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LEUCEMIA MIELOIDE PRESENTA: Dr Rafael Vera Urquiza RMI PROFESOR TITULAR: Dr. Enrique Díaz Greene PROFESOR ADJUNTO: Dr. Federico Rodríguez Weber SUPERVISÓ:

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1 LEUCEMIA MIELOIDE PRESENTA: Dr Rafael Vera Urquiza RMI PROFESOR TITULAR: Dr. Enrique Díaz Greene PROFESOR ADJUNTO: Dr. Federico Rodríguez Weber SUPERVISÓ: Dra Micaela Martínez RMI

2 DEFINICIÓN Grupo heterogéneo de enfermedades caracterizados por infiltración de la sangre, médula ósea y otros tejidos, por células neoplásicas del sistema hematopoyético HARRISON, 17 Ed

3 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

4 EPIDEMIOLOGÍA Causa más común de leucemias agudas en adultos Incidencia: 3-5 casos/100,000 hab Proporción hombres:mujeres 5:3 Edad media al diagnóstico 60 – 65 años Yamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, Cancer Causes Control 2008; 19:379.

5 EPIDEMIOLOGÍA MÉXICO

6 ETIOLOGÍA Herencia Aneuploidías: trisomía 21; Síndrome de Falconi; Sx de Bloom; Ataxia telangiectasia Sx de Kostmann (neutropenia congénita) mutación del receptor de G-CSF Mutación de la línea germinal CCAAT/proteína potenciadora de la unión alfa Fármacos Antineoplásicos Alquilantes: 4-6 años; anomalías en cromosomas 5 y 7 Inhibidores de topoisomerasa II: 1-3 años; 11q23 Cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina, metoxipsoraleno (insuficiencia de MO) HARRISON, 17 Ed

7 ETIOLOGÍA Radiación Mayor incidencia en sobrevivientes a bombas atómicas (5 años) Radiación terapéutica (alquilantes) discreto aumento del riesgo Químicos Benceno Tabaquismo, derivados del petróleo, pinturas, líquidos para embalsamar, óxido de etileno, herbicidas y oplaguicidas. HARRISON, 17 Ed

8 CLASIFICACIÓN LMA OMS / FAB Blastos para el diagnóstico: OMS 20%, FAB 30% OMS: considera rasgos genéticos con características morfológicas; se basa en inmunofenotipos, caracerísticas clínicas, moleculares y morfológicas Diferencia LAM de LLA, identifica tipos de LAM FAB: Más antiguo base de varios estudios actuales Se fiaba de estudios citoquímicos

9 Xavier de J Novales, Sistema Linfohemático, UNAM 2004, Samuel I. Rapapaort, Introducción ala hematología, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualización en leucemias, Abraham Majluf, hematología básica 2006.

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11 AGUDAS MIELOBLASTICALINFOBLASTICAS S. ANEMICO +++ S. HEMORRAGICO +++ S. FEBRIL ++ S. INFILTRATIVO ++ SNC +/- TESTICULAR - OTROS DOLOR OSEO a

12 CUADRO CLÍNICO Múltiples manifestaciones e inespecíficas (3 meses) Presentación: fatiga (1er síntoma en 50%), Infecciones / fiebre (10%) Hemorragia (5%) Dolores óseos; adenopatías; tos; cefalalgias o sudores Palidez, disnea de esfuerzo y fatiga

13 CUADRO CLÍNICO Infiltración Hígado hepatomegalia Bazo esplenomegalia Piel leucemia cutis Ganglios linfadenopatía Huesos dolor Gingiva, SNC, etc …

14 CUADRO CLÍNICO Sarcoma granulocítico o cloromas: masa aislada de blastos( t 8:21) Hiperleucocitosis: > 100,000 células / cc Leucostasis disfunción ocular y cerebrovascular o sangrado Metabólicas: hiperuricemia e hipocalcemia (raro)

15 CUADRO CLÍNICO LAM M3: hemorragia GI, intrapulmonar o intracraneal LAM monocítica: hemorragia (retiniana 15%) / coagulopatía Leucemias monocíticas / 11q23: infiltración de encias, piel, tejidos blandos o meningitis

16 DIAGNÓSTICO LABORATORIO Anemia normocítica normocrómica no proliferativa Leucocitosis > /mcL 25 – 40 % < /mcL 20 % > /mcL Plaquetas 75%< 100,000 / mcL 25%< 25,000 / mcL Plaquetas grandes y abigarradas, granulaciones anormales y disfuncionales Frotis: 5 % sin células leucémicas

17 LEUCEMIA PROMIELOCITICA GENETICA - LA SENSIBILIDAD DE LAS CELULAS LAP AL ACIDO ALL-TRANS- RETINOICO DESCUBRIO : GENE DEL RECEPTOR ALFA DEL ACIDO RETINOICO (RARa) LA TRANSLOCACION RECIPROCA BALANCEADA t(15;17) LA FUSION CON EL FACTOR REGULADOR 15q22 CON GENE DE LAP= PML PML-RARa t(15;17) (q22;q12)

18 RAR * Dominio de Unión al ADN + Domino de Unión de Ligandos PML PML / RAR COOH NHo LEUCEMIA PROMIELOCITICA

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21 ATRA+QT (n=54) QT (n=47) LAP TRATAMIENTO S L E

22 Tiempo en años Número de Células Leucémicas % de Células Leucémicas en la Médula Ósea Inducción de Remisión Recaída Detección molecular o por técnicas inmunológicas Quimioterapia de mantenimiento (LAL) Enfermedad resistente Hipoplasia Medular Grave Moderado Consolidación Remisión completa (RC) Trasplante de Médula Ósea Nivel de Detección Convencional

23 Xavier de J Novales, Sistema Linfohemático, UNAM 2004, Samuel I. Rapapaort, Introducción ala hematología, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualización en leucemias, Abraham Majluf, hematología básica 2006.

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30 LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

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33 Leucemia mieloide crónica Verfaillie, CM. Biology of chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1 Translocación cromosómica tirosina cinasa aberrante proliferación maligna de células mieloides Mayoría se presenta en fase crónica con proliferación bien diferenciada de células mieloides.

34 Eventos moleculares y citogenética

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38 Epidemiología Faderl, S, Talpaz, M, Estrov, Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:164. Geary, CG. The story of chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol 2000; 110:2 Incidencia anual de 1-2 casos/ habitantes % de todas las leucemias. Predominio en sexo masculino Edad de presentación: años Factor de riesgo: exposición a radiación ionizante

39 Manifestaciones clínicas Faderl, S, Talpaz, M, Estrov, Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341: % de diagnóstico incidental. Síntomas Sistémicos: diaforesis, fatiga, malestar general. Por esplenomegalia: malestar abdominal, saciedad temprana. Síntomas por hiperviscosidad por cifras leucocitarias altas (raro): gota, priapismo. Síntomas por afección extramedular: adenomegalia, priapismo

40 Laboratorio Faderl, S, Talpaz, M, Estrov, Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:164 Leucocitosis: neutrofilia, basofilia, eosinofilia. Incremento de mielocitos y metamielocitos en sangre periférica y médula ósea. Plaquetas normales o elevadas Anemia DHL y ácido úrico incrementado

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42 Clasificación según la OMS Cortes, JE, Talpaz, M, O'Brien, S, et al. Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era: an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer 2006; 106:1306. Fase acelerada (se necesitan uno o más criterios presentes para diagnóstico) 10%-19% blastos Basófilos > 20% Plaquetas <100 x 109/L Plaquetas >100 x 109/L Esplenomegalia Leucocitosis Alteraciones citogenéticas

43 Vardiman, JW, Harris, NL, Brunning, RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100:2292. Fase blástica (se necesitan uno o más criterios presentes para diagnóstico) Blastos >20% Proliferación blástica extramedular Cantidad aumentada de blastos en biopsia de médula ósea.

44 Diagnóstico Bueso-Ramos, CE, Cortes, J, Talpaz, M, et al. Imatinib mesylate therapy reduces bone marrow fibrosis in patients with chronic myelogenous leukemia. Cancer 2004; 101:332 Alteraciones de laboratorio Hiperplasia granulocítica, vascularidad aumentada y fibrosis en aspirado de médula ósea. FISH Cromosoma Filadelfia o el gen BCR-ABL.

45 Diagnóstico diferencial Niemeyer, CM, Kratz, C. Juvenile myelomonocytic leukemia. Curr Oncol Rep 2003; 5:510 Passmore, SJ, Chessells, JM, Kempski, H, et al. Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 2003; 121:758 Leucemia mielomonocítica juvenil Infancia y adolescencia Sobreproducción de células mieloides maduras Infiltración de órganos Muerte por falla orgánica o infección

46 Vardiman, JW, Pierre, R, Bain, B, et al. Chronic myelomonocytic leukemia. In Jaffe, ES, Harris, NL, Stein, H, Vardiman, JW, editors. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tiss Leucemia mielomonocítica crónica Sobreproducción de células monocíticas maduras y displásicas y de neutrófilos.

47 Bain, BJ. Cytogenetic and molecular genetic aspects of eosinophilic leukaemias. Br J Haematol 2003; 122:173 Leucemia eosinofílica crónica Sobreproducción de eosinófilos displásicos Hiperplasia médula ósea, con displasia mieloide y tendencia a progresión a leucemia mieloide aguda. Eosinófilos asociados a daño tisular por liberación de proteínas de gránulos, especialmente pulmonar y endocárdica

48 Pronóstico Bonifazi, F, De Vivo, A, Rosti, G, et al. Testing Sokal's and the new prognostic score for chronic myeloid leukaemia treated with alpha-interferon. Br J Haematol 2000; 111:587. Supervivencia media en fase crónica es de 4 a 6 años. En fase acelerada supervivencia media menor a un año. En fase blástica supervivencia media de 3 a 6 meses.

49 Clasificación pronóstica de Sokal Bonifazi, F, De Vivo, A, Rosti, G, et al. Testing Sokal's and the new prognostic score for chronic myeloid leukaemia treated with alpha-interferon. Br J Haematol 2000; 111:587. Edad Tamaño esplénico Porcentaje blástico en sangre periférica. Número de plaquetas al diagnóstico. Otras clasificaciones incluyen parámetros como basofilia y eosinofilia.

50 Tratamiento OBrien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly-diagnosed chronic- phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med ; Hidroxiurea y Busulfan Suprimen hiperplasia mieloide, con reducción de leucocitos Interferón alfa 2a (5 millones U/m2/día SC) produce respuesta hematológica en la mayoría de los pacientes con remisión citogenética en 13-27%.

51 OBrien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly-diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med ; Interferón alfa 2a con citarabina: más respuesta citogenética (41%), con mejoría en supervivencia. Esta se consideraba previamente el tratamiento inicial estándar. Imatinib (Gleevec) inhibe selectivamente la actividad de BCR/ABL de tirosina quinasa.

52 OBrien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly-diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med ; En estudios IRIS, compararon imatinib (400 mg/día) con tratamiento convencional (IFN con arabinósido de citosina) tratamiento con imatinib tuvo mejor respuesta citogenética (87% con imatinib contra 35% en grupo combinado)

53 OBrien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly-diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med ; Trasplante alogénico se debe considerar en pacientes jóvenes en fase crónica % de los pacientes con leucemia mieloide crónica presentan resistencia primaria al imatinib. Resistencia secundaria en 8-15% después de meses.

54 Otros tratamientos Hurtado R, Vargas P, Cortés J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Concepts in Physiopathology and Treatment. Cancerología 2 (2007), Inhibidores de ABL cinasa Dasatinib Tiazolcarboxamida: se une a dominio de Abl cinasa, inhibe familia de Src cinasas. Efectos adversos: citopenia, diarrea, náusea, eritema, sangrado gastrointestinal, derrame pleural.

55 Hurtado R, Vargas P, Cortés J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Concepts in Physiopathology and Treatment. Cancerología 2 (2007), Nilotinib Aminopirimidina, derivado estructural de imatinib. Se une a Abl cinasa. Útil en casi todas las mutaciones que provocan resistencia a Imatinib, excepto T3151. Inhibe factor de crecimiento derivado de plaquetas y c-Kit, pero no la familia de Scr cinasas.


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