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Secretagogos de insulina Dra. Lagioia María Soledad Servicio de Nutrición y Diabetes Hospital Durand.

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Presentación del tema: "Secretagogos de insulina Dra. Lagioia María Soledad Servicio de Nutrición y Diabetes Hospital Durand."— Transcripción de la presentación:

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2 Secretagogos de insulina Dra. Lagioia María Soledad Servicio de Nutrición y Diabetes Hospital Durand

3 Los hipoglucemiantes orales se dividen en grupos de acuerdo con sus características químicas y farmacológicas Insulinosecretores: sulfonilureas y meglitinidas. Insulinosecretores: sulfonilureas y meglitinidas. Insulinosensibilizadores: biguanidas y glitazonas. Insulinosensibilizadores: biguanidas y glitazonas. Inhibidores de la alfa glucosidasa: Acarbosa Inhibidores de la alfa glucosidasa: Acarbosa Incretinas: GLP 1 y GIP ( exenatide y liraglutide. Incretinas: GLP 1 y GIP ( exenatide y liraglutide. Inhibidores de DPP-4: Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina. Inhibidores de DPP-4: Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina.

4 SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALES Reduce Hiperglucemia Estimulan la secreción de insulina Sulfonilureas Reducen la resistencia periférica a la insulina Glitazonas Metformina RepaglinidaNateglinida Reducen la excesiva producción de glucosa hepática Metformina Glitazonas DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131: INSULINOSENSIBILIZADORES INSULINOSECRETAGOGOS Retardan la absorción de los carbohidratos INHIBIDORES de alfa GLUCOSILASA Acarbosa INCRETINAS Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa GLP 1 Sitagliptina Exenatide

5 INSULINOSECRETORES SULFONILUREAS: SULFONILUREAS: - Primera Generación: clorpropamida. - Segunda Generación : glibenclamida, glipizida y gliclazida. - Tercera Generación: glimepirida. MEGLITINIDAS: MEGLITINIDAS: -Repaglinida -Nateglinida

6 Sulfonilureas MECANISMO DE ACCIÓN Las SU se unen a un receptor específico de la célula beta pancreática y producen la secreción de insulina por el cierre de los canales de K; esto produce la despolarización de la membrana de la célula beta y la apertura de los canales de calcio, y el aumento del calcio intracelular es el promotor de la estimulación de la secreción de la hormona. Las SU se unen a un receptor específico de la célula beta pancreática y producen la secreción de insulina por el cierre de los canales de K; esto produce la despolarización de la membrana de la célula beta y la apertura de los canales de calcio, y el aumento del calcio intracelular es el promotor de la estimulación de la secreción de la hormona. Las SU disminuyen la glucemia sólo en presencia de un pancreas funcionante Las SU disminuyen la glucemia sólo en presencia de un pancreas funcionante

7 Hígado Músculo Glucemia Glucemia Captación muscular Captación muscularglucosa PHG Insulina Glucosa GLUT-4 Glucógeno Glucolisis Ciclo Krebs Glucosa Gluconeogénesis Glucogenólisis Glucosa Su Receptor Su Cierre canal K + K+K+ Despolarización Célula Apertura canal Ca ++ Ca ++ Secreción insulina Insulina (Ca ++ ) MECANISMO DE ACCIÓN DE SULFONILUREAS

8 Absorción, metabolismo y excreción Tienen alta ligadura proteica ( 90-99%) Tienen alta ligadura proteica ( 90-99%) Son metabolizadas en hígado y sus metabolitos excretados por orina.La glipizida y la glicazida al degradarse en hígado forman metabolitos sin acción hipoglucemiante Son metabolizadas en hígado y sus metabolitos excretados por orina.La glipizida y la glicazida al degradarse en hígado forman metabolitos sin acción hipoglucemiante La comida y la hiperglucemia pueden alterar su absorción La comida y la hiperglucemia pueden alterar su absorción

9 Clorpropam ida Glibenclami da Glipizida Glimepiri- da Biodispo nibilidad > Ligadura proteica Vida media (hs) Duración de acción Excre- ción por orina ++++/-+/-+/-

10 FARMACO METABOLIS MO METABOLI TOS VIA DE ELIMINACION VIDA MEDIA(H) CLORPROPAMI DA HEPATICOACTIVOS RENAL 80-90% 36 h GLIBENCLAMI DA HEPATICOACTIVOS RENAL 50%- BILIAR 50% 10 h GLICLAZIDAHEPATICOINACTIVO RENAL 70% BILIAR 30% 6-12 h 20 h GLIPIZIDAHEPATICOINACTIVO RENAL 20% BILIAR 80% 3 –4 h GLIMEPIRIDAHEPATICOINACTIVO RENAL 60% BILIAR 40% 9 h CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE SULFONILUREAS

11 Considerando la vida media y la duración de acción Acción rápida: glipizida Acción rápida: glipizida Acción intermedia: glibenclamida, Acción intermedia: glibenclamida,gliclazida. Acción prolongada: Clorpropamida, Glimepirida. Acción prolongada: Clorpropamida, Glimepirida.

12 Esquemas terapéuticos Generalmente se administran antes del desayuno, almuerzo y/o cena, comenzando con dosis bajas. La gliclazida y la glipizida tienen una forma farmacéutica de acción prolongada en dosis útiles para ser administradas una vez por día. Generalmente se administran antes del desayuno, almuerzo y/o cena, comenzando con dosis bajas. La gliclazida y la glipizida tienen una forma farmacéutica de acción prolongada en dosis útiles para ser administradas una vez por día.

13 DROGADOSISINICIALDOSISUSUALDOSISMAXIMA NOMBRE COMERCIAL Y PRESENTACION Clorpropamida 250 mg/dìa mg/día 750 mg/día Comp 250mg -Diabinese-Trane Glibenclamida 2.5 mg/día 5-10 mg/día mg/día Comp 5 mg - Euglucón - Daonil - Glidanil - Gardotón Glimepirida 1-2 mg/día 2-4 mg/día 8 mg/día Comp 2-4 mg - Amaryl - Endial - Glemaz - Lomet - Diabutil

14 DROGADOSISINICIALDOSISUSUALDOSISMAXIMA NOMBRE COMERCIALY PRESENTACION Gliclazida 80 mg/día 160 mg/día 320 mg/día Comp 80 mg -Diamicron-Unava GliclazidaMR 30 mg/día mg/día 120 mg/día Comp 30 mg - Diamicron MR Glipizida 2.5 mg/día 5-10 mg/día mg/día Comp 5 mg -Minodiab

15 Interacciones Medicamentosas Algunas sulfonilureas son metabolizadas por las enzimas del citocromo P450 en el hígado, de modo que los medicamentos que inducen a estas enzimas pueden aumentar la depuración de las sulfonilureas, como es el caso del antibiótico rifampicina. Además, por razón de que las sulfonilureas se unen a proteínas del plasma sanguíneo, el uso de medicamentos que también se unan a estas proteínas puede liberar a las sulfonilureas de sus sitios de unión, causando un aumento en su depuración. Algunas sulfonilureas son metabolizadas por las enzimas del citocromo P450 en el hígado, de modo que los medicamentos que inducen a estas enzimas pueden aumentar la depuración de las sulfonilureas, como es el caso del antibiótico rifampicina. Además, por razón de que las sulfonilureas se unen a proteínas del plasma sanguíneo, el uso de medicamentos que también se unan a estas proteínas puede liberar a las sulfonilureas de sus sitios de unión, causando un aumento en su depuración.citocromo P450hígadomedicamentosenzimas antibióticorifampicinaproteínas plasma sanguíneocitocromo P450hígadomedicamentosenzimas antibióticorifampicinaproteínas plasma sanguíneo

16 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE SULFONILUREAS POTENCIAN SU ACCION -Alcohol -Antiinflamatorios -Salicilatos y derivados -Fibratos -Inhibidores de MAO -Cumarínicos DISMINUYEN SU ACCION - Corticoides - Furosemida y tiazidas - Fenilhidantoína - Acido nicotínico - Inmunosupresores - Estrógenos

17 Efectos adversos Efectos adversos - Hipoglucemia: puede producirse con cualquier sulfonilurea a cualquier dosis, aunque raramente es grave. Generalmente se relaciona con la dosis y puede evitarse con los controles adecuados y corregirse ajustando la dosis. - Hipoglucemia: puede producirse con cualquier sulfonilurea a cualquier dosis, aunque raramente es grave. Generalmente se relaciona con la dosis y puede evitarse con los controles adecuados y corregirse ajustando la dosis.

18 Efectos adversos Ganancia de peso: El aumento de peso ha sido reconocido como un efecto colateral del tratamiento con insulina o con secretagogos de insulina en la diabetes de tipo 2. Esta ganancia de peso se debe a varios factores: al reducirse la glucosuria el balance energético mejora si no se reduce la ingesta caloríca. Adicionalmente, la hiperinsulinemia parece aumentar per se el apetito y la ingesta de alimentos, probablemente por un efecto hipotalámico directo de la insulina Ganancia de peso: El aumento de peso ha sido reconocido como un efecto colateral del tratamiento con insulina o con secretagogos de insulina en la diabetes de tipo 2. Esta ganancia de peso se debe a varios factores: al reducirse la glucosuria el balance energético mejora si no se reduce la ingesta caloríca. Adicionalmente, la hiperinsulinemia parece aumentar per se el apetito y la ingesta de alimentos, probablemente por un efecto hipotalámico directo de la insulina

19 Efectos adversos Efectos adversos Digestivos: nauseas, vómitos, ardor epigástrico, estreñimiento o diarrea, sabor metálico. Digestivos: nauseas, vómitos, ardor epigástrico, estreñimiento o diarrea, sabor metálico. Hipersensibilidad: raramente ictericia colestática, reacción alérgica cutánea (fotosensibilidad, erupción cutánea, púrpura, prurito, eritema, dermatitis exfoliativa), anemia hemolítica, aplasia medular, leucopenia, agranulocitosis y trombocitopenia. Hipersensibilidad: raramente ictericia colestática, reacción alérgica cutánea (fotosensibilidad, erupción cutánea, púrpura, prurito, eritema, dermatitis exfoliativa), anemia hemolítica, aplasia medular, leucopenia, agranulocitosis y trombocitopenia.

20 Efectos adversos Efectos adversos - Otros: neumonitis, hipotiroidismo subclínico transitorio, aumento de peso. La clorpropamida puede producir rubor facial y una reacción tipo disulfiram tras la ingesta de alcohol (por inhibir la alcohol-deshidrogenasa) y síndrome de secreción inadecuada de ADH con retención de líquidos e hiponatremia, especialmente en pacientes con retención de fluidos. - Otros: neumonitis, hipotiroidismo subclínico transitorio, aumento de peso. La clorpropamida puede producir rubor facial y una reacción tipo disulfiram tras la ingesta de alcohol (por inhibir la alcohol-deshidrogenasa) y síndrome de secreción inadecuada de ADH con retención de líquidos e hiponatremia, especialmente en pacientes con retención de fluidos.

21 Contraindicaciones Contraindicaciones Alergia a sulfamidas o diuréticos tiazídicos, debido a su similitud estructural. - Insuficiencia renal grave. - Insuficiencia hepática grave. Alergia a sulfamidas o diuréticos tiazídicos, debido a su similitud estructural. - Insuficiencia renal grave. - Insuficiencia hepática grave. Diabetes tipo I. Diabetes tipo I. Perdida de peso. Perdida de peso. Todas las SU se acumulan en pte hepatopata y ancianos. Todas las SU se acumulan en pte hepatopata y ancianos.

22 CONTRAINDICACIONES A LAS SULFONILUREAS Embarazo Embarazo Alergia o Hipersensibilidad al fármaco Alergia o Hipersensibilidad al fármaco Insuficiencia Hepática Insuficiencia Hepática Insuficiencia Renal Insuficiencia Renal Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslins Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3): ,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54: ,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60: ,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63: ,2001

23 SECRETAGOGOS: MEGLITINIDAS Mecanismo similar a las SU. Actúan sobre un sitio diferente dentro de la célula beta. Mecanismo similar a las SU. Actúan sobre un sitio diferente dentro de la célula beta. Disminuyen HbA1c: %. Disminuyen HbA1c: %. Inicio acción rápido y duración corta: regulador prandial de la glucemia.Semejando el 1er pico de secreción insulínica Inicio acción rápido y duración corta: regulador prandial de la glucemia.Semejando el 1er pico de secreción insulínica Menos episodios de hipoglucemia que SU. Menos episodios de hipoglucemia que SU. Eficacia terapéutica similar a SU. Eficacia terapéutica similar a SU.

24 MEGLITINIDAS Similar a las SU a traves de los canales de K+ Similar a las SU a traves de los canales de K+ Absorción Rápida: 15 min post administración Absorción Rápida: 15 min post administración Pico de Acción: h Pico de Acción: h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secreción de Insulina Restaura primera fase de secreción de Insulina Clasificación Mecanismo de Acción Definición Metabolismo Vía de Eliminación Nuevos insulinotrópicos, no SU Repaglinida: Derivado del Ácido Benzoico Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina 80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide) Vía sistema de oxidasas de función mixta Ref. Scheen AJ. Drugs 54: ,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60: ,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63: ,2001

25 GLUCEMIA E INSULINA POSTPRANDIAL INSULINA GLUCEMIA MEGLITINIDAS SU tiempo

26 REPAGLINIDA: 2 ó 3 dosis/día? Repaglinida plasmática (µg/L) t (h) DE-CEDE-CO-CE Diabetes Care, 25: , February, 2002

27 DROGA DOSIS INICIAL DOSISUSUALDOSISMAXIMA NOMBRE COMERCIAL Y PRESENTACION Repaglinida mg 1- 4 mg 16 mg (no mas de 4 mg antes de cada comida) Comp mg -Novonorm-Sestrine-Cravenorm - Glukenil Nateglinida 120 mg mg 720 mg Comp 120- mg -Starlik SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION EN RELACION A LAS COMIDAS UNA COMIDA – UNA PILDORA

28 Glucosa plasmática (mg/dl) Tiempo (horas) Picos prandiales de la glucosa Hiperglucemia en ayunas Normal VARIACIONES DEL CONTROL GLUCEMICO EN 24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP * Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: * GA = Glucosa en ayunas GPP = Glucosa Post-prandial MEGLITINIDAS

29 Uso y efectos adversos Pueden ser utilizadas en pacientes ancianos y con insuficiencia renal. Pueden ser utilizadas en pacientes ancianos y con insuficiencia renal. Eficacia similar a la SU Eficacia similar a la SU Sus efectos secundarios son hipoglucemias y discreto aumento de peso. Sus efectos secundarios son hipoglucemias y discreto aumento de peso. Cefaleas y trast. gastrointestinales. Cefaleas y trast. gastrointestinales.

30 Contraindicaciones: Diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad pancreática. Embarazo o lactancia. Insuficiencia hepática. Repaglinida no debe asociarse con gemfibrozilo.

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