TEMA 4 ESTEREOQUÍMICA.

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1 TEMA 4 ESTEREOQUÍMICA

2 Importancia de la enantioselectividad en los medicamentos
"Durante su embarazo, a mi madre le recetaron talidomida contra los mareos matutinos. Mi madre tomó talidomida dos veces, dos cucharaditas de té en total. La talidomida fue la causa de mis discapacidades congénitas, por las que he necesitado 32 operaciones en toda mi vida y he pasado unos ocho años en el hospital antes de cumplir los 16, en una ciudad distinta a la que vivían mis padres".

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4 CATÁLISIS QUIRAL

5 Produción industrial del aminoácido L-Dopa (útil en el tratamiento del Parkinson) usando catalizadores quirales (Knowles)

6 Síntesis industrial del ároma mentol con ayuda del catalizador quiral BINAP (Noyori, 1980)
Ejemplo de una reducción estereoselectiva de una cetona que deja intacto el grupo éster

7 Isómeros constitucionales o estructurales
1.- CONCEPTO Y TIPOS DE ISOMERÍA Se denominan isómeros a los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero diferente estructura química 1-propanol propanol etil metil éter (C3H8O) Isómeros constitucionales o estructurales Dependiendo de la naturaleza de la diferencia entre las estructuras es posible clasificar los isómeros en varios subtipos Isómeros constitucionales o estructurales Se distinguen en el orden en el que los átomos están conectados entre sí. Pueden contener distintos grupos funcionales o estructuras Estereoisómeros Tienen los mismos grupos funcionales y conectividad, diferenciándose en la organización espacial de átomos y enlaces

8 ISÓMEROS ESTRUCTURALES
Butano Metilpropano DE CADENA Propan-1-ol Propan-2-ol DE POSICIÓN Propan-1-ol Metoxietano DE FUNCIÓN

9 ESTEREOISÓMEROS ESTEREOISÓMEROS CONFORMACIONALES Producidos por la rotación en torno a un enlace simple C-C. Interconvertibles a temperatura ambiente ESTEREOISÓMEROS CONFIGURACIONALES Estereoisómeros no convertibles entre sí a temperatura ambiente Isómeros geométricos, producidos por la presencia de un doble enlace en la molécula Isómeros ópticos, producidos normalmente por la presencia de un centro quiral (carbono asimétrico)

10 Dos estereoisómeros configuracionales pueden ser entre sí enantiómeros o diastereómeros
Los enantiómeros son estereoisómeros configuracionales que son imágenes especulares no superponibles entre sí Los diastereómeros son estereoisómeros configuracionales que NO son imágenes especulares entre sí

11 NO No Isómeros SI Isómeros NO SI Estereoisómeros
¿Tienen los compuestos la misma fórmula molecular? NO No Isómeros SI Isómeros ¿Tienen los compuestos la misma conectividad? NO SI Estereoisómeros ¿Son interconvertibles por rotación en torno a enlaces simples C-C? NO SI Configuracional ¿Es producida por un doble enlace? NO SI Óptica ¿Son los compuestos imágenes especulares no superponibles? NO SI

12 UNA VISIÓN GLOBAL DEL PROBLEMA

13 ISÓMEROS OTRA VISIÓN GLOBAL DEL PROBLEMA ESTRUCTURALES ESTEREOISÓMEROS
CONFORMACIONALES ESTEREOISÓMEROS CONFIGURACIONALES Diastereómeros Enantiómeros

14 2.- ESTEREOISOMERÍA Estereoisómeros son sustancias cuyas moléculas tienen el mismo número y tipo de átomos colocados en el mismo orden, diferenciándose únicamente en la disposición espacial que ocupan. Según la relación que guardan entre sí los estereoisómeros: No son imágenes especulares Imágenes especulares no superponibles

15 Según el origen o causa de la estereoisomería:
Isomería geométrica Estereoisomería producida por la diferente colocación espacial de los grupos en torno a un doble enlace Isomería óptica Estereoisomería producida por la diferente colocación espacial de los grupos en torno a un estereocentro, habitualmente un carbono quiral

16 3.- ISOMERÍA GEOMÉTRICA ¿Son isómeros geométricos estas dos formas de 1,2 dicloroetano? Estas dos formas no son isómeros geométricos ya que la libre rotación del enlace simple convierte una forma en otra (son confórmeros)

17 ¿Son isómeros geométricos estas dos formas de 1,2 dicloroeteno?
Estas dos formas sí son isómeros geométricos ya que el doble enlace no permite la libre rotación. Son las formas trans y cis del 1,2-dicloroeteno

18 Para que exista isomería geométrica se deben cumplir dos condiciones:
1.- Rotación impedida (por ejemplo con un doble enlace) 2.- Dos grupos diferentes unidos a un lado y otro del enlace

19 La isomería cis/trans se puede dar también en sistemas cíclicos donde la rotación en torno al enlace simple está impedida Los isómeros geométricos son diasteroisoméros porque entre ellos no son imágenes especulares

20 Nomenclatura de los isómeros geométricos
La asignación de prioridad de los grupos se basa en las reglas de Cahn-Ingold y Prelog que establecen un orden de prioridad según el número atómico

21 La isomería geométrica tiene efecto sobre las propiedades físicas
1,2-dicloroeteno Isómero Punto Fusión (°C) Punto Ebullición (°C) cis -80 60 trans -50 48 2- buteno Isómero Punto de Fusión (°C) Punto Ebullición (°C) cis -139 4 trans -106 1 El isómero cis tiene un punto de ebullición más alto que el isómero trans El isómero cis tiene un punto de fusión más bajo que el isómero trans

22 El isómero cis es más polar El isómero cis es menos simétrico
¿Por qué el isómero cis tiene mayor punto de ebullición? cis-1,2-dicloroeteno cis-2-buteno Los grupos metilo empujan electrones hacia el carbono del doble enlace, polarizando el encale C-C El átomo de Cloro tira de los electrones de enlace polarizando la unión C-Cl El isómero cis es más polar ¿Por qué el isómero cis tiene menor punto de fusión? La forma en U del isómero cis dificulta el empaquetamiento en estado sólido. Las débiles fuerzas intermoleculares que se establecen en este caso explican que funda a menores temperaturas que el isómero trans, cuya forma permite un empaquetamiento más eficaz. El isómero cis es menos simétrico

23 4.- ISOMERÍA ÓPTICA La mayoría de sustancias no desvían el plano de polarización de la luz, no son ópticamente activas, pero los isómeros ópticos sí lo son En la pareja de enantiómeros, ambos desvían el plano de polarización el mismo número de grados, pero en sentidos contrarios (Pasteur, 1848)

24 El tartrato de sodio y amonio, ópticamente inactivo, existía como una mezcla de dos clases diferentes de cristales que eran imágenes especulares entre sí. Pasteur separó la mezcla cuidadosamente en dos montones uno de cristales derechos y el otro de izquierdos. La mezcla original era ópticamente inactiva; sin embargo, cada grupo de cristales por separado era ópticamente activo. En todas las demás propiedades, ambas sustancias eran idénticas ÁCIDO L (+) tartárico ÁCIDO D (-) tartárico ÁCIDO MESO tartárico

25 Extraído del tejido muscular
Una sustancia ópticamente activa es la que desvía el plano de la luz polarizada l longitud celda c concentración muestra D longitud onda luz sodio El polarímetro mide la rotación específica de la muestra Giro en el sentido de las agujas del reloj Giro en sentido contrario de las agujas del reloj Sustancia dextrógira: Sustancia levógira: Ácido (+) Láctico Extraído del tejido muscular (-)2-metil-1-butanol

26 ¿Por qué los isómeros ópticos desvían el plano de polarización de la luz?
Las moléculas de los isómeros ópticos son quirales, existen en dos formas, imágenes especulares, que no son superponibles Esta falta de simetría en las moléculas puede estar producida por varías causas, la más frecuente es que en ellas exista un estereocentro, en general un carbono unido a cuatro sustituyentes diferentes (carbono quiral). Ojo: Existen moléculas quirales que no tienen estereocentro: Alenos, Bifenilos, .. y moléculas con estereocentros que no son quirales

27 Acción de las moleculas aquirales y quirales ante la luz polarizada

28 Quiralidad: Es una propiedad según la cual un objeto (no necesariamente una molécula) no es superponible con su imagen especular. Cuando un objeto es quiral se dice que él y su imagen especular son enantiómeros Presentan plano de simetría

29 Ejercicio: ¿Cuál de estas moléculas es quiral?

30 Moléculas Quirales Moléculas No Quirales Imágenes especulares
Superponibles Moléculas Quirales Imágenes especulares No Superponibles Cuando una molécula es superponible con su imagen especular se dice que no es ópticamente activa y, por tanto, es incapaz de desviar el plano de la luz polarizada. Dos enantiómeros desvían el plano de la luz polarizada en la misma magnitud pero en sentidos opuestos.

31 Las moléculas que contienen un estereocentro son siempre quirales
Ojo: Existen moléculas sin estereocentro que son quirales y moléculas con más de un estereocentro que no son quirales Los enantiómeros tienen las mismas propiedades químicas y físicas, a excepción de su respuesta ante la luz polarizada (actividad óptica). Por ello se les denomina isómeros ópticos. Las moléculas aquirales son ópticamente inactivas. La mezcla 1:1 de los enantiómeros (+) y (-) de una molécula quiral se denomina mezcla racémica o racemato y no desvía la luz polarizada

32 Ácido 2-hidroxipropanoico (ácido láctico)
2-butanol Ácido 2-hidroxipropanoico (ácido láctico) Ácido 2-aminopropanoico (alanina)

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34 Moléculas quirales sin estereocentro
Alenos No hay plano de simetría. La molécula y su imagen especular no son superponibles Bifenilos Binaftilos

35 5.- Configuración del estereocentro: R/S
Cahn, Ingold y Prelog establecieron el sistema de nomenclatura R/S para nombrar la configuración absoluta de un estereocentro. Se deja el grupo de prioridad menor (d) hacia atrás y se observa el sentido de giro para ir desde el grupo de más prioridad (a) hacia el de menor (c) de los tres que quedan. Si el sentido es el de las agujas del reloj, la configuración es R (rectus). Al contrario es S (sinister).

36 Reglas de prelación El número atómico de los átomos directamente unidos al estereocentro determina su orden de prioridad. El átomo de mayor numero atómico tiene la mayor prioridad. Si uno de ellos es un hidrógeno, éste será el de prioridad menor.                                                                      Si hay dos átomos iguales unidos al estereocentro, se observa en la posición siguiente qué atomo tiene el número atómico mayor. En caso de nueva coincidencia se sigue a la siguiente posición, y así sucesivamente.                                                               Si alguno de los átomos unidos al estereocentro participa en un enlace doble o triple, se supone que aquél está unido por enlaces sencillos a un numero respectivamente doble o triple de átomos.                                      

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39 6.- PROYECCIÓN DE FISCHER
En las proyecciones de Fischer cada carbono tetraédrico se representa como una cruz en la que, las líneas horizontales se dirigen hacia afuera del papel y las verticales hacia adentro.

40 orientar Construir proyección Fischer Determinar configuración Asignar prioridad

41 Si el último grupo en prioridad está en la horizontal y la unión 1→ 2→ 3 va en
sentido R la configuración del estereocentro es opuesta, o sea, S Si el último grupo en prioridad está en la horizontal y la unión 1→ 2→ 3 va en sentido S la configuración del estereocentro es opuesta, o sea, R.

42 La rotación de una proyección de Fischer afecta a la configuración del estereocentro representado:
El giro de 90º invierte la configuración un giro de 90° equivale a un número impar de intercambios (un total de tres interconversiones) El giro de 180º conserva la configuración Este giro de 180° en el plano en una proyección de Fischer equivale a un número par de intercambios de grupos,

43 7.- Moléculas con más de un centro quiral
Una molécula con n estereocentros tiene un máximo de 2n estereoisómeros.

44 HOCH2-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CHO
Ejercicio: Determinar el número de estereoisómeros de las aldohexosas, hidratos de carbono o azúcares de seis átomos de carbono, de fórmula general C6H12O6: HOCH2-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CHO Construir los diagramas de Fischer y establecer las relaciones de enantiomería y disatereoisomería correspondientes

45 D-(+)-Alosa RRRR p.f. 148º                D-(+)-Altrosa SRRR p.f. 103º                D-(+)-Glucosa RSRR p.f. 154º                D-(+)-Manosa SSRR p.f. 136º                     D-(+)-Galactosa RSSR p.f. 169º                     D-(+)-Talosa SSSR p.f. 134º                 D-(-)-Gulosa RRSR D-(-)-Idosa SRSR A estos 8 diastereoisómeros naturales hay que añadir los 8 enantioméros correspondientes (sintetizados en el laboratorio)

46 8.- LA FORMA MESO ¿Por qué en el caso del ácido tartárico (ácido 2,3-dihidroxibutanodioico), con dos estereocentros, sólo se producen tres estereoisómeros? (+)-tartaric acid: [α]D = +12º m.p. 170 ºC (–)-tartaric acid: [α]D = –12º meso-tartaric acid: [α]D = 0º m.p. 140 ºC

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48 Una forma meso es un compuesto que contiene dos o más estereocentros y es superponible con su imagen especular. Los compuesto meso contienen un plano de simetría que divide la molécula en dos, de tal forma que una mitad es la imagen especular de la otra                                                                                                                                                                                                                               

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50 9.- REACTIVIDAD Y ESTEREOQUÍMICA
CASO 1.- Si partimos de una sustancia aquiral y en el medio de reacción no hay sustancias quirales, aunque se forme un estereocentro, el producto no será ópticamente activo (dará lugar a una mezcla racémica). Ejemplo: halogenación de alcanos El carbono secundario que sufre la reacción no es quiral, pero se le denomina proquiral porque al reaccionar da lugar a un centro quiral o estereogénico

51 Síntesis de 2-butanol por hidrogenación catalizada con níquel de 2-butanona

52 Adición de HBr a 1-buteno para producir 2-bromobutano

53 Cloración en posición 3 del (S)-2-bromobutano ópticamente puro
CASO 2.- Cuando ya existe un estereocentro en la molécula de partida y se crea otro en la reacción, se obtienen una pareja de diastereómeros generalmente en distinta proporción, porque los ET que conducen a ellos no tienen porqué poseer la misma energía. Cloración en posición 3 del (S)-2-bromobutano ópticamente puro Los estados de transición no tienen la misma energía Obtenemos pareja de diastereómeros en distinta proporción

54 Cloración en posición 3 del (R)-2-bromobutano ópticamente puro
Los estados de transición no tienen la misma energía Obtenemos pareja de diastereómeros en distinta proporción Inducción asimétrica: La presencia de un centro quiral afecta en la formación de un nuevo centro.Una reacción que conduce a la formación predominante de uno de los varios productos estereoisoméricos posibles es estereoselectiva.

55 Cloración en posición 3 del 2-bromobutano racémico, es decir, de una mezcla 1:1 de (S)- y (R)-2-bromobutano Se sigue obteniendo una mezcla de diastereómeros, de los que uno predomina, pero ahora son racémicos, porque partimos de un compuesto que así lo era. Cuando ninguno de los productos de partida es enantioméricamente puro y en la reacción se producen estereocentros, el resultado de la misma es siempre un racémico

56 Reactivo(s) Producto(s) Simétrico no proquiral (opticamente inactivo)                  Simétrico (opticamente inactivo)                             Simétrico proquiral (opticamente inactivo)                                      Quiral racémico (opticamente inactivo)                                                                                              Quiral racémico (opticamente inactivo)                                                                Mezcla de diastereómeros racémicos (opticamente inactivo) Quiral enantioméricamente puro (opticamente activo) Mezcla de diastereómeros enantioméricamente puros (opticamente activo)                                                                  

57 10.- RESOLUCIÓN DE RACEMATOS
La separación de enantiómeros de mezclas racémicas se denomina resolución. Hay diferentes procedimientos para la resoluciónde mezclas racémicas pero los más utilizados son la resolución química y la resolución cromatográfica. La resolución química consiste en la separación de los enantioméros de la mezcla racémica mediante su conversión en una mezcla de diastereoisómeros. Para ello, la mezcla de enantiómeros se hace reaccionar con compuesto quiral que recibe el nombre de agente de resolución.

58 La resolución de una mezcla racémica puede llevarse a cabo aprovechando las diferencias en las propiedades físicas y/o químicas de los diastereoisómeros. Una tuerca de una helicidad determinada sólo casará bien con los tornillos de su misma helicidad.

59 1º.- Formación diastereómeros

60 2º.- Separación diastereómeros
3º.- Eliminación del agente de resolución

61 Método de resolucíón química: Resumen