Emergencias Hematológicas

Emergencias Hematológicas
Virgilio Salinas Rodríguez

Algunas Emergencias Trombocitopenia. Hemorragia masiva.
Coagulopatía por trauma. Hemofilia congénita y adquirida. Neutropenia febril. Anemia hemolítica autoinmune. Purpura trombocitopenica trombótica. Pancitopenia con CID.

Trombocitopenia por destrucción en sangre.
Dos Trombocitopenias Trombocitopenia por destrucción en sangre. Trombocitopenia por falla medular.

Terapia para sangrado por Trombocitopenia por destrucción
Medicamentos: Esteroides. Inmunosupresores. Aprotinina, Acido tranexámico. Plasmaferesis. Inmunoglobulinas endovenosas. Agentes: eltrombopag, romiplostin Factor VII recombinante activo Trombopoyetina

Advertencias El uso de transfusión de plaquetas en Trombocitopenia por destrucción no esta justificado. Son ineficaces y pueden exacerbar la enfermedad. Hay terapias alternativas.

¿Cuáles Emplear en Emergencia?
Inmunoglobulinas Endovenosas 1 gr/kilo/dosis Acción demora 4 días. Dexametasona 40 mg diario por 4 días. Actúa más rápido de prednisona. Inmunoglobulina Anti D 7.5 mg/kilo/día IM. Acción al 4 día. Rituximab 375 mg/m2 EV. Combinado con dexametasona aumenta eficacia. Acido tranexámico 10 mg/kilo/dosis cada 6 horas. Reduce sangrado mientras actúan los otros.

Conclusiones La Trombocitopenia por falla medular:
La profilaxis tiene empleo dudoso pero aumenta las necesidades trasfusionales. La terapia con plaquetas controlan el sangrado significativo.

21.5% más transfusión de plaquetas p=0.001
135 pacientes 126 pacientes Episodio de sangrado mayor 29 24 1 episodio 21 18 2 episodios 7 3 3 episodios 4 episodios 1 > 4 episodios Días de hospitalización 4006 3330 Días de sangrado mayor 12.3 (3.1%) 65 (2.6%) Remisión completa 76 (56.5%) 76(63.3%) Muertes 18 (13.3%) 9 (7.5%) N Engl J Med 1997: 337:

RR 1.1 ( ) p=0.54 N Engl J Med 1997: 337:

¿quienes tienen más riesgo?
FACTORES DE SAGRADO OR (IC95%) Uremia 1.64 ( ) Hipo-albuminemia 1.54 ( ) TMO reciente (<100días) 1.32 ( ) Reciente sangrado 6.72 ( ) Leucopenia 0.7 ( ) Transfusion Med Rev 2002: 16: 34-45

Clasificación y descripción de grado de sangrado
Sangrado muco cutáneo Petequias ( < 2 m. m.) Púrpura (< 2.54 c. m.) Equimosis (< 10 c. m.) Sangrado oro faríngeo Sangrado conjuntival Epistaxis > 1 hora de duración sin transfusión Sangrado vaginal anormales (< 2 paños por día) Grado 2* Equimosis (> 10 c. m. de masa) Hematoma Epistaxis > 1 hora de duración o requiere tapón Hemorragia retineal sin perdida de visión Sangrado vaginal anormal con > 2 paños por día Melena, hematemesis, hemoptisis, hematuria, hematoquesia Sangrado por sitios de puntura o muscular * No requiere transfusión WHO Cancer. 1981;47:207–214.

Clasificación y descripción de grado de sangrado
Melena Hematemesis Hemoptisis Hematuria – incluye intermitente sin coágulos Sangrado vaginal anormal Hematoquezia Epistaxis Oro faríngeo Sangrado por sitios de puntura o muscular o partes blandas Grado 4 Sangrado debilitante incluido sangrado de retina con perdida de visión Sangrado en SNC no fatal con signos y síntomas neurológicos Sangrado fatal de cualquier origen ** Requiere transfusión en especial para sangrado de más de 24 horas WHO Cancer. 1981;47:207–214.

Dosis de plaquetas transfundidas (SToP)
Características Dosis Standard Bajas dosis Total Leucemia aguda 52 51 103 Leucemia crónica 2 Linfoma 3 4 7 Mielodisplasia 1 Mieloma Tumor sólido otros o TOTAL 61 58 119 Talla promedio 169 171 170 Peso promedio 75.2 78.7 76.9 Cuenta plaquetaria basal (x103/mm3) 46(62) 31(26) 38(48) Proporción de transfusión previa Glóbulos rojos 405/60 467/56 91/116 plaquetas 33/61 35/56 68/117 Blood 2009: 113:

Dosis de plaquetas transfundidas (SToP)
Tipo de sangrado Dosis Standard 300 a 600 x 109 por producto Bajas dosis 150 a 300 x 109 N° pacientes con sangrado Grado 1 48 53 Grado 2 28 Grado 3 6 5 Grado 4 3 % de días con sangrado (días con trombocitopenia) Grado 2 o más 8.5 12.1 0.5 RR (IC ) Blood 2009: 113:

Dosis transfundidas sobre resultados (Ensayo PLADO)
Bajas dosis 1.1 x 1011 pts./m2 Standard 2.2 x 1011 pts./m2 Altas dosis 4.4 x 1011 pts./m2 p Pacientes 417 423 432 NS Cambio de indicación 33% 27% 29% Sangrado Grado 2 o + 64% 59% Sangrado grado 3 o + 12% 9% 10% Grado 4 3% 2% N° plaquetas transfundidas 11 x 1011 12 x 1011 22 x 1011 0.0001 Media de sangrados 5 3 <0.0001 N° de días de sangrado En todos fue un día Tiempo aparición de sangrado grado 2 2 días 3 días ASH 2008 Abstract 285.

Profilaxis versus terapia en Auto TMO (TOPPS)
Profiláctico Terapéutico p N° de transfusiones 152 118 0.004 No recibieron transfusiones 22% 46% 0.001 Sangrado Grado 2 o 3 9.5% 28.7% Días de sangrado (por paciente) 0.17 días 0.69 días Sangrado según patología Mieloma Vs. otros <0.0001 Días de trombocitopenia (<20) 5 días 3 días No hubo diferencias en Transfusión de glóbulos rojos Duración de leucopenia Días de hospitalización Bone Marrow Transplant. 2006;37: ASH 2008 Abstract 286.

Comparación Sangrado no aumenta sin profilaxis Ensayos clínicos PLADO
SToP TOPPS Tipo de intervención Profiláctico Terapéutico vs. profiláctico Objetivo Sangrado grado 2 o más Brazo 1 1.1 x 1011 p/m2 1.5 a 2.9 x 1011 Profilaxis con plt < 10,000/mm3 Brazo 2 2.2 x 1011 p/m2 3 a 6 x 1011 Sólo transfusión terapéutica Brazo 3 4.4 x 1011 p/m2 NA Conclusión Sangrado no aumenta con menos dosis transfundida Sangrado no aumento con menos dosis transfundida Sangrado no aumenta sin profilaxis

Conclusiones La trombocitopenia por falla medular:
La profilaxis tiene empleo dudoso pero aumenta las necesidades trasfusionales. La terapia con plaquetas controlan el sangrado significativo.

1.-Hemorragia masiva: incidencia
Politraumatismos (30%) H. gastrointestinales (30%) Cirugía cardiovascular (12%) Enfermedades Neoplásicas (9%) Urgencias obstétricas Cirugía electiva (<1%) Transplante hepático Artroplastias Prostatectomía

Hemorragia masiva: mortalidad
Alta mortalidad (30-50%) Muy influenciada por la comorbilidad 35 25 15 >5 5 >10 >15 >20 Número de CH transfundidos Mortalidad (%) Cirugía cardíaca Karkouti et al. Transfusion, 2004

¿Qué es una hemorragia grave y qué es una coagulopatía asociada?
¿Qué origen tiene? ¿Cómo la diagnosticamos? ¿Cómo la tratamos y/o podríamos tratar?

Sangrado masivo: Concepto
El volumen sanguíneo en un adulto: 7% (70 ml/kg de peso) niños:8-9% y lactantes 9-10%. En ancianos menor. Volumen sanguíneo estimado (VSE): 5 L para un adulto de 70 kg. Lynn M. Use of rFVIIa in the Post-Injury Period: A Trauma Surgeon’s Perspective. Bloodline Reviews 2001; 1. Lynn M. Use of rFVIIa in the Post-Injury Period: A Trauma Surgeon’s Perspective. Bloodline Reviews 2001; 1.

Hemorragia masiva: definiciones
La que precisa de la infusión de hemo - componentes en un volumen igual a una o más veces el volumen sanguíneo de un individuo en un tiempo inferior a las 24 horas. Reemplazo de un 50% de volumen sanguíneo total en 3 horas. Transfusion de 4 unidades de CH en una hora con alta probabilidad de necesitar más unidades.

Fisiopatología de la coagulopatía asociada al sangrado
Lesión vascular Tejido traumatizado + consumo Tejido traumatizado + hiperfibrinólisis Alteraciones de la coagulación preexistentes, anticoagulación Resucitación con fluidos + dilución Pérdidas sanguíneas Triada de mal función (hipotermia, acidosis, coagulopatía)

Coagulación Intravascular Diseminada
Clasificación Definición Criterios diagnósticos Defecto de la hemostasia sin manifestaciones clínicas CID biológica Elevación de D-dímeros (>500 mg/L) más 1 criterio mayor de consumo de plaquetas o factores ó 2 criterios menores más hemorragia o isquemia CID clínica más sangrado microvascular y/o trombosis más compromiso de la funcionalidad orgánica o el pronóstico del paciente CID complicada más fallo orgánico simple o múltiple Criterios laboratorio Consumo de plaquetas Consumo de factores Criterio mayores: Plaquetas: < /mL PT: INR >1.5 Criterios menores: Plaquetas: /mL PT: INR SRLF. Lille, Francia, 2002

Fisiopatología de la Coagulopatía
Coagulopatía “basal” Coagulopatía “asociada” Coagulopatía “derivada” Coagulopatía “añadida”

Coagulopatía “basal” Exposición de tromboplastina por la rotura vascular, que favorece la activación de la coagulación (coagulopatía de consumo)* Pérdida/consumo de factores y plaquetas (inhibición) por sangrado inicial descontrolado* Aumento de la actividad fibrinolítica -> hiperfibrinólisis* *Ungerstedt JS et al. J Neurosurg Anesthesiol 2003; 15:13-18 *Lynn M et al. Intensive Care Med 2002; 28 (Suppl 2):S *Schreiber MA et al. J Trauma 2005; 58:

Coagulopatía “asociada”
Hipotermia* Enlentecimiento de reacciones enzimáticas (a 33ºC disminución de la actividad 33%) Modificación de la función plaquetaria (trombopenia y trombopatía) Estimulación de la fibrinólisis Acidosis* (a los 150 min de pH 7 hay disminución de FV; se reduce la activación del FII mediante el complejo protrombinasa (FXa / FVa) en un 70%*) Altera la polimerización de fibrina Altera el fortalecimiento del coágulo *Scharbert G et al. Anesth Analg 2006; 102: *Engstrom M et al. J Trauma 2006; 61: *Martinowitz U Bloodline Reviews 2001; 1

Coagulopatía “derivada”
Se asocia a la infusión en grandes cantidades de TODOS* los coloides. Los que más la alteran son los dextranos y los HES de alto PM Más los HES de PM medio y alto grado de sustitución (200/0,62) o los de elevada razón de hidroxietilación (200/0,5/13) Menos los HES rápidamente degradables (200/0,5/6) y las gelatinas. Transfusiones masivas (10-12 PRBC) Hemodilución: Reposición de 1 volemia (35% plaquetas) y de 1,5 (Fbrg 1) Consumo de factores y activación de la fibrinolisis Fluidoterapia Efectos anticoagulantes y antiplaquetarios directos* Grado de coagulopatía dilucional dependiente del fluido utilizado* Influyen en la función plaquetaria Inhiben la polimerización de fibrina Inducen un Sdme de v. Willebrand *Wilder DM et al. Thromb Res 2002; 107: *Kozek-Langenecker SA. Anesthesiology 2005; 103: *De Jonge E et al. Crit Care Med 2001; 29:1261-7 Hardy FJ et al CAN J ANEST 2004; 4:

Coagulopatía “añadida”
Alteraciones preexistentes* Coagulopatías congénitas Pacientes anticoagulados Pacientes antiagregados Anemización previa *DeLoughery TG. Crit Care Clin 2004; 20:13-24

diferencias entre cirugía electiva y trauma
Transfusión masiva: diferencias entre cirugía electiva y trauma Daño tisular Inicio de la transfusión masiva Volemia/shock Temperatura Monitorización de la hemostasia Coagulopatía Tratamiento de la coagulopatía Cirugía electiva Trauma Controlado Masivo e incontrolado Sin retraso Retraso variable Normovolemia No shock Hipovolemia frecuente Shock frecuente Normotermia Hipotermia frecuente Continuada Posibilidad de anticipación Tardía Resultados de las pruebas cuando ya hay coagulopatía Por dilución de factores Por coagulación intravascular diseminada Corrección de anemia PFC y CCP según tests de laboratorio/clínica Corrección de hipoperfusión, hipotermia y anemia

Pruebas de rutina Recuento de plaquetas Tiempo de protrombina (PT)
Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) Cuantificación del fibrinógeno Dosificación de factores Marcadores moleculares del sistema de coagulación Marcadores moleculares del sistema fibrinolítico

Pruebas de rutina Limitaciones severas (en rango al ingreso, tardan en alterarse,..) No predicen de forma adecuada el sangrado Patología dinámica (rapidez de variación,…) Tardanza en los resultados (> 30 min lo que obliga a la “transfusión empírica”) Realizados en plasma “limpio” Realizados a 37º Díficil reproductibilidad del “modelo celular” Dificultad en su validación por insuficiente estandarización (sujetos a problemas metodológicos que incluyen variaciones en en los reactivos, entre los laboratorios e investigadores) Dificultad en reproducir el “escenario sangrante” Detectan anormalidades “groseras” pero no las identifican aPTT > 1,8 ó INR > 1,5-1,8 aumenta la mortalidad 35% TP es el marcador más sensible (cuando esta alterado) Las plaquetas se muestran como predictores independientes

Pruebas de función plaquetaria
No hay un método para medirla El tiempo de sangrado no predice el sangrado Tests de 2ª línea Analizadores de la función plaquetaria PFA-100 (Data) Agregagometros de impedancia

Pruebas a la cabecera del enfermo
Tromboelastografía (TEG) Tromboelastometría de rotación (ROTEM)

Pruebas a la cabecera del enfermo
Pruebas de viscosidad hechas en sangre completa Determinación de la viscoelasticidad de la sangre “de verdad” (no anticoagulada o coagulada con citrato) El patrón de modificaciones de la viscosidad que determinan refleja la cinética de todos los estadios de formación del trombo Tiempo de coagulación Tiempo de formación del coágulo Tiempo de la estabilización y firmeza del coágulo Tiempo de firmeza máxima del coágulo Tiempo de disolución del coágulo Permite el análisis cuantitativo inducido por la hipotermia y acidosis. *valor añadido al déficit de fibrinógeno

Monitorización de la coagulación ¿cuándo?
Al ingreso (basal) Cuando ocurra un sangrado relevante o hemostasia quirúrgica incorrecta Tras cada aporte de hemoderivados Tras cada tratamiento procoagulante Si se detecta una hipercoagulabilidad postquirúrgica

Un paciente traumatizado “resucitado”
es aquel en el que se ha controlado el sangrado “Trauma Rules”-BMJ Publications, UK (Hodgets, Ed), 1997

Objetivos del tratamiento
Hemorragia masiva: tratamiento Los tres pilares básicos del tratamiento Objetivos del tratamiento Reposición de la volemia Cristaloides y coloides Optimización de la oxigenación tisular Reposición de hematíes ¿TAO? Corrección de la hemostasia PFC y/o CCP Concentrado de plaquetas Fármacos hemostáticos

Objetivos del tratamiento Reemplazo del volumen sanguíneo intravascular
Si se mantiene, se tolera hasta 70% de pérdida Inicio precoz para asegurar aceptable perfusión vital (PAS 90 mmHg) -> mantiene la vasoconstricción compensatoria inicial, evita la desestabilización de los trombos y disminuye el riesgo de coagulopatía dilucional Coloides + cristaloides Prevención de la hipotermia

Objetivos del tratamiento Mantenimiento de la oxigenación tisular
Disponer de una adecuada hemoglobina circulante transportadora de oxígeno (Hb >9 g/dl) Mantenimiento del gasto cardiaco (uso de inotrópicos) Favorecer la liberación del oxígeno y su captación por la célula (previniendo y tratando la acidosis metabólica)

Objetivos del tratamiento Control de la hemostasia
Control del sangrado difuso por coagulopatía Coagulopatía de consumo Fibrinólisis excesiva Coagulopatía dilucional Disfunción plaquetaria Hipotermia Síndrome Politransfundido Cambios metabólicos Control del sangrado de vasos Quirúrgico Endoscópico Arterográfico

Tratamiento “normalizado”
Medidas Coadyuvantes Corrección del equilibrio ácido-base Obtención de la normotermia Medidas Quirúrgicas Técnicas angiográficas de embolización Cirugía/Cirugía de “control de daños” Pegamentos biológicos Tratamiento sustitutivo Concentrados de hematíes, plaquetas, PFC Concentrados de fibrinógeno, crioprecipitados control de la hemorragia y de las alteraciones de la coagulación

Hemorragia masiva: Guía Europea Consenso

Plasma Se recomienda el tratamiento con Plasma Fresco en pacientes con hemorragia masiva o con hemorragia significativa complicada con coagulopatía (PT o aPTT >1.5 veces el control). La dosis inicial recomendada es 10–15 ml/kg, pero pueden necesitarse dosis adicionales. Grado 1C

Se sugiere una dosis inicial entre 4 y 8 unidades
Plaquetas Se recomienda administrar Plaquetas para mantener una cifra por encima de 50×109/mm3 Grado 1C En pacientes con sangrado abundante por trauma múltiple o con trauma craneal se recomienda mantener una cifra de plaquetas superior a 100×109/mm3 Grado 2C Se sugiere una dosis inicial entre 4 y 8 unidades Grado 2C

Fibrinógeno Se recomienda el tratamiento con concentrado de fibrinógeno o crioprecipitados en casos de hemorragia acompañada de niveles de fibrinógeno inferior a 1 g/l. Se sugiere una dosis inicial de fibrinógeno de 3-4 gr o 50 mg/kg de crioprecipitados, equivalente a unidades en un adulto de 70 kg. La repetición de la dosis debe realizarse guiada por la valoración de los niveles posteriores de fibrinógeno. Grado 1C

aprotinina 2 mill KIU seguidas inmediatamente por 500,000 KIU/h.
Antifibrinolíticos Se sugiere que los agentes antifibrinolíticos sean considerados en el tratamiento del paciente traumatizados sangrante. Las dosis sugeridas son: acido tranexámico 10–15 mg/kg seguidas de una perfusión de 1–5 mg/kg/h; aprotinina 2 mill KIU seguidas inmediatamente por 500,000 KIU/h. Tratamiento antifibrinolítico debe suspenderse una vez que la hemorragia ha sido controlada. Grado 1C * A large body of evidence for the use of antifibrinolytic agents for the management of bleeding in elective surgery and cardiac surgery patients exists. For the purpose of these guidelines, we have assumed that these effects are transferable to trauma patients, and our recommendation is based upon this unproven assumption.

Factor VII activado Se sugiere que el uso de rFVIIa sea considerado en pacientes con trauma cerrado en los que persiste el sangrado a pesar de los intentos estandard para controlar la hemorragia y el uso adecuado de hemoderivados. La dosis inicial sugerida es de 200 µg/kg seguidos por dos dosis de 100 µg/kg administrados 1 y 3 horas despues de la primera dosis. Grado 2C

Objetivos del tratamiento
Corrección del sangrado Prevenir el sangrado después de procedimientos invasivos No hay que optimizar los parámetros de coagulación en ausencia de sangrado Minimizar la transfusión indiscriminada Minimizar la intervención hemostática empírica Naturaleza multifactorial de las alteraciones de la coagulación en la hemorragia grave

Coagulopatía: uso de FBN.
FVIIa. CCP vs PFC. Coagulopatía: uso de FBN. ¿Qué prueba?, ¿Hiperfibrinolisis?. ¿El paciente toma: AAS, ACO, HBPM?. Condiciones basales: Tª, pH, Ca, Hb, Hto. Resucitación con volumen. 56

INDICACIÓN DE TRANSFUSIÓN
57

Búsqueda de nuevos tratamientos
Guías Clínicas Equipo Trabajo Control de calidad Sentido común

Coagulopatía del trauma
Perdida de sangre con dilución. National Academy of Sciences: 1973:39-40. Consumo de factores de coagulación y plaquetas. J Clin Invest. 1997;100: Disfunción plaquetaria por hipotermia. Blood 1999; 94: Reducción de actividad de factores de coagulación por acidosis por hipoperfusión. J Trauma 2003;55: Activación de fibrinolisis. Ann Surg. 2007;245: Contribución de la Guerra de Vietnam. Ann Surg. 1969;169:

Observaciones clínicas.
2% de pacientes llegaran con coagulopatía por trauma: INR > 1.5 y < 50,000 plaquetas/mm3 Si esta en shock entonces esta en más riesgo. Cristaloides o coloides SOLOS diluyen más los factores de coagulación si no se practica hemostasia. J Trauma. 2003;55:39-44. La acidosis aumenta si no mejora la perfusión. Si temperatura < 32° C la muerte es eminente. J Trauma. 1987;27: Trauma con coagulopatía predice peor pronóstico. J Trauma. 2003;54:

7 Estrategias para control.
Mejorar la perfusión con mejora de la PAM. Vendajes hemostáticos. Empleo de Fibrinolíticos. Empleo de sangre fresca. Empleo de Factor rVIIa o CCP. Disponer plasma AB masivamente. Combinación de los anteriores. N Engl J Med. 1994;331: Crit Care. 2004;8:S57-S60. Cochrane Database Syst Rev. 2011:CD J Trauma. 2006;61: J Trauma. 2004;57: Transfusion. 2006;46: J Trauma. 2007;62:

Intervención temprana de plaquetas y plasma
Variable G. Control G. Intervención p Número 93 55 Muerte en SOP 11/93 5/55 0.78 Tiempo Espera 4/78 4/46 0.47 T. quirúrgico 194 minutos 183 minutos 0.36 Sangrado 6.3 (1-27) 6.1 (0.6-20) 0.76 Re-operaciones 11 5 0.57 Laboratorio al ingresar a UCI Hb 12.1 12.3 0.77 plaquetas 69,000 155,000 <0.0001 TPT 44” 39” >0.001 Creatinina 1.7 1.3 0.99

Intervención temprana de plaquetas y plasma
TRANSFUSION 2007;47:

Transfusiones proactivas
Análisis de regresión múltiple: Edad (p=0.0014) Creatinina (p<0.001) RBC preoperatorio (p<0.001) Plaquetas preoperatorio (p=0.007) TRANSFUSION 2007;47:

Conclusión Coagulopatía de Trauma esta asociado a traumas severos.
Esta asociado a alta mortalidad. Su diagnóstico es simple. Su diagnóstico temprano impide emplear cristaloides y usar hemoderivados. Requiere mejorar abastecimiento de sangre. Requiere mejorar control de hemorragia.

Tratamiento “de rescate”
Agentes prohemostáticos Sustancias capaces de promover la hemostasis por formación de fibrina o por bloqueo de la actividad fibrinolítica “Clásicos revisados” Ácido tranexámico ( ®Transamin) Ácido épsilon amino caproico (®Caproamin) Desmopresina (®DDAVP) “Nuevas indicaciones” Complejo Protrombínico (®Octaplex, ,®Beriplex, ®Protromplex) Factor rVIIa (®Novoseven) Concentrado de FXIII (®Fibrammin NH) Fibrinógeno (®Haemocompletan) 24

Reversión de sobredosis de AVK
Plasma fresco solo debe emplearse en caso de sangrado con INR > 9 Chest 2008;133: 123S–131S. ¿quién es superior? Plasma fresco congelado. Concentrado de complejo protrombínico. Factor VII activado recombinante. Rapidez de reversión vs. Riesgo de trombosis. 29

Profilaxis versus riesgos
Dosis de plasma fresco 121 pacientes con TP entre 13.1 y 17 segundos fueron tratados con dos dosis. 12 ml/kilo y 33 ml/kilo. Los pacientes que recibieron dosis bajas no alcanza a corregir TP. Plasma tiene riesgos: Enfermedades hemotrasmisibles. sobrecarga de líquidos Reacciones alérgicas Reacciones inmunológicas. Profilaxis versus riesgos 30

Recomendaciones de Guía Europea
PRODUCTO INDICACION DOSIS RECOMENDACION Plasma Hemorragia masiva o hemorragia con coagulopatía 10-15 ml/kilo pero puede necesitar dosis adicionales. 1C Plaquetas Plaquetas < 50,000/mm3 4 a 8 unidades o según necesidad Plaquetas < 100,000 en trauma múltiple o craneal 4 a 8 unidades pero puede necesitar dosis adicionales 2C Fibrinógeno Fibrinógeno < 100 mg/dl Fibrinógeno 3-4 gr/dosis o unidades de crioprecipitados Fibrinolíticos Trauma sangrante A. Tranexámico 15mg/kg dosis inicial seguido de infusión 3-5 mg/kg/hora Factor rVIIa Trauma cerrado que no mejora con hemoderivados 200 ug/kg seguido de 2 dosis de 100 ug/kg 1 a 3 horas después Complejo Protrombínico Revertir efecto de anticoagulantes INR>5 = 30 UI/kg INR<5 = 15 UI/kg

Concentrado de Complejo Protrombínico
Características Beriflex Octaplex Prothromplex Factor II (UI/ml) 20-48 11-38 30 Factor VII (UI/ml) 10-25 9-24 25 Factor IX (UI/ml) 20-31 Factor X (UI/ml) 22-60 18-30 Proteína C 15-45 7-31 >20 Antitrombina ND Heparina 5-12.5 < 15 Inactivación Pasteurización Nano filtración Calor a presión Velocidad de Infusión 8.4 ml/min 3 ml/min 1 ml/min Conservación < 25º C +2 a +8º C Validez 3 años 2 años 32

Ensayos clínicos con Octaplex
Número de pacientes Razones de enrolamiento Respuesta Clínica Posibles efectos adversos LEX-201 10 Deficiencia F VII= 4 Deficiencia F IX = 6 96% excelente 4% bueno 2 cefalea LEX-202 Lubetsky 2004 20 Sangrado mayor en AO Cirugía o P. invasivo en AO 85% bueno 15% moderado Seroconversión parvoB19 Anormal función hepática LEX-203 Riess 2007 60 Sangrado mayor por AO INR<1.4 en 93% Excelente control en 100% de casos Reacción en sitio de inyección Hipertensión arterial LEX-204 Franken 2007 101 Deficiencia adquirida Sangrado agudo Profilaxis o sobredosis 84% muy buena 15% moderada 1% insuficiente Ninguna 33

PROTOCOLO LEX-203 RESULTADOS DE LOS NIVELES DE FACTORES DE COAGULACION EN EL TIEMPO.
Riess H. Thromb Res 2007; 121:9-16 34

PROTOCOLO LEX-203 RESULTADOS DE CORRECCION DE INR EN EL TIEMPO.
Riess H. Thromb Res 2007; 121:9-16 35

USO DE COMPLEJO PROTROMBINICO
”Para los pacientes con sangrado en peligro de su vida o hemorragia intracraneal, se recomienda el uso de concentrados de complejo protrombínico o factor VIIa recombinante para anular inmediatamente el INR alterado” Ansell J et al., The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, Chest 2004; 126:204S- 233S 36

Ventajas / Desventajas
Características Plasma Fresco Congelado Concentrado Complejo Protrombínico Preparación de infusión Retardo por descongelamiento Rápida constitución Test de compatibilidad Sí No Velocidad de infusión Lenta Rápida Efecto clínico Impredecible Predecible Sobrecarga de volumen Reacciones alérgicas Posible Raro Trasmisión viral Trombosis 1.5% (primera generación) Leissinger et al. Am. J. Hematol 2008; 83:137–143 37

Dosis y precios Producto Dosis Supuesto Unidades Costos
Plasma fresco congelado 15 ml/kg Peso 70 kg 1050 ml 5 unidades 425 euros Complejo protrombínico INR>5=30UI/kg INR<5=15 UI/kg INR<5 2 viales 420 euros 38

INDICACIONES DE USO DE CONCENTRADO PROTROMBINICO.
DEFICIENCIA ADQUIRIDA DE FACTORES DEL COMPLEJO DE PROTROMBINA: RAPIDA REVERSION DE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE ORAL: CIRUGIA EN PACIENTES ANTICOAGULADOS SOBREDOSIS DE ANTICOAGULANTES RAPIDA CORRECCION DEL SANGRADO DEBIDO A LA DEFICIENCIA EN FACTORES DE COAGULACIÓN VITAMINA-K DEPENDIENTES: FALLA HEPÁTICA SEVERA CIRUGÍA HEPATICA TRANSFUSION MASIVA CON COAGULOPATIA DILUCIONAL TRANSPLANTES DEFICIENCIA HEREDITARIA DE FACTORES DEL COMPLEJO DE PROTROMBINA ????? 39

CONTRAINDICACIONES PARA EL USO DEL COMPLEJO PROTROMBINICO
COAGULOPATIA DE CONSUMO POR SER UN PRODUCTO PROCOAGULANTE SOLO USARLO SI NO HAY RESERVA DE PFC EN PRESENCIA DE SANGRADO MASIVO TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA POR CONTENER HEPARINA PUEDE EXCERBAR EL FENOMENO TROMBOTICO LOS PRODUCTOS MODERNOS NO CONTIENEN HEPARINA 40

OTROS USOS DEL COMPLEJO PROTROMBINICO
TRATAMIENTO STANDAR DE DEFICIENCIAS HEREDITARIAS DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIÓN IX, II, VII Y/O X . PACIENTES QUIRURGICOS CON HEMORRAGIA MASIVA QUE PRESENTAN UNA IMPOSIBILIDAD DE ACABAR LA CIRUGÍA POR SANGRADO MASIVO DE CAUSA NO QUIRURGICA. PACIENTES PREQUIRURGICOS, CON IMPORTANTES ANORMALIDADES DE LA COAGULACIÓN O ALTO RIESGO DE SANGRADO INTRAOPERATORIO DE DIFICIL CONTROL. PACIENTES DE PROGRAMAS DE TRASPLANTE (HEPATICO). 41

Sangrado en Hemofilia Hemofilia severa:
Recidiva de sangrado en articulaciones : Sinovitis articular Artropatía hemofílica. Consecuencia: Necesidad de reemplazo articular En promedio, 20 a 30 años después.

Artropatía de acuerdo a nivel de factor
ARTROPATÍAS 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 Nivel de Factor 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ahlberg et al - Acta Orthop Scand 1965: 77, 5-99

Dosis de factor relacionado con el inicio de sangrado
25 Edad 5 10 15 20 10,000 20,000 30,000 Unidades de Factor Primer episodio de sangrado: Temprano Tardío Trombofilia reduce sangrado en Hemofilia severa y las artropatías. (Escuriola-Ettingshausen et al, 2001 Kurnik et al, 2007) Mutaciones en coagulación global modifica sangrado en Hemofilia severa. (Santagostino et al 2010) Fibrinolisis aumentada aumenta sangrado en Hemofilia severa. (van Dijk et al, 2007, Grunewald et al 2002) Mutaciones en plaquetas modifica sangrado en Hemofilia severa. (Wartiovaara-Kautto et al 2011) Fisher et al. Haematologica 2011

Formas de atención. A Demanda. Profilaxis.
Atención LUEGO de sangrado articular. Detener el sangrado. Profilaxis. Atención para PREVENIR sangrado articular. Preservar la función articular. TRES TIPOS. Primaria o continua. Secundaria o limitada Peri-operatoria

Score para Medir Severidad Clínica de Hemofilia
Consumo de Factor Sangrado articular Artropatía = Profilaxis Influencia de profilaxis o demanda J Thromb Haematol 2008: 6 (7)

Score para medir severidad Clínica de Hemofilia
Consumo de Factor Sangrado articular Artropatía = Profilaxis Consumo de Factor Sangrado articular Artropatía = Profilaxis Baja Severidad Clínica Alta Severidad Clínica J Thromb Haematol 2008: 6 (7)

Medicina basada en evidencias.
Recomendación Nivel de Evidencia Característica A Ia Meta-análisis de ensayos controlados aleatorios Ib Al menos un ensayo clínico controlado aleatorio B IIa Al menos un ensayo clínico controlado NO aleatorio IIb Otro tipo de ensayo cuasi experimental III Estudio descriptivo no experimental C IV Serie de casos D V Informes de comité de expertos

¿Es útil la prevención de hemorragias en los pacientes con hemofilia A o B?
Búsqueda de base de datos en MEDLINE, EMBASE y en Cochrane Central, hasta abril 2011. Selección: Ensayos clínicos que incluye adultos y niños con hemofilia A o B. Comparan PROFILAXIS contra PLACEBO o tratamiento a DEMANDA. Objetivos: Medida Primaria: Tasa de hemorragias. Medidas Secundarias: Daño radiológico Calidad de Vida Efectos adversos Costos. Inclusión: SEIS ENSAYOS, con 142 participantes Cochrane Database of Systematic Reviews 2011; 9: CD003429

2 ensayos comparan profilaxis vs. demanda
Resultado. Sangrado en una articulación Resultado. Sangrado en dos articulaciones Ensayos Riesgo Relativo Gringeri 2011 0.48 ( ) Manco-Johnson 2007 0.18 ( ) TOTAL 0.30 ( ) PROFILAXIS A DEMANDA 10 200 0.1 0.005 PROFILAXIS A DEMANDA 10 200 0.1 0.005 Ensayos Riesgo Relativo Gringeri 2011 0.38 ( ) Manco-Johnson 2007 0.13 ( ) TOTAL 0.22 ( )

2 ensayos comparan profilaxis vs. demanda
Resultado. Calidad de vida Resultado. Uso de Factor VIII Ensayos Riesgo Relativo Gringeri 2011 32.73( ) A DEMANDA PROFILAXIS 10 200 0.1 0.005 Ensayos Cociente Gringeri 2011 4.87 ( ) Manco-Johnson 2007 5.44 ( ) TOTAL 5.27 ( ) A DEMANDA PROFILAXIS 2 4 -2 -4

Resultados: Eventos Adversos
Infecciones (Total) Diferencia de riesgo Gringeri 2011 0.29 ( ) Manco-Johnson 2007 0.01 ( ) TOTAL -0.14 ( ) Inhibidores (Total) Riesgo Relativo 0.04 (-0.17 a 0.24) 0.06 (-0.04 a 0.16) 0.06 (-0.03 a 0.15 Infección (en CVC) -0.03 (-0.26 a 0.19) Inhibidores (en CVC) -0.01 (-0.11 a 0.10) A DEMANDA PROFILAXIS 0.1 0.2 -0.1 -0.02

3 ensayos comparan Profilaxis vs. Placebo
PROFILAXIS versus PLACEBO. Comparación de dos dosis de Factor VIII Ensayos Riesgo Relativo anual Aronstam 1976 -10.73( a -4.9) 0.25 UI/ml UI/ml 25 50 -25 -50 Ensayos Riesgo Relativo anual Aronstam 1977 -5.04( a 6.94) 2xSem IU/ml xSem 0.15 UI/ml 25 50 -25 -50

Sexto Ensayo En hemofílicos B comparan profilaxis semanal (15 UI/kg) versus bisemanal (7.5UI/kg) Ensayos Riesgo Relativo anual Morfini 1976 -3.30(-5.5 a -1.1) Bi-semanal Semanal 5 10 -5 -10

Conclusión de la evidencia 1a.
PROFILAXIS es la terapia para HEMOFILICOS. PRESERVA la función articular en NIÑOS En adultos es más esquivo. Incremento no significativo de las complicaciones infecciosas en quienes reciben PROFILAXIS. MASAC. Recomendación 179 Consejo Asesor Médico y Científico de la Fundación de Hemofilia La profilaxis debe considerarse el tratamiento óptimo para personas con hemofilia A o B severo (nivel < 1%). La profilaxis debe iniciarse de FORMA PRECOZ con el objeto de mantener el nivel > 1%.

Resultados Articulares.
Resultado Articular Profilaxis A demanda Valor p Números de sangrado articular/paciente/año 0-2 1-8 <0.001 Total de números de sangrado por paciente en 4 años de seguimiento 0-5 5-34 Resultado articular por examen radiológico 1(4%) 5(19%) 0.10 Resultado articular por examen por RMN 2(7%) 13(45%) <0.002 Número de articulaciones dañadas 2 16

Hemofilia A Hemofilia B
Nivel Duración Articular 40-60% 1-2 días, Muscular 2-3 días, Psoas Inicial mantenimiento 80-100% 30-60% 1-2 días 3-5 días, fisioterapia 60-80% 3-5 días. Fisioterapia SNC/cabeza 50% 1-7 días 8-21 días 30% Cuello y garganta 8-14 días

Hemofilia A Hemofilia B
Nivel Duración Gastrointestinal Inicial mantenimiento 80-100% 50% 1-6 días 8-14 días 60-80% 30% Renal 3-5 días 40% Cirugía mayor Preoperatorio Postoperatorio 40-60% 1-3 días 4-6 días 7-14 días 30-50%

Terapia para síndrome coronario agudo
Procedimiento Hemofilia A Hemofilia B Objetivo Angiografía Coronaria Bolo de 40U/k FVIII seguido de 20 U/k FVIII Bolo de 80 U/k F IX seguido de 30 U/k F IX Nivel > 80 U/dL Colocar Stent de metal Antes de procedimiento Durante terapia con aspirina y clopidogrel 50U/K F VIII cada dos días 60-70U/K F IX 2-3/ semana Nivel >30U/dL Durante terapia con aspirina 25-40 U/k FVIII 25-50U/k FIX 2-3/semana Nivel >5U/dL Fibrinolisis Bolo de 40 U/K FVIII seguido de infusión continúa (3-4U/K/h FVIII ) Bolo de 80 U/K F IX seguido de infusión continúa (3-4 U/k/h F IX) Nivel de U/dL. Seguido de >50 U/dL.

Analgesia en artropatía hemofílica
Procedimiento Recomendación 1 Paracetamol mg oral >6 veces /día es la indicación inicial, si no es efectivo pasara nivel 2 2 Celecoxib mg oral, 1-2 veces al día, si no es efectivo para a nivel 3 3 Paracetamol + codeína o Paracetamol + tramadol 10-20 mg oral no más de 6 /día o mg oral 3-4 veces por día, si no es eficaz pasar a nivel 4 4 Morfina Usar de liberación lenta, 20 mg 2 veces al día, si no de liberación rápida 10 mg 4 veces al día. Pasar a liberación rápida si no responde a liberación lenta

Hemofilia adquirida Ciclofosfamida 14 g/dl Prednisona
120 Rituximab 11 90 Equimosis +Hemartrosis hombro derecho Tiempo parcial de Tromboplastina Hemartrosis hombro derecho Prostatectomía Hemoglobina sérica Hematomas musculares 9 60 30 7 4.08 7.08 8.08 11.08 1.09

Características de presentación
Edad < 16 años 0.045 por millón por año > 85 años 14.7 por millón por año. Asociación clínica ninguna 50% Colagenopatías 25% Cáncer 22% Dermatológicas 5% Embarazo 3% Titulo de inhibidor 10 – 100 unidades 80% > 100 unidades 10%

Factores de pronóstico
Días después de presentación Sitio de sangrado Nivel de Factor VIII Título de inhibidor Gastrointestinal < 1 - 2 4 Pulmonar 5 14 Intracraneal 15 17 Post-operatorio 9 8 19 Retroperitoneal 2.3 18 24 66 Interno 219 106 6 136 109 146 intracraneal Blood 2007: 109:

Terapia Control de Sangrado Erradicación de inhibidor

Factor VII recombinante
Control de Sangrado. FEIBA Nª Dosis días Eficacia Gondemand y col 17 p 68 U/k cada 8-24 hrs 1-17 días 89% Sallach y col 34 p 75 U/k cada 8-12 hrs 1-10 días 86% Holme y col 8 p 70 U/k cada 8 hrs - 100% Resumen U / kilo cada 8 a 12 horas (<200U/k) 80% Factor VII recombinante Nª Dosis días Eficacia Hay y col 74 episodios 90 U/k cada 2-6 hrs 3-9 días 75% Summer y col 204 episodios 150 U/k cada 2-4 hrs 4-5 días 88% Resumen U / kilo cada 2 a 3 por 4 a 5 días 95%

Seguridad de FEIBA y Factor VII r
Riesgos FEIBA Factor VII recombinante Trombosis (100,000 infusiones) 8.24 24.6 Tipo de trombosis Infarto miocardio Cerebro-vascular Eventos en hemofilia adquirida 8/67 7/16 Modalidad Nº pacientes Nº de pacientes con un solo tratamiento Nada 51 (34.2%) - FEIBA 49 (32.9%) 25 (16.8%) Factor VII activado 47 (31.5%) 21 (14.1%) Factor VIII 38 (25.5%) 15 (10.1%) Desmopresina 7 (4.7%) 2 (1.3%)

Erradicación del inhibidor
Remisión Completa Nivel de Factor normal Inhibidor no detectable Título < 1 unidad Bethesda Remisión Parcial Nivel de factor VIII > 25% Declina el inhibidor > 50% No sangrado Medicamento Dosis Eficacia Documento Inmunoglobulinas endovenosas 2 gr/kilo diario por 2 días 12 a 25 % 66% si se suma prednisona Tolerancia inmunológica Protocolo Budapest 90% Factor VIII más ciclofosfamida 20 mg diario + prednisona 100 mg diario por 30 días Protocolo Bonn-Malmö 50% Factor VIII + Ig EV + ciclofosfamida + prednisona.

Terapia con inmunosupresores
Modalidad Nº pacientes Remisión Tiempo de remisión en días Tiempo de muerte en días Esteroides solos 34 26 (76%) 49 (31-62) 767 ( ) Esteroides seguido de citotóxicos 45 33 (78%) 39 (34-57) 975 ( ) Esteroides y citotóxicos juntos 81 61 (75%) 56 (40-79) 870 ( ) Citotóxicos 7 4(67%) - Blood 2007: Modalidad Ciclofosfamida Rituximab Remisión completa 84.1% 78.6% Título de inhibidor 27 UB 30 UB Duración media 6.3 semanas 8.3 semanas Haematologica 2007: 92: 1: 66-71

Protocolo para hemofilia adquirida
Título de inhibidor < 5 UB y sangrado leve < 30 UB y sangrado severo > 30 UB PREDNISONA PREDNISONA + RITUXIMAB PREDNISONA + RITUXIMAB + CICLOFOSFAMIDA CICLOSPORINA Altas dosis de Inmunoglobulinas CLADRIBINA Tolerancia inmune REPETIR CURSO DE RITUXIMAB Mantenimiento? Haematologica 2007: 11: 13-19

Prueba anormal Prueba Respuesta a mezcla con plasma normal (P+N)
No corrige Si corrige Inhibidores de factores Déficit de factores Prueba Valor de Corte T. Protrombina TP p+n < TPp + TPn 2 T. Parcial de Tromboplastina TPT (p+n) + TPT n x100 TPT p T. Trombina TT p+n < TT n/2

Neutropenia Febril Temperatura oral
> 38.3º C en una sola toma 38º C por una hora. Cuenta con tendencia a >500 neutrófilos/mm3 Emergencia Médica. Actuar antes de cumplir UNA HORA. Cultivos necesarios. Radiografía de Tórax. Inicio de antibióticos parenterales. STAT

Indicaciones Ante Temperatura mayor a 38.3º C entonces antes de una hora: 2 hemocultivos de 2 venas diferentes. Metamisol 20mg/kilo/dosis EV en 45 minutos. Cefepime 2g cada 8 horas EV

Medidas de Aislamiento.
Éxito depende de ENFERMERIA. Profilaxis de antibióticos y antimicóticos. Estudio microbiológico permanente. Acción oportuna de Farmacia. Compromiso Administrativo – Gerencial. Participación de personal de limpieza y dieta. Participación de FAMILIARES.

Niveles de Atención en Neoplasias Hematológicas

Niveles de atención. Nivel 3 Determinantes: Niveles de Atención:
Complejidad del tratamiento. Duración de la neutropenia esperada después de la quimioterapia. El tipo de la enfermedad. Niveles de Atención: Nivel 1 Nivel 2A Nivel 2B Nivel 3

Componentes de niveles de atención.
Intensidad y duración de tratamiento. Dotación de personal. Enfermeras con formación especializada. Categoría de nivel III = 20 créditos de acreditación. Adicional formación interna: Capacitación en quimioterapia y hemoderivados. Servicios de Apoyo. Disposiciones para atención en Emergencia.

NIVEL 1 NIVEL 2a NIVEL 2b NIVEL 3
NIVEL DE ATENCIÓN NIVEL 1 NIVEL 2a NIVEL 2b NIVEL 3 ESPECIALIDADES DE APOYO E INSTALACIONES Atención ambulatoria Acceso diario para atención con instalaciones para trasfusión de hemoderivados Unidad diaria que proporciona aislamiento, infusiones endovenosas de larga duración y trasfusión de hemoderivados. Camas para pacientes hospitalizados Acceso a camas con facilidad. Acceso a habitaciones con baño privado individual Salas de aislamiento individual, con capacidad de administrar infusiones de quimioterapia de noche Salas de aislamiento individual INVERTIDO Acceso a camas Acceso a sala de emergencia con empleo de guías acordadas para manejo de complicaciones de la quimioterapia. Admisión a emergencia con empleo de guías acordadas para manejo de complicaciones de la quimioterapia. Directo acceso a sala de hospitalización de hematología.

Anemia Hemolítica Autoinmune
¿Cuándo Trasfundir? Terapia previa: Inmunoglobulinas endovenosas 1 gr/kilo/día. Dexametasona 40 mg diario por 4 días. Ciclofosfamida 500 mg/m2 dosis inicial. Rituximab 375 mg/m2 dosis inicial. Opcional. Trasfusiones luego de 4 día. Todo en caliente cuando son anticuerpos fríos. Bajo vigilancia médica por si hay reacciones.

Purpura Trombocitopenica Trombótica
Caso Clínico. Mujer de 14 años sin antecedentes. Motivo de consulta: Palidez y cansancio. Examen: Palidez e ictericia. Hematocrito: 19% Hb: 6.3 g/dl Hematíes: 3`250,000/mm3. Reticulocitos: 9.8% Plaquetas 19,000/mm3. Leucocitos 5670 Lámina: ESQUISTOCITOS, POLICROMATOFILIA. Urea 44 mg% Creatinina 0.8 mg% DHL 1414 U/ml Sedimento urinario: 10 – 12 hematíes por campo. Bilirrubina total 1.9 mg% (directo 0.3 mg% indirecto 1.6 mg%) TGO 16 UI/ml TGP UI/ml. En evolución (al día siguiente) hemiparesia derecha transitoria

Descripción La púrpura trombocitopénica trombótica es una microangiopatía trombótica microvascular severa: agregación plaquetaria con isquemia tisular trombocitopenica fragmentación de los hematíes. Descrita por Moschcowitz en 1924 Incidencia 3.7 a 11 por 1`000,000 habitantes por año. Incidencia máxima entre 30 y 40 años.

Subtipos clínicos Congénita Adquirida Intermitente Aguda idiopática
Secundaria Drogas: anticonceptivos, clopidogrel, ciclosporina, mitomicina Pos trasplante de médula ósea LES Cáncer Embarazo Infección HIV E. coli O157:H7 Intermitente

Manifestaciones clínicas
Criterios: Anemia hemolítica microangiopática Trombocitopenia % Síntomas neurológicos % Fiebre Disfunción renal. Menos común: dolor abdominal y stress respiratorio. 10-40% infección de vías aéreas superiores o síndrome gripal semanas previas.

Criterio diagnóstico Debe hacerse en todo paciente con
Anemia hemolítica microangiopática Trombocitopenia Ausencia de otra causa identificable: Perfil de coagulación normal. Test Coombs negativo. Test de Ham negativo. LES catastrófico. Vasculitis generalizada. Cáncer diseminado. Hipertensión maligna.

Fisiopatología Anemia Trombocitopenia Evidencia de Hemolisis
Intravascular Evidencia de microangiopatía trombótica Anemia Aumento de reticulocitos Leucocitosis ESQUISTOCITOS Aumento de DHL Hemoglobinuria Hemosiderinuria Reducción de haptoglobina Aumento de bilirrubina indirecta Trombocitopenia Perfil de coagulación NORMAL PDF normales Factores I, V, VIII normales o aumentados.

Anatomía Patológica Compromiso de arteriolas terminales y capilares.
Trombo compuesto de plaquetas, factor von Willebrand con escasa fibrina. Depósitos hialinos en el subendotelio de capilares y capa muscular de arteriolas. Ausencia de inflamación vascular y perivascular. Órganos afectados: Cerebro, páncreas, corazón, riñón, bazo, glándulas adrenales.

Mecanismo Molecular Falla de PROTEASA que degrada al Factor Von Willebrand. Miembro de la familia ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type-I: ADAMTS13. ADAMTS 13 es una glicoproteína codificada en el cromosoma 9, sintetizada en el hígado. También en endotelio vascular y podocitos glomerulares.

FUNCION NORMAL PURPURA TROMBOCITOPENICA TROMBÓTICA Endotelio Endotelio
Factor von Willebrand ADAMTS 13 Endotelio Factor von Willebrand ADAMTS 13 Agregación de Plaquetas z

ADAMTS 13 Valor normal en plasma 50% a 178% Nivel reducido:
Enfermedad hepática CID Uremia Neoplasias diseminadas Enfermedades metabólicas Embarazo – parto PTT congénito e idiopático: < 5%

PTT CONGENITO Herencia autosómica recesiva.
PTT familiar Mutaciones de ADAMTS 13. Actividad de ADAMTS 13 = < 5%. Se presenta en infancia o adolescencia recurrente a intervalos regulares (21-28 días) Variantes menos severas se presenta a edades más tardías con episodios intermitentes. Asociado a cuadro febril.

PTT ADQUIRIDA IDIOPATICA
Ausencia o disminución severa de ADAMTS 13 en episodio inicial o recurrente. Auto-anticuerpos IgG inhiben a ADAMTS 13 en 44 a 94% en el episodio agudo. Defecto transitorio, intermitente o recurrente de regulación inmune. Pacientes sin anticuerpos anti-ADAMTS 13: defecto de producción o sensibilidad limitada de tests.

Tratamiento PTT IDIOPÁTICO.
PLASMAFERESIS Disminuye la MORTALIDAD de 90% a 20% Debe ser instituido dentro de las 24 horas del diagnóstico. 1 a 1.5 volemias por día Frecuencia diaria hasta por los menos 2 días posteriores a la obtención de Remisión completa: Ausencia de síntomas neurológicos Plaquetas > 150,000 por mm3. DHL normal Hemoglobina en ascenso.

Tratamiento de PTT congénito
Infusión profiláctica de: plasma fresco congelado, Plasma reducido en crioprecipitado Concentrado de complejo protrombínico. Cada 3 a 4 semanas.

Tratamiento de PTT secundaria
No hay deficiencia de ADAMTS 13 Raramente responde a plasmaferesis. Excepciones: Enfermedades autoinmunes. Embarazo. Puede asociarse congénito o adquirido. Ticlopidina. Induce anti – ADAMTS 13

Tratamiento de PTT refractario.
Definición: Trombocitopenia persistente (<150,000/mm3) o DHL elevado luego de 7 sesiones diarias de plasmaféresis. Tratamiento. Plasmaféresis cada 12 horas o Re - cambio de 2 volemias. Alternativas: Rituximab. Induce respuesta completa de la mayoría de pacientes con PTT refractaria.

Recaída 36 % de los pacientes recaen en próximos 10 años.
Hasta el momento es identificar pacientes en RIESGO. UGFVW elevado en periodos de remisión asociado a enfermedad autoinmune. Esplenectomía puede reducir el riesgo de RECAIDA.

Conclusiones Es una urgencia hematológica.
Síndrome clínico con múltiples etiologías, mecanismos y manifestaciones clínicas. Diagnóstico diferencial debe PENSARSE en anemia hemolítica microangiopática con trombocitopenia. Sobre todo en embarazo, parto, sepsis y neoplasias.

Pancitopenia con CID. Leucemia Promielocítica Aguda Sepsis con
Falla multi-orgánica Vasculitis Catastrófico Neoplasias Hematológicas Leucemia Promielocítica Aguda

Grimwade D et al. Leukemia 2002;16: 1959-1973

Leucemia Promielocítica aguda
X PML 15 RAR 17 PML – RAR FLT3 NPM1 ATRA/trióxido de arsénico Aurora /inh. FLT3 quinasa t(15;17)(q22;q12)

Sensibilidad de marcadores moleculares de ERM en LMA
Cromosoma Frecuencia Sensibilidad Genes de fusión PML-RAR alfa RUNX1-RUNX1T1 CBFB-MYH1 DEK-CAN t(15:17) t(8:21) Inv (16) t(6:9) 7% 6% 1% :200,000 1:3,000-1:500,000 1:5,000-1:100,000 1:400-1:4,000 Sobre-expresión genes WT1 11p13 80% 1:30-1:2,000 Mutación de genes NPM1c Dup MLL FLT3-ITD 5q35 11q23 13q12 25% 23% 1:10,000-1:100,000 1:100-1:2,000 1:10,000 Stone RM et al Best Practice & Research Clinical Hematology 2011; 24:

Características clínicas
Pancitopenia. Trastorno de coagulación con Dimero D elevado. Hipofibrinogenemia Sangrado muco - cutáneo. Tratamiento URGENTE. Acido transretinoico 45 mg/m2 diario. Plasma fresco congelado o concentrado de complejo protrombínico. Crioprecipitado.-

Cuadro clínico Alta Tasa de proliferación celular. Leucocitosis.
Sensibilidad a la terapia. DHL elevado. Co-morbilidades: Uremia, hiperuricemia, disminución de flujo urinario, orina ácida, Deshidratación, falla renal.

Criterios Definición de criterios de laboratorio de Cairo – Bishop
Desde 3 días antes hasta 7 día después de iniciar quimioterapia. Acido úrico >4.76 mg/ml o > 25% de incremento de basal Potasio > 6 mEq / Lt o >25% de incremento de basal Fósforo > 2.1 mg/lt (niños) o >1.45 mg/lt (adultos) o 25% de incremento de basal Calcio < 1.75 mg/lt o 25% de reducción de basal. Definición de criterios clínicos de Cairo – Bishop Desde 3 días antes hasta 7 día después de iniciar quimioterapia. Creatinina > 1.5 veces más para edad y sexo. Arritmia cardiaca o muerte súbita. Convulsiones. Br J Haematol. 2004;127:3-11.

Conducta en alto riesgo.
Monitoreo: Cardiaco. Bioquímico cada 6 a 8 horas. Terapia: Rasburicasa 4.5 mg EV 0.2 mg/kilo en 50 ml de Solución salina en 30 minutos. Repetir 2 dosis si ácido úrico >7.5 mg% ente 2 y 5 día Dosis 12 mg EV en caso de Obesidad (> 87 kilos/m2) Excepto en deficiencia de G6FD: Alopurinol. Hidratación 3 litros/m2 por día.

Conducta Riesgo Intermedio. Bajo riesgo. Vigilancia.
Aumentar hidratación. Alopurinol 100 a 300 mg cada 8 horas oral Bajo riesgo. Hidratación normal. Alopurinol en caso de enfermedad voluminosa o cambios metabólicos.

Terapia con Alopurinol
Dosis inicial: 200 a 400 mg/m2 diario. Máximo 600 mg parenteral y mg diario oral. Mantenimiento: mg diario oral. Depuración de Creatinina Dosis sugerida parenteral < 3 ml/min 100 mg diario 3-10 ml/min 10-20 ml/min 200 mg diario Dosis sugerida oral <10 ml/min 100mg tres veces por semana 10 ml/min 100 mg interdiario 20 ml/min 40 ml/min 150 mg diario 60 ml/min 200 mg diario

Hiperfosfatemia. 50% de falla renal, con 55% de mortalidad.
Moderado (< 6.5 mg/dl) Hidratación adecuada Quelante: hidróxido de aluminio, carbonato de calcio Grave (>8 mg/dl) Hemodiálisis. Diálisis peritoneal.

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