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La Ansiedad y Angustia Tema 8 ( Fisiología ) Definición Componentes orgánicos y funcionales Relación con la Agresión y sindrome del Estrés.

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1 La Ansiedad y Angustia Tema 8 ( Fisiología ) Definición Componentes orgánicos y funcionales Relación con la Agresión y sindrome del Estrés

2 REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN Humanidades Psicología Humanidades Psicología Cátedra de Fisiología y Conducta

3 ESTÍMULOS AGRESIVOS (Eventos estresantes, estresores) Cualquier estímulo que amenace alterar el equilibrio fisiológico (homeostasis) Físicos (traumatismos) Biológicos (infecciones) Químicos (intoxicaciones) Ambientales (desastres naturales) Sociales (violencia física o psicológica, carencias) Diversos (enfermedades crónicas, cáncer)

4 CONSECUENCIAS DE LA AGRESIÓN Dependen de: -Intensidad del agente agresor -Capacidad de reacción del organismo agredido Resultados: -Muerte del organismo -Supervivencia en base a la puesta en marcha de diversos tipos de reacción o respuesta a la agresión

5 CAUSAS DE MUERTE EN TODO EL MUNDO DURANTE EL AÑO 2002 Estadísticas de la OMS 10 % ACV 5.5 millones 13% Enfermedades Coronarias 7.2 millones 12% Cáncer 7.1 millones 9% Traumas 5.2 millones 7% Infecciones Respiratorias 3.7 millones 5% HIV/SIDA 2.8 millones 5% Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 2.7 millones 4% Causas perinatales 2.5 millones 3% Enfermedades diarreicas 1.8 millones 3% Tuberculosis 1.6 millones 2% Malaria 1.2 millones TotalMuertes 57 millones 27% Otras causas 15.6 millones

6 TIPOS DE REACCIÓN 1REACCIÓN INESPECÍFICA: Celular: - ADAPTACIONES CELULARESCelular: - ADAPTACIONES CELULARES Tisular: - INFLAMACIÓNTisular: - INFLAMACIÓN General: - EVITACIÓN (Voluntaria o por Dolor)General: - EVITACIÓN (Voluntaria o por Dolor) - RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA - RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA ( REACCIÓN DE FASE AGUDA) ( REACCIÓN DE FASE AGUDA) - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS) - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS) 2REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE

7 RESPUESTA A LA AGRESIÓN (REACCIÓN) De lo fisiológico a lo patológico SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO - Mecanismo de defensa - Mecanismo de defensa - Motivo de manifestaciones clínicas - Motivo de manifestaciones clínicas - A menudo se convierten en nocivos - A menudo se convierten en nocivos - Sin reacción no hay enfermedad - Sin reacción no hay enfermedad

8 EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS DE REACCIÓN 1REACCIÓN INESPECÍFICA: Celular: - LESIÓN CELULARCelular: - LESIÓN CELULAR Tisular: - INFLAMACIÓN CRÓNICATisular: - INFLAMACIÓN CRÓNICA General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADASGeneral: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS POR EL ESTRÉS. POR EL ESTRÉS. - EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE - EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE - SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA - SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA GENERALIZADA GENERALIZADA 2REACCIÓN ESPECÍFICA: - ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNE RESPUESTA INMUNE

9 ESTRÉS/ ANSIEDAD RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETERESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICOLOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICO H. Selye (1970): The evolution of stress concept. H. Selye (1970): The evolution of stress concept. Am. Sci., 61: Am. Sci., 61:

10 REACCIÓN (ESTRÉS) Sindrome general de adaptación, estrés: alerta generalSindrome general de adaptación, estrés: alerta general La respuesta de estrés incluye una serie de cambios fisiológicos y conductuales que aumentan la chance de supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una amenaza a su homeostasis. Este proceso activo mediante el cual el cuerpo responde a los eventos cotidianos para mantener la homeostasis se denomina alostasisLa respuesta de estrés incluye una serie de cambios fisiológicos y conductuales que aumentan la chance de supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una amenaza a su homeostasis. Este proceso activo mediante el cual el cuerpo responde a los eventos cotidianos para mantener la homeostasis se denomina alostasis Privilegia sistemas de supervivenciaPrivilegia sistemas de supervivencia Muchas veces es perjudicial: elevación crónica de los mediadores químicos de esta respuesta (carga alostática)Muchas veces es perjudicial: elevación crónica de los mediadores químicos de esta respuesta (carga alostática) - puede favorecer enfermedades muy comunes - puede favorecer enfermedades muy comunes Respuesta psico-neuro-inmuno-endocrinaRespuesta psico-neuro-inmuno-endocrina

11 REACCIÓN ANTE LA AGRESIÓN AGRESIÓN AMENAZAAGRESIÓN AMENAZA ESTÍMULO REAL ESTÍMULO REAL REACCIÓN ESTRÉSREACCIÓN ESTRÉS ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativa ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativa DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensa DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensa AGRESIÓN AMENAZAAGRESIÓN AMENAZA ESTÍMULO REAL ESTÍMULO REAL REACCIÓN ESTRÉSREACCIÓN ESTRÉS ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativa ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativa DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensa DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensa

12 ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICA Mc Ewen, NEJM (1998) 338: Estresores ambientales (trabajo, hogar, vecindario) Eventos vitales principalesTrauma, abuso Diferencias individuales (genes, desarrollo, experiencia) Estrés percibido (Amenaza, desamparo, vigilancia) Respuestas conductuales (lucha o huída; conducta personal- dieta, fumar, beber, ejercicio) Respuestas fisiológicas Alostasis Adaptación Carga alostática Protección Daño

13 REACCIÓN NORMAL ANTE UN EVENTO ESTRESANTE 1PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA (ALOSTÁTICA) 2PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA AMENAZA HA PASADO

14 REACCIÓN NORMAL Mc Ewen, NEJM (1998), 338:

15 REACCIÓN ALTERADA: DISTRÉS, CARGA ALOSTÁTICA Mc Ewen, NEJM (1998), 338: Normal Estrés ActividadRecuperación Tiempo Carga alostática Golpes repetidos Respuesta normal repetida en tiempo Adaptación normal Tiempo Falta de adaptación Tiempo Respuesta prolongadaRespuesta inadecuada No recuperación Tiempo Respuesta Fisiológica

16 MEDIADORES DE LA RESPUESTA DE ESTRÉS Hormonas del eje HHAHormonas del eje HHA Catecolaminas y otras monoaminasCatecolaminas y otras monoaminas NeuropéptidosNeuropéptidos SNASNA Citoquinas pro y anti inflamatoriasCitoquinas pro y anti inflamatorias

17 LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN CONJUNTO DE RESPUESTAS LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN CONJUNTO DE RESPUESTAS RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICORESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO CONDUCTUALES CONDUCTUALES SNC SNC SNA SNA RESPUESTAS NEUROENDOCRINASRESPUESTAS NEUROENDOCRINAS RESPUESTAS INMUNITARIASRESPUESTAS INMUNITARIAS

18 LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN CONJUNTO DE RESPUESTAS CAMBIOS CONDUCTUALESCAMBIOS CONDUCTUALES - Incremento del alerta ( tono simpático) - Incremento del alerta ( tono simpático) - Aumenta capacidad cognitiva - Euforia - Analgesia ( opioides endógenos) - Analgesia ( opioides endógenos) - Depresión ( serotonina) - Depresión ( serotonina) CAMBIOS CARDIOVASCULARESCAMBIOS CARDIOVASCULARES - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica - Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular - Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular - F Respiratoria y metabolismo intermediario INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidadINHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidad - conductas alimentaria y sexual: anorexia, cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1) - conductas alimentaria y sexual: anorexia, cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1)

19 PATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS Diversidad de estímulos estresantesDiversidad de estímulos estresantes Activación de diferentes vías (según estímulo):Activación de diferentes vías (según estímulo): - estrés psicológico: circuito límbico - estrés psicológico: circuito límbico - dolor: vías somatosensoriales - dolor: vías somatosensoriales - citocinas: directamente - citocinas: directamente Convergencia a nivel hipotalámico: eje HHA (pincipal efector y regulador)Convergencia a nivel hipotalámico: eje HHA (pincipal efector y regulador) Otras estructuras importantes:Otras estructuras importantes: –Neuronas NA del tallo encefálico –Circuitos adrenomedulares simpáticos –Sistema parasimpático

20 ESQUEMA DEL EJE HHA Smith S M, Wylie W V Dialogues Clin Neurosci. 2006;8:

21 LA FAMILIA DE PÉPTIDOS CRF Y SUS RECEPTORES CRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricosCRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricos - Regulador primario de la liberación de ACTH - Involucrado en regulación de: SNA, memoria, aprendizaje, conductas relacionadas con alimentación y reproducción Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3 (estrescopinas)Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3 (estrescopinas) Receptores: clase B de familia de receptores acoplados a prot G CRFR1: altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis anterior. Principal mediador de propiedades NE de CRFCRFR1: altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis anterior. Principal mediador de propiedades NE de CRF CRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricosCRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricos - CRF liga con mayor afinidad a CRFR1 - Ucn1 tiene alta afinidad por CRFR1 y CRFR2 - Ucn2 y Ucn3 son altamente selectivos para CRFR2

22 EFECTOS FUNCIONALES DEL CRF CRF hipotalámico: activación eje HHACRF hipotalámico: activación eje HHA CRF extrahipotalámico:CRF extrahipotalámico: - amígdala: estimula conductas relacionadas con miedo - corteza prefrontal: reduce expectativas de recompensa - inhibe funciones neurovegetativas Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría persistente de actividad CRF cerebral Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría persistente de actividad CRF cerebral - intensa contribución a carga alostática psicobiológica - resistencia psicobiológica se relacionaría con la capacidad de contener la respuesta temprana de CRF al estrés intenso CRFR1: promoverían respuestas de ansiedadCRFR1: promoverían respuestas de ansiedad CRFR2: promoverían respuestas ansiolíticasCRFR2: promoverían respuestas ansiolíticas

23 Patrones de respuesta neuroquímicos al estrés agudo. De: Charney D S, Am J Psychiatry 2004; 161: De: Charney D S, Am J Psychiatry 2004; 161:

24 VASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORES Alta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamoAlta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamo Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan homeostasis osmóticaNeuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan homeostasis osmótica Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP en la circulación porta HH:Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP en la circulación porta HH: - potencia los efectos de CRF sobre la liberación de ACTH - efecto mediado por receptores V 1b en células corticotrofas hipofisarias expresión de AVP en neuronas parvocelulares y densidad de receptores V 1b en células corticotropas hipofisarias significativamente en estrés crónico expresión de AVP en neuronas parvocelulares y densidad de receptores V 1b en células corticotropas hipofisarias significativamente en estrés crónico

25 PATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS Neurotransmisores HIPOTÁLAMO (NPV) CRF CRF HIPÓFISIS Proopiomelanocortina HIPÓFISIS Proopiomelanocortina AVP - ACTH esteroides SR AVP - ACTH esteroides SR - endorfina - endorfina - melanocortinas - melanocortinas GH y PRL GH y PRL TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA catecolaminas catecolaminas

26 ACTH Y CORTISOL ACTH: induce esteroidogénesisACTH: induce esteroidogénesis - activa receptores MC2-R en células parenquimatosas de zona fasciculada de corteza adrenal Cortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y conductualesCortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y conductuales - activación, vigilancia, focalización de atención, configuración de memoria relacionada con emociones memoria relacionada con emociones - efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza prefrontal - Receptor glucocorticoide (GR): proteína citosólica de amplia distribución en cerebro y tej. periféricos Fundamental que el de cortisol inducido por el estrés se controle por un sistema de autorregulación negativo Fundamental que el de cortisol inducido por el estrés se controle por un sistema de autorregulación negativo

27 REGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHA Papel prominente de glucocorticoides (GlC): 2 mecanismosPapel prominente de glucocorticoides (GlC): 2 mecanismos 1) sistema lento que incluye alteraciones genómicas - regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden al estrés: s/t neuronas hipofisotropas del NPV y del hipocampo - regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden al estrés: s/t neuronas hipofisotropas del NPV y del hipocampo 2) sistema rápido (no genómico) Regulación independiente de GlC: proteínas CRF ligantes (en hipófisis y circulación sistémica) que modulan efectos NE de CRFRegulación independiente de GlC: proteínas CRF ligantes (en hipófisis y circulación sistémica) que modulan efectos NE de CRF

28 REGULACIÓN NEURAL DEL HHA Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4 regiones cerebrales:Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4 regiones cerebrales: 1) Centros CA del tallo cerebral (locus coeruleus-NA, NST): papel importante en control excitatorio del eje HHA; induce expresión CRF 2) Lámina terminalis: releva información sobre osmolaridad de la sangre: neuronas Ang promueven síntesis y secreción de CRF 3) Hipotálamo: - neuronas GABA de HDM y APO son activadas por estresores - centros alimentarios (n. arcuato): tanto los estados de balance energético + como – pueden activar el eje HHA 4) Sistema límbico: hipocampo, corteza prefrontal y amígdala hipocampo, corteza prefrontal y amígdala sustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas emocionales

29 REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (SISTEMA LÍMBICO) HIPOCAMPO: importante rol en terminar respuesta al estrésHIPOCAMPO: importante rol en terminar respuesta al estrés - estimulación: actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GlC efecto mediado por proyecciones GABA efecto mediado por proyecciones GABA - lesión: expresión de CRF y liberación de ACTH y GlC CORTEZA PREFRONTAL: efectos inhibitorios sobre eje HHACORTEZA PREFRONTAL: efectos inhibitorios sobre eje HHA - estresores activan neuronas CA que atenúan liberación ACTH y GlC AMÍGDALA: activa al eje HHAAMÍGDALA: activa al eje HHA - estimulación: síntesis y liberación de GlC - GlC expresión CRF en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a estresores - núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA responden a modalidades de estrés diferentes: responden a modalidades de estrés diferentes:. Neuronas AMe activadas por estresores emocionales. Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos

30 REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (SISTEMA LOCUS COERULEUS - NA) Activado por estresores externos e internosActivado por estresores externos e internos Estimula al eje HAA y al SNSEstimula al eje HAA y al SNS Inhibe SNPS y funciones vegetativasInhibe SNPS y funciones vegetativas Proyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdalaProyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdala Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdalaComparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdala - posibilita codificación de recuerdos cargados de emociones negativas - si no es controlado favorece ansiedad crónica, miedo, recuerdos desagradables, supresión inmune y enfermedades CV

31 REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (NEUROPÉPTIDOS) Neuropéptido Y, Galanina:Neuropéptido Y, Galanina: - efectos contrarreguladores sobre sistemas CRF y locus coeruleus - NA (galanina se relaciona más con sistema locus coeruleus - NA) - efectos ansiolíticos; afectan memoria del miedo - la escasa respuesta de neuropéptido Y y galanina al estrés aumentaría la vulnerabilidad al TEPT y la depresión Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrés dependería del equilibrio entre Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrés dependería del equilibrio entre neurotransmisión NA neuropéptido Y/galanina neurotransmisión NA neuropéptido Y/galanina

32 REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA (DOPAMINA, SEROTONINA) DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbens)DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbens) - niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales favorecen disfunción cognitiva y depresión - niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y miedo SEROTONINA: estrés intenso produce metabolismo y efectos mixtosSEROTONINA: estrés intenso produce metabolismo y efectos mixtos - estimulación de receptores 5-HT 2A es ansiógena - estimulación de receptores 5-HT 1A es ansiolítica - la expresión de los receptores 5-HT 1A puede ser inhibida por GC Estrés temprano niveles CRH/cortisol y receptores 5-HT 1A favoreciendo ansiedad y depresión Estrés temprano niveles CRH/cortisol y receptores 5-HT 1A favoreciendo ansiedad y depresión

33 Circuitos neurales relacionados con la recompensa, el condicionamiento del miedo y la conducta social. De: Charney D S, Am J Psychiatry 2004; 161: Recompensa Condicionamiento del miedo Conducta social Estrés persistente + -

34 FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA Hipotálamo Hipotálamo CRH + Hipófisis Hipófisis ACTH ACTH + Suprarrenal Suprarrenal Unión del cortisol a Unión del cortisol a globulina transportadora globulina transportadora Acción normal en los tejidos < Feedback normal Feedback normal < Cortisol Cortisol

35 FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRÉS PERSISTENTE + Hipotálamo CRH Hipófisis Hipófisis ACTH ACTH Suprarrenal Suprarrenal cortisol libre circulante cortisol libre circulante Acción aumentada en los tejidos < < Estrés Estrés Citocinas Citocinas Feedback reducido Citocinas, activación local de corticosteroides +

36 CONSECUENCIAS DE LA PERSISTENCIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS AUMENTAN: CortisolCortisol Actividad simpáticaActividad simpática Citoquinas proinflamatoriasCitoquinas proinflamatoriasDISMINUYE: Actividad parasimpáticaActividad parasimpática

37 FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS CAMBIOS CONDUCTUALESCAMBIOS CONDUCTUALES - Incremento del alerta ( tono simpático) - Incremento del alerta ( tono simpático) - Aumenta capacidad cognitiva - Euforia - Analgesia ( opioides endógenos) - Analgesia ( opioides endógenos) - Depresión ( serotonina) - Depresión ( serotonina) CAMBIOS CARDIOVASCULARESCAMBIOS CARDIOVASCULARES - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica - Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular - Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular - F Respiratoria y metabolismo intermediario INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidadINHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidad - conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, - conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1) cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1)

38 FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALESCAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES - Aumento de hormonas contrainsulares - Aumento de hormonas contrainsulares - Cortisol: asegura provisión de glucosa al SNC y al músculo - Cortisol: asegura provisión de glucosa al SNC y al músculo estimula síntesis hepática de RFA estimula síntesis hepática de RFA actividad anti-inflamatoria actividad anti-inflamatoria - Apetito: grelina, leptina (sobrepeso, obesidad) - Apetito: grelina, leptina (sobrepeso, obesidad) - Depresión gonadotropa - Depresión gonadotropa - ADH (Sindrome SIADH) - ADH (Sindrome SIADH) - Activación SRAA - Activación SRAA ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADAACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA - Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas

39 FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESORLOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESOR LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF- ) ACTIVAN LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTHLAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF- ) ACTIVAN LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH

40 FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE EL EFECTO INMUNODEPRESOR NO DEPENDE SÓLO DE LOS CAMBIOS HORMONALES LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOS Contacto con terminaciones NA y fibras que contienen neuropéptidosContacto con terminaciones NA y fibras que contienen neuropéptidos Receptores y adrenérgicosReceptores y adrenérgicos En general producen inhibición de la proliferación y actividad de las células inmunocompetentes En general producen inhibición de la proliferación y actividad de las células inmunocompetentes La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las situaciones de estrés prolongado La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las situaciones de estrés prolongado

41 EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA INMUNIDAD CELULARESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA INMUNIDAD CELULAR - severidad de enfermedades infecciosas comunes - favorece reactivación de infecciones latentes (herpes,tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones

42 EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULARLA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULAR OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORESOTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES - Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagos (mediada en parte por GlC) (mediada en parte por GlC)

43 ESTRÉS Y REACCIÓN DE FASE AGUDA ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍAESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA - IL-1, TNF-, IL-6 IL-6 inductor principal de la RFA IL-6 inductor principal de la RFA FIEBREFIEBRE GRANULOCITOSISGRANULOCITOSIS AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL HÍGADO (Reactantes de fase aguda)AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL HÍGADO (Reactantes de fase aguda) Su síntesis es estimulada por citocinas Su síntesis es estimulada por citocinas inflamatorias (s/t IL-6) inflamatorias (s/t IL-6) Marcadores inespecíficos de la inflamación: Marcadores inespecíficos de la inflamación: - PCR - PCR - Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) VES - Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) VES

44 CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF- ) en vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral)Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF- ) en vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral) Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampoSe han identificado receptores en hipotálamo e hipocampo ORIGENORIGEN - Células inmunes activadas que atraviesan BHE - Células de la glía - Neuronas del hipotálamo e hipocampo (se ha comprobado que estímulos estresantes producción de citocinas por neuronas y glía)

45 EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO BENEFICIOSOS Concentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en respuesta a cambios homeostáticos o estímulos estresantes intermitentes expresión de CRH-RNAm CRH ACTH Cortisol expresión de CRH-RNAm CRH ACTH Cortisol Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre:Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre: - eje HHA - neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores de citocinas Mantención de concentraciones homeostáticas de hormonas y citocinasMantención de concentraciones homeostáticas de hormonas y citocinas IL-1 estimula síntesis y secreción de GNFIL-1 estimula síntesis y secreción de GNF

46 EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO PERJUDICIALES IL-1, IL-6, TNF anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronalIL-1, IL-6, TNF anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal (síndrome de repercusión general, demencia) IL-1 somatostatina GHRH y GHIL-1 somatostatina GHRH y GH (contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en niños inmunodeprimidos) IL-1 GnRHIL-1 GnRH (contribuye a amenorrea y de espermatogénesis en situaciones de estrés prolongado) IL-1 y TNF- TRHIL-1 y TNF- TRH TSH TSH Tiroides (directamente) Tiroides (directamente) (agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto cerebral directo)

47 EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARESENFERMEDADES CARDIOVASCULARES - Hipertensión arterial, infarto de miocardio - Hipertensión arterial, infarto de miocardio ENFERMEDADES DIGESTIVASENFERMEDADES DIGESTIVAS - Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal - Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal - Colon irritable, colitis ulcerosa - Colon irritable, colitis ulcerosa ENFERMEDADES INFECCIOSASENFERMEDADES INFECCIOSAS - Reactivación de infecciones - Reactivación de infecciones ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICASENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS - Ansiedad, angustia, depresión - Ansiedad, angustia, depresión - Adicciones - Adicciones - Trastorno de estrés postraumático - Trastorno de estrés postraumático

48 EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO (vivir estresado) SOBRE EL CEREBRO LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONASLAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS - Atrofia en hipocampo y corteza prefrontal (memoria, atención selectiva, funciones ejecutivas) - Hipertrofia en amígdala (miedo, ansiedad, agresividad) CITOCINAS PROINFLAMATORIAS ( niveles cerebrales deCITOCINAS PROINFLAMATORIAS ( niveles cerebrales de RNAm IL-1): estrés oxidativo en hipocampo NIVELES DE GLUCÓGENO NIVELES DE GLUCÓGENO NEUROGÉNESIS NEUROGÉNESIS ALTERACIONES DE LA MEMORIA Y CAPACIDAD COGNITIVAALTERACIONES DE LA MEMORIA Y CAPACIDAD COGNITIVA

49 EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EL CEREBRO APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE ENVEJECIMIENTOAPARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE ENVEJECIMIENTO - Pérdida de neuronas piramidales - Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1 Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en los procesos plásticos como en los destructivos de las los procesos plásticos como en los destructivos de las neuronas hipocámpicas neuronas hipocámpicas

50 EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPO CAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉSCAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉS REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS) REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS) - a partir de células de lámina subgranular del DG - a partir de células de lámina subgranular del DG - favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti- depresivos, aprendizaje - favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti- depresivos, aprendizaje - muchos estresores crónicos pueden suprimirla - muchos estresores crónicos pueden suprimirla REMODELACIÓN DE DENDRITAS REMODELACIÓN DE DENDRITAS - mediada por esteroides adrenales y AAE - mediada por esteroides adrenales y AAE

51 NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no termina poco depués del nacimiento como se creía hasta hace poco tiempoEn el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no termina poco depués del nacimiento como se creía hasta hace poco tiempo Existen células progenitoras neurales, tanto en el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los mamíferos, incluyendo a los humanosExisten células progenitoras neurales, tanto en el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los mamíferos, incluyendo a los humanos

52 EN EL CEREBRO ADULTO LAS NEURONAS NUEVAS SE GENERAN PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES: Zona subventricularZona subventricular Zona subgranular del gyrus dentado delZona subgranular del gyrus dentado del hipocampo hipocampo

53 SISTEMA DG-CA3

54 HIPOCAMPO: Sistema DG-CA3 Rol en la memoria de secuencias de eventosRol en la memoria de secuencias de eventos Muy vulnerable al dañoMuy vulnerable al daño Alta plasticidad estructural adaptativa:Alta plasticidad estructural adaptativa: - DG continúa produciendo neuronas en la vida adulta (9000 neuronas/día con vida media de 28 días) - Células CA3 pueden experimentar remodelación reversible de sus dendritas en el estrés crónico Moduladores de neurogénesis en DG:Moduladores de neurogénesis en DG: - GlC, IGF-1, antidepresivos, ejercicio, aprendizaje - Estrés puede suprimirla (mediado por AA vía rNMDA) Estrés puede retraer dendritas en CA3; mediado por:Estrés puede retraer dendritas en CA3; mediado por: - GlC en interacción s/t con glutamato - CRF a través de tPA

55 EFECTOS DEL ESTRÉS PERSISTENTE SOBRE EL HIPOCAMPO AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPOAFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO - Funciones cognitivas - Memoria verbal y de contexto: puede exacerbar el estrés estrés - Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puede - Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puede exacerbar estrés exacerbar estrés MECANISMOSMECANISMOS - Alta concentración de receptores de cortisol - Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo temporal que contribuyen a memoria de corto plazo temporal que contribuyen a memoria de corto plazo - Atrofia de dendritas de células piramidales de región CA3 mediada por GC y AAE mediada por GC y AAE Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causar Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causar muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se prolonga durante meses prolonga durante meses Efectos acentuados por mala regulación de la glucosa Efectos acentuados por mala regulación de la glucosa

56 EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL HIPOCAMPO CONDICIONADOS POR - GRADO DE ESTRÉSCONDICIONADOS POR - GRADO DE ESTRÉS - DURACIÓN DEL ESTRÉS - DURACIÓN DEL ESTRÉS NIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LONIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LO PATOLÓGICO: - Motivación, Vigilia, Emoción - LTP, LTD, Modificaciones plásticas - Cambios morfológicos reversibles - Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis

57 EFECTOS DEL ESTRÉS PERSISTENTE SOBRE LA CORTEZA PREFRONTAL Y LA AMÍGDALA Corteza prefrontal: dendritasCorteza prefrontal: dendritas Amígdala: hiperactividadAmígdala: hiperactividad - dendritas en estrés agudo (requiere tPA para activar plasticidad) - miedo y agresividad

58 EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO ESTRÉS Cortisol Cortisol Tono Excitatorio Factores de Factores de Tono Excitatorio Factores de Factores de Crecimiento Transcripción Crecimiento Transcripción__________________________________________________ Radicales Libres Neurogénesis Radicales Libres Neurogénesis Toxicidad del Ca Gyrus Dentado Toxicidad del Ca Gyrus Dentado Disfunción Mitocondrial Disfunción Mitocondrial Placas seniles, Atrofia, Apoptosis Placas seniles, Atrofia, Apoptosis

59 B E McEwen: Dialogues Clin Neurosci. 2006; 8:

60 Table 4. Volume of the Hippocampus in Male Patients With PTSD and in Matched Comparison Subjects From: Bremner: Am J Psychiatry, 1995, 152:

61

62 Relación entre el volumen del hipocampo y los días de depresión no Tratada en 38 mujeres con depresión recurrente Am J Psychiatry Am J Psychiatry 160: , 2003

63 INFLUENCIAS DE LA ACTITUD, LA AUTO-ESTIMA Y EL SOPORTE SOCIAL Positivas: - menor producción de cortisolPositivas: - menor producción de cortisol - mayor actividad parasimpática - mayor actividad parasimpática - menos activación de sistemas en cascada - menos activación de sistemas en cascada Negativas: - mayor y recurrente aumento del cortisolNegativas: - mayor y recurrente aumento del cortisol - menor volumen del hipocampo

64 Jesús dijo: « No se turbe vuestro corazón ; creéis en Dios, creed también en mí. En la casa de mi Padre muchas moradas hay; si así no fuera yo os lo habría dicho;voy pues a preparar lugar para vosotros. Yo soy el camino, la verdad y la vida, nadie viene al Padre si no es por mí» San Juan 14: 2- 6


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