INTOXICACIÓN POR FÁRMACOS CARDIOVASCULARES DIGOXINA (Febrero 2012)

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1 INTOXICACIÓN POR FÁRMACOS CARDIOVASCULARES DIGOXINA (Febrero 2012)
DRA. ML IGLESIAS

2 - Intoxicación aguda (50% mortalidad) ▪ 2-3 mg producen síntomas
DIGITÁLIS PURPÚREA O DEDALERA NERIUM OLEANDER O ADELFA THEVETHIA PERUVIANA O ADELFA AMARILLA  Generalidades - Glucósido: sustancia origen vegetal  enlentece velocidad conducción A-V y mejora contractilidad - Intoxicación aguda (50% mortalidad) ▪ 2-3 mg producen síntomas ▪ ≥ 5 mg (20 cp) trastornos cardiovasculares de riesgo vital ▪ > 10 mg parada cardiaca - Intoxicación crónica: más común y frecuente x estrecho rango terapéutico (9,4% intoxicaciones medicamentosas) - Se absorbe VO al ser hidrosoluble, 65-80% biodisponibilidad, 20-25% se une a proteínas plasmáticos y volumen distribución elevado (4-7 L/Kg) - Efectos comienzan: min y máximo: 4-6 h - Semivida eliminación (75-80% de forma inalterada por vía renal): h Insuficiencia renal: 3,5-5 días - 10% población tiene tubo digestivo: “Eubacterium lentum” que convierte digoxina en metabolitos inactivos reduciendo su biodisponibilidad

3 + ¤ Edad: deshidratación e insuficiencia renal
 Fisiopatología: se une subunidad  de la enzima APTasa dependiente de la bomba de Na-K-ATPasa  inhibición parcial bomba en las células tejido de conducción   [Na] intracelular y  gradiente Na a través de la membrana   eficacia bomba Na-Ca-ATPasa  sobrecarga Ca intracelular  alteraciones ritmo y bloqueos conducción - Factores que contribuyen toxicidad digitálica ¤ Edad: deshidratación e insuficiencia renal ¤ Interacciones medicamentosas: amiodarona, antagonistas Ca, furosemida, -bloqueantes, etc. ¤ Macrólidos: inhiben bomba flujo P-glicoproteína que limita absorción intestinal digoxina y promueve eliminación renal   riesgo toxicidad 3 veces eritromicina y azitromicina y 14 veces claritromicina. Cefuroxima es neutra Gomes T et al. Macrolide-Induced Digoxin Toxicity: A Population-Based Study. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2009;86:383-86 ¤ Alteraciones hidoelectrolíticas: hipoK, hipoMg, hiperCa e hiperNa ¤ Hipoxemia crónica y alcalosis metabólica ¤ Hipotiroideos son más susceptibles a los efectos de la digoxina El-Salawy SM et al. F. Clinical Pharmacology and Physiology Conference: digoxin toxicity in the elderly Internacional Urology&Nephrology 2005:37:665-8

4  Sintomatología aguda
 CASO CLÍNICO Honrubia A et al. Sociedad Española de Oftalmología. Número 1. Enero 2000 Paciente 72 años, que acude al Servicio de Oftalmología remitida por su médico de familia por alteraciones visuales inespecíficas y progresivas de un mes de evolución (1-2 semanas después inicio de tratamiento con digoxina) - Agudeza visual normal - intoxicación digoxina  Sintomatología aguda - Manifestaciones digestivas: náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal y anorexia (crónico) ● Ausencia de náuseas y vómitos tras 4 h postingesta  dosis no es tóxica - Manifestaciones neurológicas: cefalea, mareo, letargia, confusión, insomnio, debilidad, temblor generalizado y vértigo. En crónicos: trastornos visión (alteraciones percepción visual colores, escotomas y halos amarillos) - Manifestaciones psiquiátricas: delirio y psicosis - Manifestaciones cardiovasculares: lipotimia o síncope por arritmias y bloqueos cardiacos

5 - Crónica (5-23%): arritmias (bradiarritmias) e hipoK
● ECG: bloqueo A-V 1º, 2º y 3º, taquicardia unión o auricular, arritmias ventriculares (extrasistolias, bigeminismo, taquicardia y FV) ● Cubeta digital: depresión del ST (D1, aVL, V4-V6) son características acción digitálica pero no implican toxicidad  significa solo retraso repolarización  Dos formas clínicas - Aguda: predomina toxicidad GI, bloqueo cardiaco agudo o taquiarritmia e hiperK (50% K+ > 5 mEq/L  parada cardíaca) - Crónica (5-23%): arritmias (bradiarritmias) e hipoK  Extrasístoles supraventriculares bloqueadas y taquicardia atrial bloqueada no sostenida: después 2º latido ventricular  muesca sobre la onda T que no se ve en el latido previo, onda P que no es conducida  pausa  3 latidos normales  4 ondas P a frecuencia 280 lpm (taquicardia atrial bloqueada no sostenida)  latido ventricular con morfología BRDHH  P normal  extrasístole atrial que cae sobre la onda T y se bloquea  pausa incompleta  latido conducido normal

6  CUBETA DIGITÁLICA:  amplitud de la onda T y una infradesnivelación y acortamiento del segmento ST con la aparición ocasional de una onda U  morfología del segmento ST en cubeta. D/D: depresión del ST por otras causas

7 NO ES ÚTIL  Plan de actuación 1.- Tentativa autolítica: ingesta VO, rescate material tóxico con aspirado y lavado gástrico (< 60 min) y administración carbón activo (< 120 min) en dosis única (25 g). NO ES EFICAZ NI DEPURACIÓN RENAL NI EXTRARRENAL 2.- Medición digoxina total ▪ Rango terapéutico, 6 h después última ingesta: ng/mL (hay pacientes que presentan signos de toxicidad en márgenes terapéuticos) ▪ Signos de toxicidad: > 2 ng/mL 2-3 ng/mL: toleran algunos pacientes > 6 ng/mL: muy alto riesgo (> 50% parada cardíaca) ▪ No existe buena correlación entre niveles plasmáticos y sustancias liberación retardada > 2 h o toxicidad crónica por su distribución ▪ Interferencias: digoxina + espironolactona   11% digoxinemia por la técnica "IMx"  utilizar técnica "TDx” 3.- Medición digoxina libre si se ponen AcAD 4.- Analítica: perfil básico (control seriado K) + EAB + Ca + Mg 5.- Monitorización continúa: FC, FR, TA, Tª y pulsioximetría

8 6.- Corrección factores precipitantes
▪ HipoK: administración muy lenta K. Máximo 20 mEq/h en presencia insuficiencia renal, bloqueo A-V alto grado y si se administran AcAD 7.- Bloqueos A-V completos: atropina, 0.5 mg/5 min, hasta un máximo 2 mg - Si precisa colocación MCP transitorio  potencialmente arritmógeno y podría desencadenar FV al contactar con el VD  indicación urgente AcAD 8.- AC-FA y flutter auricular: NO RESPONDE A FENITOÍNA. Si repercusión hemodinámica: indicación urgente AcAD  ▪ Esmolol: semivida 2 min y 9 min de eliminación. Si persisten arritmias, a los 5 min repetir dosis de ataque y doblar perfusión: 1 mL = 10 mg = μg ▪ Dilitiazem: 0.25 mg/Kg/EV en 2 min y perfusión continúa 0,15 mg/Kg/h ▪ Dilución: 1 ampolla 2.5 g esmolol mL SF 40 kg 50 kg 60 kg 70 kg 80 kg 90 kg 100 kg ▪ Bolus: 500 µg/kg/min de dilución en 1 min 2 mL 2.5 mL 3 mL 3.5 mL 4 mL 4.5 mL 5 mL ▪ Perfusión: 50 µg/kg/min 12 mL/h 15 mL/h 18 mL/h 21 mL/h 24 mL/h 27 mL/h 30 mL/h

9 ¤ Extrasistolia ventricular
 9.- Arritmias ventriculares: MIENTRAS SE PREPARAN AcAD ▪ EV frecuente - Fenitoína: 50 mg EV/cada min (dosis máxima: 1 g en 20 min) y perfusión 2 mg/Kg/EV/12 h - Lidocaína: 1er bolus 1 mg/Kg seguido de 2º bolus 1 mg /Kg a los 5 min seguido perfusión continua 2,5 mg/min ▪ TV: 1,5 g sulfato magnesio EV ▪ FV: cardioversión eléctrica puede desencadenar arritmias ventriculares fatales  prudencia  comenzar a dosis muy bajas (10 J) - ESTÁN CONTRAINDICADOS EL CLORURO O GLUCONATO CÁLCICO 10.- Antídoto: ANTICUERPOS ANTIDIGOXINA (AcAD) 40 mg Digifab® neutralizan 0,59 mg de digoxina ● Situaciones riesgo vital asociadas a toxicidad digitálica ¤ Bradiarritmia con FV < 40 lat/min y que no responde (mantiene FV < 60 lat/min) a dosis repetidas de 0,5 mg/IV atropina (máx: 2 mg) ¤ Extrasistolia ventricular

10 ¤ Taquicardia ventricular ¤ Fibrilación ventricular
¤ Shock cardiogénico ¤ K > 5 mEq/L + presencia signos de toxicidad digital ¤ Concentración plasmática digoxina > 6 ng/mL a las 6 h postingesta ¤ Ingesta > 10 mg de digoxina ¤ Dos o más factores: varón, > 55 años, cardiopatía subyacente, bradicardia con bloqueo AV 2º o 3º, FV < 60 lat/min y K > 4,5 mEq/L ● Dosificación AcAD ¤ Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base a la dosis ingerida en la intoxicación aguda por digoxina [Nº comp] x [mg/comp] x [Biodisponibilidad: 80% dosis ingerida = 0,8] Ej.: 25 cp x 0,25 mg x 0,8 = 5 mg ¤ Estimación carga corporal total digoxina (CCTD) en base a la concentración plasmática y 6 h después de la ingesta [Concentración plasmática digoxina (ng/mL] x [volumen de distribución (habitual: 5 L/Kg)] x [Peso en Kg] Ej.: 6 ng/mL x 5 L/Kg x 67 kg = 2 mg  como 40 mg AcAD neutralizan 0,5 mg digoxina  160 mg (4 viales)  50% dosis calculada al inicio (80 mg) y si no hay respuesta deseada en 1-2 h, completar la dosis (80 mg)

11 + VIALES EN NEVERA ¤ Ingesta plantas con glucósidos: signos graves de cardiotoxicidad  administración empírica 200 mg AcAD ¤ Si PCR: 400 mg AcAD. Repetir en 1 h si no hay respuesta ● Preparación y administración AcAD: 100 mL SF 0,9% + [cada vial 40 mg + 4 mL de agua estéril] se administra IV a través filtro membrana 0,22 m en 30 min, salvo en casos críticos (taquicardia o FV o PC)  bolus ● Tiempo respuesta: 19 min (0-60 min) y completa 88 min ( min) ● Medición digoxina libre: control AcAD. Si solo disponemos de medición de digoxina total el control será clínico y ECG ● Reacciones adversas:  GC,  EAP x supresión efecto inotrópico digitálico;  respuesta ventricular rápida (paciente con AC-FA previa) al suprimir efecto digitálico sobre nodo A-V; hipoK x reactivación Na-K-ATPasa  entrada K miocardiocitos; las reacciones alérgicas son raras ● Rebrote 4-6 h: 3% recidivas entre 3-24 h después administración AcAD  unión digitálico-AcAD no es irreversible   riesgo  recambio plasmático 11.- Monitorización intoxicación: 24 h. Insuficiencia renal: 7 días

12 QUÉ HEMOS APRENDIDO...? 1. La intoxicación digitálica:
A. Es más grave la aguda que la crónica. B. Provoca un aumento de la actividad parasimpática. C. La unión a proteínas plasmáticas es < 10 %. D. El volumen de distribución es < 1 L/Kg. E. La eliminación renal es < 10%. 2. Cursa con A. Ingesta < 0.05 mg/Kg adultos. B. Digoxinemia > 2 ng/mL. C. Convulsiones. D. Todas las anteriores. E. Ninguna de las anteriores.

13 QUÉ HEMOS APRENDIDO...? 3. Se consideran factores de gravedad:
A. Taquicardia ventricular. B. Digoxinemia > 6 ng/mL. C. Kaliemia > 5 mEq/L y signos toxicidad digitálica. D. Todas las anteriores. E. Ninguna de las anteriores. 4. Puede estar indicado A. El jarabe de ipecacuana. B. El aspirado y lavado gástrico. C. El carbón activado. D. La diuresis forzada. E. A, B y C

14 QUÉ HEMOS APRENDIDO...? 5. El uso de Ac anti-digoxina:
A. Está siempre justificado. B. Tiempo de respuesta > 120 min. C. Los anticuerpos se administran por sonda gástrica. D. Todas las anteriores. E. Ninguna de las anteriores

15  BIBLIOGRAFÍA 1.- Lloret J et al (eds). Protocolos terapéuticos de urgencias. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. 4a ed. Ed. Masson. Barcelona, 2004. 2.- Cánovas A et al. Toxicofilia medicamentosa (monográfico: intoxicación por productos domésticos). Jano 2000; 27 y 28: y 3.- Triguero de la Torre J et al. Intoxicación por digoxina. En: Consejos de urgencia. Hospital Universitario "Virgen Macarena" de Sevilla. Roche Farma, 1999. 4.- Barrios AM et al. Intoxicaciones. En: Acedo MS et al: Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica. Hospital 12 de Octubre. 4ª edición. MSD, 1998. 5.- Civiera E. Suero antidigital. Gimeno MC. Glucagón. Muné P. Sales de calcio. En: Munné et al. Antídotos ¿cuando y como utilizarlos?. Edicomplet, 1996. 7.- Shannon BE et al. Intoxicaciones e ingestiones. En Jenkins JL y Loscalzo J. Manual de medicina de urgencia. Diagnóstico y tratamiento. Salvat, 1989. 8.- Nogué S et al. Intoxicación medicamentosa. En: Montejo JC. Manual de Medicina Intensiva. Editorial Harcourt, 2001. 9.- Kessler P et al. Tratamiento específico de las intoxicaciones. En: Castro C et al. Manual de Urgencias Médicas. Hospital 12 de Octubre, 1998. 10.- Carey CH et al. Sobredosis. En: Manual Washington de terapéutica médica, 10ª edición, Salvat. 11.- Lloret J. Pautes aconsellades en la descontaminació digestiva de les intoxicacions agudes. Quadens d´Urgències 2001;18: 12.- Dueñas A. Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. 1999, Masson, S.A. 13.- Mora ML et al. Intoxicaciones agudas. Medicine 1999;7: 14.- Steimer W et al. Digoxin assays: frequent, substantial and potentially dangerous interference by spironolactone, canrenone and other steroids. Clin Chem 2002;48: 15.- Blanco-Echevarría A et al. Manual de Diagnóstico y Terapéutica Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. MSD. 5ª edición. 16.- Máiquez P, Abadín JA, Jiménez C, Sánchez A, Durán JA. Intoxicaciones digitálicas sospechadas y confirmadas. An Med Interna (Madrid) 2003;20: 17.- Mokhlesi B, Leikin JB, Murray P, Corbridge C. Adult Toxicology in Critical Care. Part II: Specific Poisonings. Chest 2003;123: 18.- Repetto M. Toxicología de Postgrado. Ed. Área de Toxicología. Universidad de Sevilla. CD-ROM. Sevilla, 2004. Pollehn T et al. Electrocardiographic ST segment depression. Am J Emerg Med 2001;19:303-9. 19.- Ma G et al. Electrocardiography manifestations: digitalis toxicity. J Emerg Med 2001;20: 20.- Lanzarini L et al. An unusual electrocardiographic pattern of cardiac glycoside poisoning. Int J Cardiol 2002;82:79-81. 21.- Guijarro-Morales A et al. Transient reversion of atrial fibrillation during an episode of digitalis toxicity. Int J Cardiol 2002;83:87-9. 22.- Barrueto F et al. Cardioactive steroid poisoning from an herbal cleansing preparation. Ann Emerg Med 2003;41:396-9. 24.- Zimmermann JL. Poisonings and overdoses in the intensive care unit: general and specific management issues. Crit Care Med 2003;31: 25.- González P et al. La digoxina, hoy. Inf Ter Sist Nac Salud 2003;27: 26.- Siniorakis E et al.Digoxin intoxication: arrhythmogenic or antiarrhythmic? Int J Cardiol 2003;91:111-2. 27.- De Silva HA et al.Multiple-dose activated charcoal for treatment of yellow oleander poisoning: a single-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361: 28.- Nogué S et al. Conferencia de Consenso sobre las Indicaciones y Dosificación de los Anticuerpos Antidigital en la intoxicación digitálica Barcelona, 25 de noviembre de 2011 29.- Fee WH. Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity. Am J Med 2004;11:430. 30.- Grup de Treball del Consorci Sanitari de Barcelona. Protocols, codis d'activació i circuits d'atenció urgent a Barcelona ciutat en el malalt amb intoxicació aguda greu. Març de 2005. 31.- Trujillo MH et al. Pharmacologic antidotes in critical care medicine: a practical guide for drug administration. Crit Care Med 1998;26: 32.- Lappato-Reiniluoto O et al. Activated charcoal alone and followed by whole-bowel irigation in preventing tge absortion of sustained-release drugs. Clin Pahrmacol Ther 2001;70: 33.- Bania TC et al. Dose-dependent hemodynamic effect of digoxin therapy in severe verapamil toxicity. Acad Emerg Med 2004;11:221-7. 34.- Khan IA et al. Novel therapeutics for treatment of long-QT syndrome and torsade de pointes. Int J Cardiol 2004;95:1-6 35.- Juurlink DN et al. Rates of hyperkalemia after publication of the randomized aldactone evaluation study. N Engl J Med 2004;351: 38.- Goldfrank’s. Toxicologic emergencies. 7a ed. Apleton & Lange, 2002.