacciones Medicamentosas
Algunas sulfonilureas son metabolizadas por las enzimas del citocromo P450 en el hígado, de modo que los medicamentos que inducen a estas enzimas pueden aumentar la depuración de las sulfonilureas, como es el caso del antibiótico rifampicina. Además, por razón de que las sulfonilureas se unen a proteínas del plasma sanguíneo, el uso de medicamentos que también se unan a estas proteínas puede liberar a las sulfonilureas de sus sitios de unión, causando un aumento en su depuración.

15 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE SULFONILUREAS
POTENCIAN SU ACCION Alcohol Antiinflamatorios Salicilatos y derivados Fibratos Inhibidores de MAO Cumarínicos DISMINUYEN SU ACCION -Corticoides - Furosemida y tiazidas Fenilhidantoína Acido nicotínico Inmunosupresores Estrógenos

16 Efectos adversos - Hipoglucemia: puede producirse con cualquier sulfonilurea a cualquier dosis, aunque raramente es grave. Generalmente se relaciona con la dosis y puede evitarse con los controles adecuados y corregirse ajustando la dosis.

17 Efectos adversos Ganancia de peso: El aumento de peso ha sido reconocido como un efecto colateral del tratamiento con insulina o con secretagogos de insulina en la diabetes de tipo 2. Esta ganancia de peso se debe a varios factores: al reducirse la glucosuria el balance energético mejora si no se reduce la ingesta caloríca. Adicionalmente, la hiperinsulinemia parece aumentar per se el apetito y la ingesta de alimentos, probablemente por un efecto hipotalámico directo de la insulina

18 Efectos adversos Digestivos: nauseas, vómitos, ardor epigástrico, estreñimiento o diarrea, sabor metálico. Hipersensibilidad: raramente ictericia colestática, reacción alérgica cutánea (fotosensibilidad, erupción cutánea, púrpura, prurito, eritema, dermatitis exfoliativa), anemia hemolítica, aplasia medular, leucopenia, agranulocitosis y trombocitopenia.

19 Efectos adversos - Otros: neumonitis, hipotiroidismo subclínico transitorio, aumento de peso. La clorpropamida puede producir rubor facial y una reacción tipo disulfiram tras la ingesta de alcohol (por inhibir la alcohol-deshidrogenasa) y síndrome de secreción inadecuada de ADH con retención de líquidos e hiponatremia, especialmente en pacientes con retención de fluidos.

20   Contraindicaciones Alergia a sulfamidas o diuréticos tiazídicos, debido a su similitud estructural. - Insuficiencia renal grave. - Insuficiencia hepática grave. Diabetes tipo I. Perdida de peso. Todas las SU se acumulan en pte hepatopata y ancianos.

21 CONTRAINDICACIONES A LAS SULFONILUREAS
Embarazo Alergia o Hipersensibilidad al fármaco Insuficiencia Hepática Insuficiencia Renal Aunque existen otras contraindicaciones relativas al uso de SU y meglitinidas, las presentadas en esta diapositiva son contraindicaciones absolutas hasta el presente. Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3): ,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54: ,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60: ,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63: ,2001

22 SECRETAGOGOS: MEGLITINIDAS
Mecanismo similar a las SU. Actúan sobre un sitio diferente dentro de la célula beta. Disminuyen HbA1c: %. Inicio acción rápido y duración corta: regulador prandial de la glucemia.Semejando el 1er pico de secreción insulínica Menos episodios de hipoglucemia que SU. Eficacia terapéutica similar a SU. Los secretagogos, aunque son moleculas distintas a las Su su mecanismo de accion es muy similar ya que actuan sobre los canales de potasio ATPasa sensibles en la celula beta pero se unen a un lugar diferente de las Sus. REPAGLINIDA: Se trata de un farmaco con comienzo de accion rapido y de corta duracion (alcanza concentraciones plasmaticas maximas en una hora y su duracion es de cuatro horas). Cuando se toma antes de las comidas estimula la secrecion de insulina durante las mismas pero se evita el estimulo de la celula beta durante los periodos de ayuno. Se ha recomendado la administracion de una dosis por cada comida, de esta forma se reduciria el riesgo de hipoglucemia. La repaglinida se excreta por el higado: debe aconsejarse precaucion en caso de hepatopatia. Debe administrarse 15 min antes de cada comida. La repaglinida puede provocar hipoglucemias siendo menos frecuentes y menos importantes que las inducidas por las SU. STARLIX: EN USA Se distinguen de las SU por las cortas semividas de sus metabolitos.

23 MEGLITINIDAS Definición Clasificación Mecanismo de Acción Metabolismo
Nuevos insulinotrópicos, no SU Repaglinida: Derivado del Ácido Benzoico Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina Clasificación Similar a las SU a traves de los canales de K+ Absorción Rápida: 15 min post administración Pico de Acción: h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secreción de Insulina Mecanismo de Acción Se destaca en esta diapositiva que la repaglinida y la nateglinida son insulinotrópicos no-SU; son secretagogos de insulina de acción rápida y están indicadas para el control de la hiperglucemia post-prandial, por lo que deben administrarse solo antes de las comidas. Metabolismo Vía sistema de oxidasas de función mixta Vía de Eliminación 80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide) Ref. Scheen AJ. Drugs 54: ,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60: ,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63: ,2001

24 GLUCEMIA E INSULINA POSTPRANDIAL
MEGLITINIDAS SU GLUCEMIA INSULINA tiempo

25 REPAGLINIDA: 2 ó 3 dosis/día?
30 20 10 DE-CE DE-CO-CE Repaglinida plasmática (µg/L) Optimizing Insulin segretagogue therapy in patients with type 2 diabetes. La misma dosis repartida en dos o tres tomas: es mas eficaz en tres tomas: una antes de cada comida. DOS TOMAS: MG TRES TOMAS: MG t (h) Diabetes Care, 25: , February, 2002

26 16 mg (no mas de 4 mg antes de cada comida)
DROGA DOSIS INICIAL DOSIS USUAL MAXIMA NOMBRE COMERCIAL Y PRESENTACION Repaglinida mg 1- 4 mg 16 mg (no mas de 4 mg antes de cada comida) Comp mg -Novonorm -Sestrine -Cravenorm - Glukenil Nateglinida 120 mg mg 720 mg Comp 120- mg -Starlik SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION EN RELACION A LAS COMIDAS “ UNA COMIDA – UNA PILDORA “

27 VARIACIONES DEL CONTROL GLUCEMICO EN 24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP *
Glucosa plasmática (mg/dl) 300- 200- 100- 0- 0600 1200 1800 2400 Tiempo (horas) Picos prandiales de la glucosa Hiperglucemia en ayunas Normal MEGLITINIDAS La Repaglinida y Nateglinida son fármacos orales de acción corta que estimulan la secreción de insulina solo en presencia de glucosa exógena, por lo cual se consideran ideales para satisfacer los requerimientos fisiológicos de insulina en el momento de cada comida, es decir que el perfil de liberación de insulina es similar a la fase temprana de secreción de insulina observada en el individuo no-diabético. El comienzo de acción es rápido y su duración es breve controlando los picos de glucosa post-prandiales observada en los diabéticos tipo 2 después de ingerir una comida. Esto significa que estos medicamentos tienen un potencial limitado para causar hipoglucemia si el fármaco se toma y se omite una comida. Su uso por consiguiente es exclusivamente preprandial. GA: Glucemia en ayunas GPP: Glucemia post-prandial * GA = Glucosa en ayunas GPP = Glucosa Post-prandial Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13:

28 Uso y efectos adversos Pueden ser utilizadas en pacientes ancianos y con insuficiencia renal. Eficacia similar a la SU Sus efectos secundarios son hipoglucemias y discreto aumento de peso. Cefaleas y trast. gastrointestinales.

29 Contraindicaciones: Diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad pancreática. Embarazo o lactancia. Insuficiencia hepática. Repaglinida no debe asociarse con gemfibrozilo.

30