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Inmunidad innata en infecciones parasitarias Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB.

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Presentación del tema: "Inmunidad innata en infecciones parasitarias Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB."— Transcripción de la presentación:

1 Inmunidad innata en infecciones parasitarias Alvaro Díaz Cátedra de Inmunología Facultad de Química/DepBio y Facultad de Ciencias/IQB

2 PATÓGENOS RECONOCIMIENTO INNATO RESPUESTAS INNATAS INDUCIDAS RESPUESTAS ADAPTATIVAS DEFENSAS INNATAS CONST. PRRs PAMPs MECANISMOS EFECTORES instrucción potenciación El sistema inmune innato constituye los cimientos del sistema inmune

3 Los PRRs canónicos: los TLR (con sus proteínas adaptadoras) Dominio TIR :

4 Respuestas de tipo 1 Macrófagos clásicamente activados DC1s Células Th1 IFN- Respuestas de tipo 2 Macrófagos alternativamente activados DC2s Eosinófilos, mastocitos, basófilos Células Th2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 (IL-10) IgE Los perfiles de respuesta adaptativa La decisión entre estos perfiles está determinada desde el sistema inmune innato

5 PATÓGENOS RECONOCIMIENTO INNATO RESPUESTAS INNATAS INDUCIDAS RESPUESTAS ADAPTATIVAS DEFENSAS INNATAS CONST. PRRs PAMPs MECANISMOS EFECTORES instrucción potenciación Las señales de instrucción y de potenciación no son todas iguales

6 Esta clase… ¿Cómo ve el sistema inmune innato a los parásitos? ¿Qué PAMPs? ¿Qué PRRs? ¿Qué respuestas? ¿Existen PRR/PAMPs/respuestas comunes a los parásitos?? ¿O al menos comunes a los protozoarios, o a los helmintos??

7 Preguntas difíciles… Puede ser mejor encararlas de arriba hacia abajo: Tipos de respuestas (incluyendo adaptativas) Tipos de señales instructivas desde la inmunidad innata PRRs y PAMPs

8 Antes de entrar de lleno en las preguntas… ¿Qué tienen en común los parásitos..?

9 nosotros Veámoslos en el árbol de la vida

10 Son todos eucariotas…. (pero también lo son los hongos, y los artrópodos ectoparásitos…) Establecen infecciones crónicas, evadiendo la inmunidad… (cosa que también hacen ciertas bacterias y hongos) Son todos parásitos obligados (en contraste con los patógenos fúngicos)

11 Se replican por mitosis… si no se les controla, terminan con el hospedero Han sin duda dejado una huella evolutiva importante sobre el sistema inmune Empecemos por los protozoarios…

12 Tienen estadíos intracelulares, incluyendo intra-macrófago Su control necesita de la activación (clásica) de macrófagos

13 Las respuestas contra protozoarios suelen ser de tipo 1 de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002) Inmunización y reestimulación de esplenocitos in vitro

14 Y la protección contra infecciones por protozoarios depende de las respuestas de tipo 1 de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002) Infección por T. gondii en ratones

15 Se conocen PAMPs de protozoarios Dan señales a través de TLRs e inducen respuestas de tipo 1 Anclas glicofosfaditil inositol de Trypanosoma, Leishmania, (Toxoplasma, Plasmodium) TLR2 Ceramidas con glicoinositol fosfolípido de Trypanosoma TLR4 Proteína Tc52 de Trypanosoma cruzi TLR2 Profilina de Toxoplasma y otros apicomplexa TLR11 Peroxiredoxina de Plasmodium TLR4 HSP70 de Toxoplasma TLR4 …………..

16 De Scanga et al (2002) J Immunol 168:5997 Como esperaríamos, el adaptador de TLRs más importante, MyD88, es esencial para la respuesta de tipo 1 y para la protección Infección por T. gondii en ratones

17 Th p IL-6 + TGF T h 17 IL-23R IL-23 ROR t IL-17, IL-17F, TNF IL-21 neutrophils Y las respuestas Th17………… Highly inflammatory macrophage phenotyhpes?

18 La respuesta Th17 es necesaria para protección frente a Toxoplasma gondii en ratones De Kelly et al (2005) Infect Immun 73: 617

19 Pero por supuesto los protozoarios logran establecer infecciones crónicas…

20 La infección crónica por Leishmania es hecha posible por células T reguladoras (CD4 + /CD25 + ) secretoras de IL-10 Ratones RAG-/- transplantados con células T y desafiados con el parásito. Cargas parasitarias a las 3.5 y 17 semanas De Belkaid et al., Nature 420:502 (2002)

21 Las células T reguladoras expandidas en los sitios de infección por Leishmania son específicas para el parásito Proliferación ex vivo de células T, por CFSE De Suffia et al., (2006) J Exp Med 203: 777 (sigue sin estar claro si estas T reg son naturales o inducidas)

22 También hay regulación por IL-10 producidas por las propias células T efectoras (Leishmania) Y de regulación por células T reguladoras FoxP3 - (inducidas) (malaria) En suma: El reconocimiento de los protozoarios por TLR induce respuestas Th1 (y algo de Th17) Pero estos parásitos consiguen superponerles diferentes respuestas reguladoras

23 Deberíamos comenzar a preguntarnos cuáles son los determinantes innatos de las respuestas T reguladoras (y también de las respuestas Th17…).. 4 colores…

24 En general no se replican dentro de cada hospedero individual En general causan morbilidad más que mortalidad Y ahora seguimos con los helmintos … (otro hospedero)

25 Los estadíos infectantes de los helmintos causan al menos cierta respuesta inflamatoria En cambio, los estadíos establecidos en general controlan la inflamación Inflamación temprana: ¿mecanismos de reconocimiento? Activación de complemento ¿TLRs..?

26 Las respuestas contra helmintos son de tipo 2 de Jankovic et al., Immunity 16:429 (2002) Inmunización y reestimulación de esplenocitos in vitro

27 Ha habido sus dudas sobre la capacidad protectora de las respuestas de tipo 2… El asunto está en cómo las definimos

28 Las respuestas de tipo 2 modificadas filariasis De Maizels et al., Immunol Rev 201:89 (2004) IL-4 IL-10 TGF- IL-5, IL-13 Control de la inflamación Inmunosupresión específica

29 Las células y moléculas responsables de la respuesta tipo 2 modificada Células T reguladoras IL-10 TGF- CTLA-4 ¿Células mieloides supresoras? ¿Células B-1…? ¿Otras ….?

30 De Wilson et al., J. Exp. Med. 202:1199 (2005) Sensibilización con OVA o Derp-1, seguida de desafío intratraqueal con alergeno, en ratones control e infectados con H. polygirus Tipo 2 modificado no es lo mismo que tipo 2

31 De Wilson et al., J. Exp. Med. 202:1199 (2005) Citoquinas en lavado broncoalveolar Tipo 2 modificado no es lo mismo que tipo 2 (cont.)

32 La hipótesis de la higiene original (o un espacio monodimensional) Tipo 1 Tipo 2 alergiasInfecciones (bacterianas)

33 La infección por S. haematobium se correlaciona inversamente con la alergia De van der Biggelaar et al., Lancet 356:1723 (2000)

34 Infecciones por helmintos Tipo 1 Tipo 2 InflamatorioRegulatorio Autoinmunidad Infecciones bacterianas agudas Alergias Infecciones crónicas por protozoarios y micobacterias Fibrosis La hipótesis de la higiene modificada (o un espacio bidimensional)

35 Th p IL-6 + TGF T h 17 IL-23R IL-23 ROR t IL-17, IL-17F, TNF IL-21 neutrophils highly inflammatory macrophage phenotypes? IFN Th1Th1 IL-12R IL-12 T-bet Hlx IFN LT classically activated macrophages IL-4 Th2Th2 IL-4R GATA-3 C-Maf IL-4 IL-5 IL-9 IL-13 IL-21 IL-25 alternatively activated macrophages eosinophils IL-10 TGF- Retinoic acid Foxp3 iT reg Tr1Tr1 nT reg (expansion) IL-10 TGF- Other mechanisms deactivated/ suppressor macrophages? Suppression of the other 3 response arms Foxp3

36 Cargas parasitarias La depleción de células T reg CD25 + favorece la eliminación del parásito, pero sólo junto con bloqueo de CTLA-4 o estimulación por GITR De Taylor et al J. Immunol. 174: J. Immunol. 179:4626 Las células T reguladoras permiten la infección crónica por un helminto Infección por L. sigmodontis

37 Parecería que: Las respuestas de tipo 2 evolucionaron para controlar a los helmintos La capacidad de protección de las respuestas de tipo 2 suele estar escondida debajo de las fuertes respuestas reguladoras que inducen los gusanos Los helmintos han evolucionado en forma convergente a inducir respuestas reguladoras sobre el fondo de tipo 2 Las respuestas reguladoras no se han seleccionado negativamente en los hospederos vertebrados debido a que son necesarias para las funciones no inflamatorias del sistema inmune

38 ¿Cuáles son los PAMPs/PRR que determinan las respuestas de tipo 2? ¿Y las respuestas de tipo 2 modificadas?

39 Los alergenos con actividad proteolítica inducen respuestas de tipo 2 a través de los basófilos De Sokol et al 2008 Nat Immunol 9:310 Basófilos en nódulo linfoide luego de inoculación de papaína Respuesta Th2 a papaína (como células que activan el gen de IL-4) en combinación con depleción de basófilos (Ac MAR-1) Los basófilos producen IL-4 y TSLP en respuesta a papaína, que condicionan a las DC y/o a los linfocitos T

40 Y algunas actividades proteolíticas de helmintos también son señales de tipo 2 De ONeil et al., Parasite Immunol 23:541 (2001) Inmunización con extractos de B. pertussis (inductor de tipo 1) y de F. hepatica. IFN- secretador por esplenocitos reestimulados con B. pertussis

41 ¿Qué relación hay entre los TLRs y la instrucción de respuestas de tipo 2, y de tipo 2 modificadas? ?

42 Dominio TIR

43 De Schnare et al., Nature Immunol. 2:947 (2001) La hipótesis de la inducción de Th2 por defecto: Los KO en MyD88 siempre están sesgados hacia Th2 Inmunización con OVA en adyuvante completo de Freund Citoquinas de células de ganglio reestimuladas con OVA WT MyD88 -/- WT MyD88 -/- Inmunización con OVA en adyuvante completo de Freund IgE antes y después de la inmunización

44 Sin embargo, tiene que haber señales positivas para la respuesta Th2 De Cervi et al., J. Immunol. 172:2016 (2004)

45 Un producto de filarias puede inhibir las respuestas de tipo 1 en forma dependiente de TLR4 Proteína (ES-62) con glicanos terminados en fosforilcolina De Goodridge et al., J. Immunol. 174:284 (2005) Macrófagos de médula ósea pretratados con IFN- induce IL-10 de células B-1 hace madurar las DCs a DC2

46 Un lípido de Schistosoma, agonista de TLR2, induce respuestas reguladoras De van der Kleij et al., J. Biol. Chem. 277:48122 (2002) Células HEK 293 transfectadas con TLRs y sistema reportero DCs humanas maduradas en presencia y ausencia de lípido de Schistosoma, y co- cultivadas con céulas T, luego reestimuladas Lisofosfatidilserina

47 Los ratones TLR2 KO infectados con S. mansoni tienen respuestas reguladoras impedidas WTTLR2 KO Granuloma exacerbado De Layland et al, EJI 37:2174 IFN- IL-13 IL-10 Células T de ratones infectados, estimuladas in vitro con células presentadoras normales y SEA Granuloma normal

48 En cambio: Los ratones MyD88 KO infectados con S. mansoni tienen respuestas más sesgadas a tipo 2 (como se esperaría) WTMyD88 KO Granuloma algo más pequeño De Layland et al, EJI 35:3248 IFN- IL-4 IL-10 Células de bazo de ratones infectados, estimuladas in vitro con SEA Granuloma normal

49 Infecciones por helmintos Tipo 1 Tipo 2 InflamatorioRegulatorio Autoinmunidad Infecciones bacterianas agudas Alergias Infecciones crónicas por protozoarios y micobacterias Fibrosis MyD88 KO TLR2 KO

50 Por lo tanto: Señalización por TLR2 señalización por MyD88 global MyD88 induce siempre respuestas tipo 1 Los TLR inducen respuestas tipo 1 pero (alguno de ellos) también podría inducir, de forma independiente de MyD88, respuestas reguladoras (y quizás tipo 2) … ¿Pero cómo????

51 Dominio TIR ¿Vías de señalización de los TLRs aún no conocidas? ? ?

52 ¿Señalización combinatoria con otros PRRs? Flagelina TLR5

53 ¿Hay PRR no TLR que participen en el reconocimiento de los helmintos? Sí

54 La modulación de DC (en contra de la respuesta tipo 1) por antígeno soluble de huevo de Schistosoma (SEA) es independiente de MyD88 (y de TLR2, TLR4) Respuestas in vitro de DC WT y MyD88 KO estimuladas con SEA y/o LPS (el LPS tiene efectos independientes de MyD88) WTMyD88 KO De Kane et al IAI 2008 (en impresión)

55 Y la inducción de respuesta Th2 in vivo por SEA es independiente de TLR2 y TLR4 De Kane et al IAI 2008 (en impresión) Inmunización con DC pulsadas con SEA. Respuestas ex-vivo de esplenocitos reestimulados con SEA

56 De: van Liempt et al 2007, Mol Immunol 44:2605 Varios receptores lectina tipo C interaccionan con SEA

57 La quitina induce respuestas asociadas con Th2 en forma independiente de TLR4 y MyD88 De Reese et al., Nature :92 Eosinófilos en pulmón luego de quitina i.n. (También hay respuestas Th17 por fragmentos de quitina, que dependen de TLR2 y MyD88) Da Silva et al., 2008 JI 181:4279 No se conocen los receptores

58 Entonces: - Las señales iniciales para Th2 son muy variadas: proteasas, glúcidos presentes en SEA, quitina …. - Quizás los TLR tienen menos importancia para la Th2 que para la Th1 (y MyD88 señaliza siempre en contra de la Th2) - Probablemente sean centrales en inducción de Th2 receptores no TLR, incluyendo lectinas tipo C, receptores activados por proteasas, y receptores (por ahora desconocidos) para quitina. - TLR2, seguramente en combinación con receptores no TLR adecuados, puede señalizar para respuestas reguladoras. Y debe haber varios otros PRRs que induzcan respuestas reguladoras.

59 La idea del embudo: Basófilos DCMacB RESPUESTA TIPO 2 MODIFICADA HABRÍA MUCHOS, DIFERENTES, PAMPs DE HELMINTOS QUE SE UNIRÍAN A UN CONJUNTO LIMITADO DE RECEPTORES EXPRESADOS EN VARIOS TIPOS CELULARES E INDUCIRÍAN UN TIPO RESPUESTA + ¿Eos, MC, PMN,...? ¿TLRs, CLRs, PARs,...?

60 Entonces: ¿Cómo ve el sistema inmune los parásitos? ¿Qué PAMPs? ¿Qué PRRs? ¿Qué respuestas? ¿Hay PRR/PAMPs/respuestas comunes a los parásitos? ¿O al menos comunes a los protozoarios, y por otro lado, comunes a los gusanos?

61 Las respuestas: Comunes a todos los parásitos: Respuestas reguladoras/anti-inflamatorias (en común con los demás patógenos que establecen infecciones crónicas) Comunes a los protozoarios: Respuestas de tipo 1, modificadas por respuestas reguladoras Comunes a los helmintos: Respuestas de tipo 2, modificadas por respuestas reguladoras

62 Los PRRs Comunes a todos los parásitos: Puede ser que los TLRs respondan a PAMPs de todos los tipos de parásitos, así como de los patógenos bacterianos, fúngicos y virales Es probable que los PRRs que instruyen respuestas reguladoras tengan ligandos en todos los patógenos que dan infecciones crónicas Comunes a los helmintos: Podría haber PRRs que instruyan respuestas de tipo 2... Probablemente lectinas tipo C y receptores activados por proteasas (pero estos PRR también responden a hongos y a otros patógenos)

63 Los PAMPs Probablemente sean extremadamente variados, y compartidos sólo entre grupos cercanos de parásitos. El reconocimiento de PAMPs variados quizás sea canalizado en forma de embudo a través de un número limitado de PRRs

64 Los perfiles de respuesta siguen líneas funcionales, y no filogenéticas Tipo 1 Tipo 2

65 La capacidad de inducir respuestas reguladoras seguramente surgió varias veces en la evolución Tipo 1Tipo 2 Regulatorio Inflamatorio/Th17

66 FIN PENSAR QUE SOY TIPO 2…


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