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L EUCEMIAS Leonora Valdez Rojas IP Dra. Gabriela Flores Rico R2MI Dr. Rafael Hurtado Monroy.

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1 L EUCEMIAS Leonora Valdez Rojas IP Dra. Gabriela Flores Rico R2MI Dr. Rafael Hurtado Monroy

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4 L EUCEMIA M IELOIDE A GUDA Y C RÓNICA

5 D EFINICIÓN Infiltración en sangre, médula ósea y otros tejidos por células neoplásicas del sistema hematopoyético. Evolución espóntánea AgudaCrónica Yamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, Cancer Causes Control 2008; 19:379.

6 LMA Neoplasia clonal del tej. hematopoyético Porlif. Cels blásticas anormales de estirpe mieloide Menor producción de cels. Hemáticas normales Yamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, Cancer Causes Control 2008; 19:379.

7 I NCIDENCIA Causa más común de leucemias agudas en adultos 3.6 casos por habitantes/año 4.4:3 : Aumenta con la edad 1.7 en < de 65 años 16.2 en > 65 años Yamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, Cancer Causes Control 2008; 19:379.

8 EPIDEMIOLOGÍA MÉXICO

9 E TIOLOGÍA Factores relacionados: 1. Hereditarios 2. Radiación 3. Exposiciones químicas 4. Ocupacionales Hereditarios: Aneuploidía, Trisomía 21, Anemia Fanconi, Ataxia telangiectasia, Mutaciones en factor estimulante de colonias de granulocitos (Síndrome de Kostmann). Síndromes mieloproliferativos. Mutaciones de p53 y mutaciones puntuales de proteínas transcripcionales. Radiación: Sobrevivientes explosión de bomba atómica incremento en la incidencia de leucemias con un pico de incidencia de 5-7 años. Químicos y otras exposiciones ambientales: Agentes alquilantes Medicamentos: Cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina. Br J Cancer 2002; 86: 60–62.

10 PATOGÉNESIS MOLECULAR Cambios genéticos en los precursores de las células hematopoyéticas Alteración del crecimiento hematopoyético y diferenciación Acumulación de células mieloides inmaduras; pueden proliferar, no madurar.

11 C LASIFICACIÓN DE LA OMS I. AML con anormalidades genéticas recurrentes II. AML con displasias de múltiples lineas celulares III. AML y Sx Mielodisplasicos vinculados con el Tx IV. AML por lo demás no clasificada Monoblastica y monocítica aguda HARRISON, 17 Ed

12 F RENCH A MERICAN B RITISH G ROUP M0 Minimamente diferenciada 5% M1 Mieloblástica sin maduración 20% M2 Mieloblástica con maduración 30% M3 Promielocítica hipergranular 10% M4 Mielomonocítica 20% M5 Monocítica 10% M6 Eritroleucemia 4% M7 Megacarioblástica 1% HARRISON, 17 Ed

13 S ÍNTOMAS Síntomas inespecíficos 50% tienen síntomas 3 meses antes del Dx 50% Astenia Adinamia como 1° manif. Anorexia y pérdida de peso 10% fiebre 5% hemostasia anormal HARRISON, 17 Ed

14 Dolor óseo Adenopatías Tos Cefalea Diaforesis S ÍNTOMAS HARRISON, 17 Ed

15 Sarcomas granulocíticos o cloromas Mama Ovario Útero Tej. Blandos Próstata Mediastino Pulmón Hueso S ÍNTOMAS Translocaciones 8;21 HARRISON, 17 Ed

16 S IGNOS F ÍSICOS Fiebre Esplenomegalia Hepatomegalia Linfadenopatías Dolor esternal a la palpación Infecciones Hemorragias Coagulopatías Hemorragias retinianas 15% (M4, M5) HARRISON, 17 Ed

17 CUADRO CLÍNICO Infiltración Hígado hepatomegalia Bazo esplenomegalia Piel leucemia cutis Ganglios linfadenopatía Huesos dolor Encias, SNC, etc … HARRISON, 17 Ed

18 CUADRO CLÍNICO AGUDAS MIELOBLASTICALINFOBLASTICAS S. ANEMICO +++ S. HEMORRAGICO +++ S. FEBRIL ++ S. INFILTRATIVO ++ SNC +/- TESTICULAR - OTROS DOLOR OSEO a HARRISON, 17 Ed

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20 DIAGNÓSTICO DOCUMENTA R INFILTRACIÓ N A MÉDULA ÓSEA ORIGEN MIELOIDE DE LAS CÉLULAS LEUCÉMICAS CLASIFICAR LA LEUCEMIA FAB/OMS ANÁLISIS DEL CARIOTIPO HARRISON, 17 Ed

21 D ATOS H EMATOLÓGICOS Anemia Normo Normo Leucocitosis 15, % < 5,000 Leu 20% > 100,000 Leu 75% < 100,000 Plaq 25% < 25,000 Plaq. CID t(15:17) Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 9, 1994, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology.

22 DIAGNÓSTICO INFILTRACIÓN A MÉDULA ÓSEA FAB > 30% BLASTOS OMS > 20% BLASTOS MO NORMALMO HIPERCELULARLAM-M3 Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 9, 1994, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology.

23 F ROTIS S ANGUÍNEO Blastos grandes con cromatina delicada en encaje 1-3 núcleos Puede haber promonocitos Infiltración extramedular Cromatina homogénea y fina Nucleolos grandes (2-5) Granulaciones citoplasmáticas Pliegues o hendiduras nucleares Cuerpos de Auer

24 L ABORATORIO BHC ES QS PFH Tiempos de Coagulación Grupo ABO y Rh Aspiración y Bx MO Inmunohistoquímica HARRISON, 17 Ed

25 I NMUNOHISTOQUÍMICA Procedimiento histopatológico Utilización de Ac específico Demuestra una variedad de antígenos presentes en las células y tejidos

26 I NMUNOHISTOQUÍMICA Tipo LMAMarcador M0CD13 CD33 CD34 M1CD13 CD33 W65 M2CD19 TdT M3HLA DR M4CD14 CD15 M5CD14 CD15 CD68 CD13 M6CD13 CD33 Anti MPO

27 R EMISIÓN C OMPLETA Neutrófilos < Plaquetas > Médula <5% Blastos HARRISON, 17 Ed

28 Q UIMIOTERAPIA DE I NDUCCIÓN Citarabina Antimetabolito específico de la fase S del ciclo celular Interfiere en la síntesis del DNA EA: Náuseas, vómito, diarrea, anorexia, fiebre, úlceras Antraciclina Inh. Topoisomerasa II Rompe el DNA EA: Mielosupresión, estomatitis, alopecia, hiporexia, náuseas, vómito National Cancer Institute. Acute myeloid leukemia. (accessed April 1, 2006).

29 G0G0 S G1G1 M G2G2 Alkaloides Bleomicina Alkaloides Glucocorticoides L-Asparaginasa Procarbazina antimetabolitos CITARABIN A Antraciclinas: inhiben topoisomerasa II

30 Esquema Idarrubicina mg/m 2 IV por 3 días Citarabina mg/m 2 /día en infusión continua por 7 días Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM. Drug therapy of acute myeloid leukemia. Blood 2005; 106: 1154–63.

31 E SQUEMA % obtienen RC 2/3 con un ciclo 1/3 con 2 ciclos 25-35% no obtienen RC 50% LMA resistente a los fármacos 50% complicaciones fatales

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33 Q UIMIOTERAPIA DE I NDUCCIÓN >5% Bastos >20% Celularidad Otro ciclo 5+2 Si después de 2 ciclos no hay RC Transplante alogénico de céls. madre

34 C UIDADOS DE S OSTÉN Factor estimulador de colonias de Granulocitos G-CSF Factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos GM-CSF Tasas de infección después de la QT No aumentan la eficacia del Tx

35 Aféresis plaquetaria > – Concentrados eritrocitarios Hb > 8 C UIDADOS DE S OSTÉN

36 Nistatina o Clotrimazol Aciclovir Pipera/Tazo Cefalosporinas de 3° Generación Aminoglucósidos Vancomicina (Fiebre >3 días) Itraconazol o Voriconazol C UIDADOS DE S OSTÉN

37 T RATAMIENTO P OST R EMISIÓN Erradicar céls leucémicas residuales Transplante autólogo o alogénico de células madre Dosis variables de Citarabina

38 R ECIDIVA Transplante de células madre >60 años Ozogamicina gemtuzumab Ac humanizado contra CD33 Antibiótico antineoplásico 30% remisión

39 PRONÓSTICO La causa mas común de muerte en LMA es falla en la Medula ósea. El pronóstico depende de: edad, cariotipo, grado de mutación, comorbilidades. La remisión completa en >60 años 40-55%, en adultos jóvenes es del 60-80%. Leucocitosis ˃ al inicio de presentación mal pronóstico. Exp Hematol Jun;37(6):

40 Duración de remisión : 1 año promedio Recaída a 3 años ocurre en >50% Factores riesgo asociados a recaída: Edad Cariotipo Receptores de tirosincinasa Respuesta a quimioterapia Exp Hematol Jun;37(6):

41 PRONÓSTICO Factores favorablesFactores desfavorables Edad < 50 añosEdad > 50 años Karnofsky > 60 %Karnofsky < 60 % CD 34 (-)CD 34 (+) Fenotipo MDR 1 (-)Fenotipo MDR 1 (+) Leucocitosis < 30,000/mcLLeucocitosis > 30,000/mcL No antecedentes de alteraciones hematológicas o quimioterapia previa / Rtx Terapia relacionada con LAM, Sx mielodisplásico, mieloproliferativo u otras alteraciones hematológicas t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) Anormalidades complejas del cariotipo, -5, -7, alteraciones 3q26, t(6;9), 11q23, cariotipo monosomal Mutación NPM1, CEBPA Mutación FLT3/ITD, repetición parcial en tandem MLL, sobreexpresión BAALC Blood 2004 Jun 1;103(11): Epub 2004 Feb 19.

42 L EUCEMIA M IEOLIDE C RÓNICA

43 D EFINICIÓN Expansión clonal de la célula madre hematopoyética portadora de translocación entre los cromosomas 9 y 22 N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2

44 I NCIDENCIA 1.5 casos por habitantes/año 2:1.2 : Aumenta con la edad 15-20% de todas las leucemias. Disminución en comparación con las estadísticas de hace 10 años Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1

45 E TIOLOGÍA Radiación Tabaquismo acelera la evolución hacia crisis blástica Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1

46 M ANIFESTACIONES C LÍNICAS Inicio insidioso Astenia y adinamia Malestar general Pérdida de peso Esplenomegalia Saciedad precoz Dolor hipocondrio derecho Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1

47 Infecciones Trombosis Hemorragias Leucostasis EVC IAM TVP Priapismo Insuf. Respiratoria M ANIFESTACIONES C LÍNICAS Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1

48 Fase acelerada/ Blástica Fiebre Pérdida peso Dolor óseo Artralgias Hemorragia /Trombosis M ANIFESTACIONES C LÍNICAS HARRISON, 17 Ed

49 S IGNOS F ÍSICOS Esplenomegalia Hepatomegalia Adenopatías Sarcomas granulocíticos Fases evolutivas tardías (Mal Pronóstico) HARRISON, 17 Ed

50 D ATOS H EMATOLÓGICOS Leucocitosis <5% Blastos circulantes <10% Blastos promielocíticos Anemia normo normo Trombocitosis Basofilia por Histamina Prurito, diarrea, rubefacción HARRISON, 17 Ed

51 C LASIFICACIÓN SEGÚN LA OMS Cancer 2006; 106:1306. Fase acelerada (1 o más criterios para Dx) 10%-19% blastos Basófilos > 20% Plaquetas <100 x 109/L Plaquetas >100 x 109/L Esplenomegalia Leucocitosis Alteraciones citogenéticas

52 Blood 2002; 100:2292. Fase blástica (1 o más criterios para Dx) Blastos >20% Proliferación blástica extramedular Cantidad aumentada de blastos en biopsia de médula ósea. Clasificación según la OMS

53 D ATOS C ROMOSÓMICOS 90-95% t(9;22) Cromosoma Philadelphia HARRISON, 17 Ed

54 Imatinib Inh. De la fosforilación tirosínica de proteínas Apoptosis en células que expresan Bcr/Abl T RATAMIENTO 95% Remisión hematológica completa Sólo 3% evolucionan a fase acelerada N Engl J Med ;

55 VO 400 mg/día EA Retención de líquidos Náuseas Diarrea Erupciones cutáneas T RATAMIENTO N Engl J Med ;

56 Interferon alfa 2ª 5 millones U/m2/día SC EA agudos: síntomas gripales, taquifilaxia EA crónicos: fatiga, letargo, depresión, mialgias, artralgias T RATAMIENTO N Engl J Med ;

57 Quimioterapia Hidroxiurea Inh. Reductasa de los ribonucleótidos 1-4g/día Busulfán Actúa en céls. Progenitoras promitivas EA: Mielosupresión, fibrosis pulmonar T RATAMIENTO N Engl J Med ;

58 TRATAMIENTO Trasplante alogénico se debe considerar en pacientes jóvenes en fase crónica % de los pacientes con leucemia mieloide crónica presentan resistencia primaria al imatinib. Resistencia secundaria en 8-15% después de meses. N Engl J Med ;

59 Px elegible para SCT con donante compatible SíNo SCT AlogénicoImatinib s/Remisión citogénica mayor c/Remisión citogénica mayor Mismo Tx IFN alfa, SCT autólogo, otros fármacos

60 F ACTORES P RONÓSTICOS % Blastos Tamaño del bazo Plaquetas Edad 10% mueren antes de los 24 meses Mediana de supervivencia 4 años Br J Haematol 2000; 111:587.

61 L EUCEMIA L INFOIDE C RÓNICA

62 D EFINICIÓN o Enfremedad caracterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos inmunocompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro y Fenotipo B. Br J Haematol 2000; 111:587.

63 LLC Forma de leucemia más prevalente en países occidentales Incidencia en <65 años 1,2/ Incidencia en >65 años 19,7/ Edad avanzada Varones 1.5:1 Raza blanca Br J Haematol 2000; 111:587.

64 E TIOLOGÍA Desconocida Antecedentes heredo familiares de LL Riesgo en familiares de 1º grado es 2,5 veces mayor LLC familiar la enfermedad aparece 10 a 15 años mas tempranamente en los miembros de la segunda generación Br J Haematol 2000; 111:587.

65 C UADRO C LÍNICO Infiltración de MO Ganglios linfáticos Otros tejidos HARRISON, 17 Ed

66 C LASIFICACIÓN DE RAI

67 C LASIFICACIÓN DE B INET EstadioHbPlaquetasAreasSobrevida A>10g/dL>100<3 areas<120 m B>10g/dL>100>3 areas61 m C<10g/dL<10032

68 o 50% Dx accidental o Astenia y adinamia o Infecciones repetitivas o Sintomas B (fiebre, sudoración, peso son infrecuentes a la presentación) o 20 30% Esplenomegalia y a veces hepatomegalia C UADRO C LÍNICO HARRISON, 17 Ed

69 L ABORATORIO o Leucocitosis o 75% de linfocitos o Anemia o trombocitopenia Enf. Avanzada o LDH, Acido Urico, β-2-microglobulina y bilirrubina. HARRISON, 17 Ed

70 D IAGNOSTICO o Linfocitosis sostenida sin causa aparente, con predominio de los linfocitos de pequeño tamaño o Morfología típica con menos de un 10% de celulas de aspecto inmaduro. o Infiltración de la médula ósea por, al menos, un 30% de linfocitos. o Fenotipo Compatible CD5 CD19 CD20 CD23 positivos HARRISON, 17 Ed

71 T RATAMIENTO Iniciar tratamiento Síntomas generales Fallo medular Adenomegalias en progresión Esplenomegalia tumoral (> 6cm ) Citopenias inmunes refractarias N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2

72 T RATAMIENTO DE LA LLC Agentes alquilantes Fludarabina y análogos Anticuerpos monoclonales Fludarabina /alquilantes/anticuerpos Fludarabina/antraciclina/ciclofosfamida y anticuerpos Transplante N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2

73 T RATAMIENTO Rituximab Aumenta la citotoxicidad de la fludarabina, ciclofosfamida, doxorubicina y cisplatino Disminuye la proteína Bcl-2 Fludarabina Disminuye CD46, CD55, CD59 N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2

74 F LUDARABINA EN LLC Es el mejor medicamento individual. Aumenta la potencia de los alquilantes Se puede combinar con antraciclinas y esteroides. Se puede combinar con anticuerpos. Altamente útil en preparación pre-transplante. N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2

75 R ITUXIMAB EN LLC Dosis / mg/m 2 Respuesta Respuesta % / / /8 75 N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2

76 P RONÓSTICO RAI

77 P RONÓSTICO B INET

78 B IBLIOGRAFÍA Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al. Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 2002;347: Baccarani M, Rosti G, de Vivo A, et al. A randomized study of interferon-alpha versus interferon-alpha and low-dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood 2002;99: Levine RL, Gilliland DG. Myeloproliferative disorders. Blood. 2008;112: Nowell PC, Hungerfod DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497. Shtivelman E, Lifshitz B, Gale RP, Canaani E. Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukaemia. Nature 1985;315: Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classication of the myeloid neoplasms. Blood. 2002;100: Willman CL. Molecular genetic features of myelodysplastic syndromes (MDS). Leukemia. 1998; 12(suppl 1):S2-S6.


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