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REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN Dr. José Otegui Prof. Agdo. de Fisiopatología Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina Universidad de la República,

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1 REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN Dr. José Otegui Prof. Agdo. de Fisiopatología Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina Universidad de la República, Montevideo

2 TIPOS DE REACCIÓN 1REACCIÓN INESPECÍFICA: Celular: - ADAPTACIONES CELULARESCelular: - ADAPTACIONES CELULARES Tisular: - INFLAMACIÓNTisular: - INFLAMACIÓN General: - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS)General: - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS) - RESPUESTA FEBRIL - RESPUESTA FEBRIL - RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA - RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA ( REACCIÓN DE FASE AGUDA) ( REACCIÓN DE FASE AGUDA) 2REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE

3 RESPUESTA A LA AGRESIÓN (REACCIÓN) SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO - Mecanismos de defensa - Mecanismos de defensa - Motivo de manifestaciones clínicas - Motivo de manifestaciones clínicas - A menudo se convierten en nocivos - A menudo se convierten en nocivos - Sin reacción no hay enfermedad - Sin reacción no hay enfermedad

4 EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS DE REACCIÓN 1REACCIÓN INESPECÍFICA: Celular: - LESIÓN CELULARCelular: - LESIÓN CELULAR Tisular: - INFLAMACIÓN CRÓNICATisular: - INFLAMACIÓN CRÓNICA General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADASGeneral: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS POR EL ESTRÉS POR EL ESTRÉS - EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE - EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE - SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA - SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA GENERALIZADA GENERALIZADA 2REACCIÓN ESPECÍFICA: - ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNE RESPUESTA INMUNE

5 ESTRÉS RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETERESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICOLOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICO H. Selye (1970): The evolution of stress concept. H. Selye (1970): The evolution of stress concept. Am. Sci., 61: Am. Sci., 61:

6 REACCIÓN (ESTRÉS) Sindrome general de adaptación estrés: alerta generalSindrome general de adaptación estrés: alerta general La respuesta de estrés incluye una serie de cambios fisiológicos y comportamentales que aumentan la chance de supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una amenaza a su homeostasisLa respuesta de estrés incluye una serie de cambios fisiológicos y comportamentales que aumentan la chance de supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una amenaza a su homeostasis Privilegia sistemas de supervivenciaPrivilegia sistemas de supervivencia A veces es perjudicial:A veces es perjudicial: - puede favorecer enfermedades muy comunes - puede favorecer enfermedades muy comunes Respuesta psico-neuro-inmuno-endocrinaRespuesta psico-neuro-inmuno-endocrina

7 REACCIONES BIOLÓGICAS ANTE LA AGRESIÓN AGRESIÓN AMENAZAAGRESIÓN AMENAZA ESTÍMULO REAL ESTÍMULO REAL REACCIÓN ESTRÉSREACCIÓN ESTRÉS ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativa ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativa DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensa DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensa AGRESIÓN AMENAZAAGRESIÓN AMENAZA ESTÍMULO REAL ESTÍMULO REAL REACCIÓN ESTRÉSREACCIÓN ESTRÉS ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativa ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativa DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensa DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensa

8 ESTRÉS COMO SINÓNIMO DE AGRESIÓN Cualquier estímulo agresivo: - biológicoCualquier estímulo agresivo: - biológico - físico - físico - químico - químico - psicosocial - psicosocial Que amenace alterar el equilibrio fisiológicoQue amenace alterar el equilibrio fisiológico Conceptos de: - homeostasisConceptos de: - homeostasis - alostasis - alostasis

9 ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICA Mc Ewen, NEJM (1998), 338: Estresores ambientales (trabajo, hogar, vecindario) Eventos vitales principalesTrauma, abuso Diferencias individuales (genes, desarrollo, experiencia) Estrés percibido (Amenaza, desamparo, vigilancia) Respuestas conductuales (lucha o huída; conducta personal- dieta, fumar, beber, ejercicio) Respuestas fisiológicas Alostasis Adaptación Carga alostática

10 RESPUESTA CORPORAL AL ESTRÉS 1PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA (ALOSTÁTICA) 2PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA AMENAZA HA PASADO

11 REACCIÓN NORMAL AL ESTRÉS Mc Ewen, NEJM (1998), 338:

12 RESPUESTAS BIOLÓGICAS AL ESTRÉS RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICORESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO SNC SNC SNA SNA CONDUCTUALES CONDUCTUALES RESPUESTAS NEUROENDOCRINASRESPUESTAS NEUROENDOCRINAS RESPUESTAS INMUNITARIASRESPUESTAS INMUNITARIAS

13 PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS Diversidad de estímulos estresantesDiversidad de estímulos estresantes Activación de diferentes vías (según estímulo):Activación de diferentes vías (según estímulo): - estrés psicológico: circuito límbico - estrés psicológico: circuito límbico - dolor: vías somatosensoriales - dolor: vías somatosensoriales - citocinas: directamente - citocinas: directamente Convergencia a nivel hipotalámicoConvergencia a nivel hipotalámico

14 ANATOMÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS Smith S M, Wylie W V Dialogues Clin Neurosci. 2006;8:

15 LA FAMILIA DE PÉPTIDOS CRF Y SUS RECEPTORES CRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricosCRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricos Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3 CRFR1: altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis anterior. Principal mediador de propiedades NE de CRFCRFR1: altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis anterior. Principal mediador de propiedades NE de CRF CRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricosCRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricos - CRF liga con mayor afinidad a CRFR1 - Ucn1 tiene alta afinidad por CRFR1 y CRFR2 - Ucn2 y Ucn3 son altamente selectivos para CRFR2

16 EFECTOS FUNCIONALES DEL CRF CRF hipotalámico: activación eje HHACRF hipotalámico: activación eje HHA CRF extrahipotalámico:CRF extrahipotalámico: - amígdala: estimula conductas relacionadas con miedo - corteza prefrontal: reduce expectativas de recompensa - inhibe funciones neurovegetativas Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría persistente de actividad CRF cerebral Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría persistente de actividad CRF cerebral - intensa contribución a carga alostática psicobiológica - resistencia psicobiológica se relacionaría con la capacidad de contener la respuesta temprana de CRF al estrés intenso CRFR1: promoverían respuestas de ansiedadCRFR1: promoverían respuestas de ansiedad CRFR2: promoverían respuestas ansiolíticasCRFR2: promoverían respuestas ansiolíticas

17 VASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORES Alta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamoAlta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamo Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan homeostasis osmóticaNeuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan homeostasis osmótica Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP en la circulación porta HH:Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP en la circulación porta HH: - potencia los efectos de CRF sobre la liberación de ACTH - efecto mediado por receptores V 1b en células corticotrofas hipofisarias expresión de AVP en neuronas parvocelulares y densidad de receptores V 1b en células corticotropas hipofisarias significativamente en estrés crónico expresión de AVP en neuronas parvocelulares y densidad de receptores V 1b en células corticotropas hipofisarias significativamente en estrés crónico

18 PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS Neurotransmisores HIPOTÁLAMO (NPV) CRF CRF HIPÓFISIS Proopiomelanocortina HIPÓFISIS Proopiomelanocortina AVP - ACTH esteroides SR AVP - ACTH esteroides SR - endorfina - endorfina - melanocortinas - melanocortinas GH y PRL GH y PRL TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA catecolaminas catecolaminas Somatostatina y dopamina (2ª fase) Somatostatina y dopamina (2ª fase)

19 ACTH Y CORTISOL ACTH: induce esteroidogénesisACTH: induce esteroidogénesis - activa receptores MC2-R en células parenquimatosas de zona fasciculada de corteza adrenal Cortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y conductualesCortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y conductuales - activación, vigilancia, focalización de atención, configuración de memoria relacionada con emociones memoria relacionada con emociones - efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza prefrontal - Receptor glucocorticoide (GR): proteína citosólica de amplia distribución en cerebro y tej. periféricos Fundamental que el de cortisol inducido por el estrés se controle por un sistema de autorregulación negativo Fundamental que el de cortisol inducido por el estrés se controle por un sistema de autorregulación negativo

20 REGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHA Papel prominente de glucocorticoides (GC): 2 mecanismosPapel prominente de glucocorticoides (GC): 2 mecanismos 1) sistema lento que incluye alteraciones genómicas - regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden al estrés: s/t neuronas hipofisotropas del NPV y del hipocampo - regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden al estrés: s/t neuronas hipofisotropas del NPV y del hipocampo 2) sistema rápido (no genómico) Regulación independiente de GC: proteínas CRF ligantes (en hipófisis y circulación sistémica) que modulan efectos NE de CRFRegulación independiente de GC: proteínas CRF ligantes (en hipófisis y circulación sistémica) que modulan efectos NE de CRF

21 REGULACIÓN NEURAL DEL HHA Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4 regiones cerebrales:Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4 regiones cerebrales: 1) Centros CA del tallo cerebral (locus coeruleus-NA): papel importante en control excitatorio del eje HHA; induce expresión CRF 2) Lámina terminalis: releva información sobre osmolaridad de la sangre: neuronas Ang promueven síntesis y secreción de CRF 3) Hipotálamo: neuronas GABA de HDM y APO son activadas por estresores 4) Sistema límbico: hipocampo, corteza prefrontal y amígdala hipocampo, corteza prefrontal y amígdala sustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas emocionales

22 REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (SISTEMA LÍMBICO) HIPOCAMPO: importante rol en terminar respuesta al estrésHIPOCAMPO: importante rol en terminar respuesta al estrés - estimulación: actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GC efecto mediado por proyecciones GABA efecto mediado por proyecciones GABA - lesión: expresión de CRF y liberación de ACTH y GC CORTEZA PREFRONTAL: efectos inhibitorios sobre eje HHACORTEZA PREFRONTAL: efectos inhibitorios sobre eje HHA - estresores activan neuronas CA que atenúan liberación ACTH y GC AMÍGDALA: activa al eje HHAAMÍGDALA: activa al eje HHA - estimulación: síntesis y liberación de GC - GC expresión CRF en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a estresores - núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA responden a modalidades de estrés diferentes: responden a modalidades de estrés diferentes:. Neuronas AMe activadas por estresores emocionales. Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos

23 REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (SISTEMA LOCUS COERULEUS - NA) Activado por estresores externos e internosActivado por estresores externos e internos Estimula al eje HAA y al SNSEstimula al eje HAA y al SNS Inhibe SNPS y funciones vegetativasInhibe SNPS y funciones vegetativas Proyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdalaProyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdala Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdalaComparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdala - posibilita codificación de recuerdos cargados de emociones negativas - si no es controlado favorece ansiedad crónica, miedo, recuerdos desagradables y enfermedades CV

24 REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (NEUROPÉPTIDOS) Neuropéptido Y, Galanina:Neuropéptido Y, Galanina: - efectos contrarreguladores sobre sistemas CRF y locus coeruleus - NA (galanina se relaciona más con sistema locus coeruleus - NA) - efectos ansiolíticos; afectan memoria del miedo - la escasa respuesta de neuropéptido Y y galanina al estrés aumentaría la vulnerabilidad al TEPT y la depresión Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrés dependería del equilibrio entre Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrés dependería del equilibrio entre neurotransmisión NA neuropéptido Y/galanina neurotransmisión NA neuropéptido Y/galanina

25 REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (DOPAMINA, SEROTONINA) DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbens)DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbens) - niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales favorecen disfunción cognitiva y depresión - niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y miedo SEROTONINA: estrés intenso produce metabolismo y efectos mixtosSEROTONINA: estrés intenso produce metabolismo y efectos mixtos - estimulación de receptores 5-HT 2A es ansiógena - estimulación de receptores 5-HT 1A es ansiolítica - la expresión de los receptores 5-HT 1A puede ser inhibida por GC Estrés temprano niveles CRH/cortisol y receptores 5-HT 1A favoreciendo ansiedad y depresión Estrés temprano niveles CRH/cortisol y receptores 5-HT 1A favoreciendo ansiedad y depresión

26 DIFERENTES TIPOS DE CARGA ALOSTÁTICA Mc Ewen, NEJM (1998), 338: Normal Estrés ActividadRecuperación Tiempo Carga alostática Golpes repetidos Respuesta normal repetida en tiempo Adaptación normal Tiempo Falta de adaptación Tiempo Respuesta prolongadaRespuesta inadecuada No recuperación Tiempo Respuesta Fisiológica

27 FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA Hipotálamo Hipotálamo CRH + Hipófisis Hipófisis ACTH ACTH + Suprarrenal Suprarrenal Unión del cortisol a Unión del cortisol a globulina transportadora globulina transportadora Acción normal en los tejidos < Feedback normal Feedback normal < Cortisol Cortisol

28 FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRÉS PERSISTENTE + Hipotálamo CRH Hipófisis Hipófisis ACTH ACTH Suprarrenal Suprarrenal cortisol libre circulante cortisol libre circulante Acción aumentada en los tejidos < < Estrés Estrés Citocinas Citocinas Feedback reducido Citocinas, activación local de corticosteroides +

29 FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS CAMBIOS CONDUCTUALESCAMBIOS CONDUCTUALES - Ansiedad, alerta ( tono simpático) - Ansiedad, alerta ( tono simpático) - Aumenta capacidad cognitiva - Euforia - Analgesia ( opioides endógenos) - Analgesia ( opioides endógenos) - Depresión ( serotonina) - Depresión ( serotonina) INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidadINHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidad - conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, - conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1) cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1) CAMBIOS CARDIOVASCULARESCAMBIOS CARDIOVASCULARES - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica - FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular - FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular - F Respiratoria y metabolismo intermediario

30 FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALESCAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES - Aumento de hormonas contrainsulares - Aumento de hormonas contrainsulares - GC: asegura provisión de glucosa al SNC y al - GC: asegura provisión de glucosa al SNC y al músculo músculo estimula síntesis hepática de RFA estimula síntesis hepática de RFA actividad anti-inflamatoria actividad anti-inflamatoria - Depresión gonadotropa - Depresión gonadotropa - ADH (Sindrome SIADH) - ADH (Sindrome SIADH) - Activación SRAA - Activación SRAA ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADAACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA - Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas

31 EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARESENFERMEDADES CARDIOVASCULARES - Hipertensión arterial, infarto de miocardio - Hipertensión arterial, infarto de miocardio ENFERMEDADES DIGESTIVASENFERMEDADES DIGESTIVAS - Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal - Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal - Colon irritable, colitis ulcerosa - Colon irritable, colitis ulcerosa ENFERMEDADES INFECCIOSASENFERMEDADES INFECCIOSAS - Reactivación de infecciones - Reactivación de infecciones ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICASENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS - Ansiedad, angustia, depresión - Ansiedad, angustia, depresión - Adicciones - Adicciones - Síndrome de estrés postraumático - Síndrome de estrés postraumático

32 EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EL CEREBRO LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONASLAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE ENVEJECIMIENTOAPARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE ENVEJECIMIENTO - Pérdida de neuronas piramidales - Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1 Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en los procesos plásticos como en los destructivos de las los procesos plásticos como en los destructivos de las neuronas hipocámpicas neuronas hipocámpicas

33 EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPO CAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉSCAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉS REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS) REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS) - a partir de células de lámina subgranular del DG - a partir de células de lámina subgranular del DG - favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti- depresivos, aprendizaje - favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti- depresivos, aprendizaje - muchos estresores crónicos pueden suprimirla - muchos estresores crónicos pueden suprimirla REMODELACIÓN DE DENDRITAS REMODELACIÓN DE DENDRITAS - mediada por esteroides adrenales y AAE - mediada por esteroides adrenales y AAE

34 NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no termina poco depués del nacimiento como se creía hasta hace poco tiempoEn el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no termina poco depués del nacimiento como se creía hasta hace poco tiempo Existen células progenitoras neurales, tanto en el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los mamíferos, incluyendo a los humanosExisten células progenitoras neurales, tanto en el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los mamíferos, incluyendo a los humanos

35 EN EL CEREBRO ADULTO LAS NEURONAS NUEVAS SE GENERAN PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES: Zona subventricularZona subventricular Zona subgranular del gyrus dentado delZona subgranular del gyrus dentado del hipocampo hipocampo

36 SISTEMA DG-CA3

37 EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPO AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPOAFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO - Memoria verbal y de contexto: puede exacerbar el estrés estrés - Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puede - Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puede exacerbar estrés exacerbar estrés MECANISMOSMECANISMOS - Alta concentración de receptores de cortisol - Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo temporal que contribuyen a memoria de corto plazo temporal que contribuyen a memoria de corto plazo - Atrofia de dendritas de células piramidales de región CA3 mediada por GC y AAE mediada por GC y AAE - Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causar muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se prolonga durante meses prolonga durante meses

38 EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL HIPOCAMPO CONDICIONADOS POR - GRADO DE ESTRÉSCONDICIONADOS POR - GRADO DE ESTRÉS - DURACIÓN DEL ESTRÉS - DURACIÓN DEL ESTRÉS NIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LONIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LO PATOLÓGICO: - Motivación, Vigilia, Emoción - LTP, LTD, Modificaciones plásticas - Cambios morfológicos reversibles - Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis

39 EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO ESTRÉS Cortisol Cortisol Tono Excitatorio Factores de Factores de Tono Excitatorio Factores de Factores de Crecimiento Transcripción Crecimiento Transcripción__________________________________________________ Radicales Libres Neurogénesis Radicales Libres Neurogénesis Toxicidad del Ca Gyrus Dentado Toxicidad del Ca Gyrus Dentado Disfunción Mitocondrial Disfunción Mitocondrial Placas seniles, Atrofia, Apoptosis Placas seniles, Atrofia, Apoptosis

40 B E McEwen: Dialogues Clin Neurosci. 2006;8:

41 Table 4. Volume of the Hippocampus in Male Patients With PTSD and in Matched Comparison Subjects From: Bremner: Am J Psychiatry, Volume 152(7).July,

42

43 PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESORLOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESOR LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF- ) ACTIVAN LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTHLAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF- ) ACTIVAN LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH

44 PSICONEUROINMUNOLOGÍA El SN inerva órganos linfoidesEl SN inerva órganos linfoides Citocinas liberadas por células inmunes tienen acciones sobre el SNCitocinas liberadas por células inmunes tienen acciones sobre el SN Células inmunes producen péptidos neuroendocrinosCélulas inmunes producen péptidos neuroendocrinos Hormonas del eje HHA pueden regular proliferación y actividad de células inmunesHormonas del eje HHA pueden regular proliferación y actividad de células inmunes

45 EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULARLA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULAR OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORESOTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES - Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagos (mediada en parte por GC) (mediada en parte por GC) el estrés agudo aumenta el tráfico de linfocitos y el estrés agudo aumenta el tráfico de linfocitos y macrófagos hacia el sitio de la amenaza: si existe una macrófagos hacia el sitio de la amenaza: si existe una memoria inmunológica establecida para un agente memoria inmunológica establecida para un agente patógeno el resultado de este estrés sería beneficioso. patógeno el resultado de este estrés sería beneficioso. Si la memoria lleva a una respuesta alérgica o Si la memoria lleva a una respuesta alérgica o autoinmune el estrés exacerbaría un estado patológico autoinmune el estrés exacerbaría un estado patológico

46 EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA INMUNIDAD CELULARESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA INMUNIDAD CELULAR - severidad de enfermedades infecciosas comunes - favorece reactivación de infecciones latentes (herpes, tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍAESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA - IL-1, TNF-, IL-6 IL-6 inductor principal de la RFA IL-6 inductor principal de la RFA

47 RESPUESTA DE FASE AGUDA FIEBREFIEBRE GRANULOCITOSISGRANULOCITOSIS AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL HÍGADO (Reactantes de fase aguda)AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL HÍGADO (Reactantes de fase aguda) > Su síntesis es estimulada por citocinas > Su síntesis es estimulada por citocinas inflamatorias (s/t IL-6) inflamatorias (s/t IL-6) > Marcadores inespecíficos de la inflamación: - PCR (opsonizante) - PCR (opsonizante) - Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) VES - Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) VES - 2 -macroglobulina - 2 -macroglobulina

48 RESPUESTA DE FASE AGUDA (RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA) En su génesis son importantes: IL-1, IL-6, TNF-a En su génesis son importantes: IL-1, IL-6, TNF-a Condicionada por la intensidad y agente de la agresión Condicionada por la intensidad y agente de la agresión Manifestaciones clínicas Manifestaciones clínicas Repercusión hemática: Repercusión hemática: - Leucocitosis Anemia:. múltiples causas - Anemia:. múltiples causas. menor disponibilidad de hierro (retenido en. menor disponibilidad de hierro (retenido en los macrófagos unido a lactoferrina) los macrófagos unido a lactoferrina)

49 INERVACIÓN DE ÓRGANOS LINFOIDES LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOS Contacto con terminaciones NAContacto con terminaciones NA Receptores y adrenérgicosReceptores y adrenérgicos Contacto con fibras que contienen neuropéptidosContacto con fibras que contienen neuropéptidos En general producen inhibición de la proliferación y actividad de las células inmunocompetentes En general producen inhibición de la proliferación y actividad de las células inmunocompetentes La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las situaciones de estrés prolongado La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las situaciones de estrés prolongado

50 CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF- ) en vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral)Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF- ) en vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral) Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampoSe han identificado receptores en hipotálamo e hipocampo ORIGENORIGEN - Células inmunes activadas que atraviesan BHE - Células de la glía - Neuronas del hipotálamo e hipocampo (se ha comprobado que estímulos estresantes producción de citocinas por neuronas y glía)

51 EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO BENEFICIOSOS Concentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en respuesta a cambios homeostáticos o estímulos estresantes intermitentes expresión de CRH-RNAm CRH ACTH Cortisol expresión de CRH-RNAm CRH ACTH Cortisol Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre:Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre: - eje HHA - neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores de citocinas Mantención de concentraciones homeostáticas de hormonas y citocinasMantención de concentraciones homeostáticas de hormonas y citocinas IL-1 estimula síntesis y secreción de GNFIL-1 estimula síntesis y secreción de GNF

52 EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO PERJUDICIALES IL-1, IL-6, TNF anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronalIL-1, IL-6, TNF anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal (síndrome de repercusión general, demencia) IL-1 somatostatina GHRH y GHIL-1 somatostatina GHRH y GH (contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en niños inmunodeprimidos) IL-1 GnRHIL-1 GnRH (contribuye a amenorrea y de espermatogénesis en situaciones de estrés prolongado) IL-1 y TNF- TRHIL-1 y TNF- TRH TSH TSH Tiroides (directamente) Tiroides (directamente) (agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto cerebral directo)


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