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SISTEMA INMUNE INNATO Y PROTEASAS SISTEMA INMUNE INNATO Y PROTEASAS Dr. Nicanor Jáuregui Reyes Investigador asociado a laboratorio de inmunologia UP Cayetano.

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1 SISTEMA INMUNE INNATO Y PROTEASAS SISTEMA INMUNE INNATO Y PROTEASAS Dr. Nicanor Jáuregui Reyes Investigador asociado a laboratorio de inmunologia UP Cayetano Heredia

2 piel Macrófago Mastocito bacteria Complemento Vaso sanguíneo Defensas innatas: una mirada global Reconocimiento Mecanismos efectores Muerte del patógeno lisis fagocitosis (favorecida por opsoninas) Selectivo Limitado a patógenos (PAMPs) y componentes nocivos (derivados de células muertas o alteradas) Inflamación mediada por moléculas vasoactivas y quimiotácticas Monocito Activación Célula dendrítica inmadura Célula NK Neutrófilo

3 RESPUESTA INMUNE INNATO

4 AEROALERGENOS ACAROS POLEN HONGOS EPITELIOS BLATIDES EPITELIO RESPIRATORIO

5 INFLAMACION ALÉRGICA

6 RESPUESTA INMUNE INNATO

7 COMO NOS DEFENDEMOS? Actividad muco ciliar Actividad muco ciliar Células globet y glánd. mucosas. Células globet y glánd. mucosas. Mucinas ( receptores, variedad ). Mucinas ( receptores, variedad ). Péptidos FFT, GEF (acelera curación). Péptidos FFT, GEF (acelera curación). Péptidos antimicrobianos Péptidos antimicrobianos (defensinas, antiproteasas) (defensinas, antiproteasas) Epitelio Epitelio Complejo de unión epitelial Complejo de unión epitelial receptores Toll receptores Toll receptores PAR receptores PAR Células del sistema inmune innato Células del sistema inmune innato macrófagos macrófagos células dendríticas células dendríticas linfocitos ínter epiteliales NK linfocitos ínter epiteliales NK TEJIDO LINFOIDE TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSA BRONQUIAL

8 Epitelio bronquial limpieza mucociliar dos tipos de células, las células Goblet (20%) y células ciliadas (80%). tos, estornudos y movimiento ciliar Una adecuada limpieza mucociliar es: adecuada producción de moco y líquido periciliar y una actividad ciliar coordinada.De lo contrario condiciona infecciones respiratorias altas y bajas recurrentes.

9 APARATO MUCOCILIAR MUCINAS BATIDO CILIAR CILIAR EPITELIOCILIARBRONQUIAL

10 MUCINAS Son grandes glicopeptidos ( 100 KD) compuesto de 50 a 85% de carbohidratos y de apomucina (núcleo proteico). Da las propiedades visco elásticas. MUCINAS Son grandes glicopeptidos ( 100 KD) compuesto de 50 a 85% de carbohidratos y de apomucina (núcleo proteico). Da las propiedades visco elásticas. CHEST 2002; 121:166S – 182S

11 MUCINAS (MUC) Virus, peróxidos, súper óxidos y PROTEASAS alteran función ciliar. Virus, peróxidos, súper óxidos y PROTEASAS alteran función ciliar. Mucina de membrana: comunicación célula-célula, adhesión celular, en el reconocimiento y señalización, Mucina de membrana: comunicación célula-célula, adhesión celular, en el reconocimiento y señalización, Mucina + FEG + péptido TFF mejoran migración y curación celular. Mucina + FEG + péptido TFF mejoran migración y curación celular. H. Influenza, neumococo y P. Aeruginosa se unen por receptores a la mucina. H. Influenza, neumococo y P. Aeruginosa se unen por receptores a la mucina. P. aeruginosa, S. aureus, S. pneumoneae y H. Influenza producen PROTEASAS que degradan: elastina, membrana basal, lisozima, inmunoglobulinas y complemento. P. aeruginosa, S. aureus, S. pneumoneae y H. Influenza producen PROTEASAS que degradan: elastina, membrana basal, lisozima, inmunoglobulinas y complemento. CHEST 2002; 121:166S – 182S

12 PEPTIDOS ANTIMICROBIANOS Journal of Endotoxin Research, Vol. 13, No. 6, 2007

13 PEPTIDOS ANTIMICROBIANOS Journal of Endotoxin Research, Vol. 13, No. 6, 2007

14 DEFENSINAS HUMANA (epitelio) Detección de lipoproteína por TLR2 y de LPS por CD14 regulan expresión de defensinas en células epiteliales.. Detección de lipoproteína por TLR2 y de LPS por CD14 regulan expresión de defensinas en células epiteliales... sus concentraciones se modifican en las enfermedades pulmonares inflamatorias. sus concentraciones se modifican en las enfermedades pulmonares inflamatorias. portador nasal de S. Aureus se asocia con una disminución de la actividad antibacteriana en el fluido nasal. portador nasal de S. Aureus se asocia con una disminución de la actividad antibacteriana en el fluido nasal. concentraciones elevadas de alfadefensinas puede causar la lisis de las células epiteliales pulmonares y la inducción de la producción de IL-8. concentraciones elevadas de alfadefensinas puede causar la lisis de las células epiteliales pulmonares y la inducción de la producción de IL-8. Inhibidores de la proteinasa como alfa1-antitripsina (alfa1-AT) podrían limitar la citotoxicidad inducida por defensinas pero también disminuiría el control de elastasa de PMN. Inhibidores de la proteinasa como alfa1-antitripsina (alfa1-AT) podrían limitar la citotoxicidad inducida por defensinas pero también disminuiría el control de elastasa de PMN.

15 Neutrophil Defensins Enhance Lung Epithelial Wound Closure and Mucin Gene Expression In Vitro Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. Vol. 30, pp. 193–201, 2004 defensinas de neutrofilos Mejora y cierra heridas de epitelio pulmonar y aumenta la expresión Génica de mucina In Vitro Defensinas son pequeños péptidos catiónicos, ricos en arginina que contienen seis residuos de cisteína altamente conservadas, Defensinas son pequeños péptidos catiónicos, ricos en arginina que contienen seis residuos de cisteína altamente conservadas, Liberados de neutrófilos para eliminar microorganismos, Liberados de neutrófilos para eliminar microorganismos, Atracción de células al sitio de inflamación. Atracción de células al sitio de inflamación. Pueden también contribuir a la reparación epitelial. Pueden también contribuir a la reparación epitelial. DEFENSINAS HUMANA (NEUTROFILOS)

16 DEFENSINAS – péptidos antimicrobianos DEFENSINAS – péptidos antimicrobianos

17 EXPRESION EPITELIAL DE DEFENSINAS Vías estimuladas por las bacterias y sus patrones moleculares (PAMPs) Vías estimuladas por las bacterias y sus patrones moleculares (PAMPs)

18 ACCION BACTERICIDA DE LAS DEFENSINAS Recluta neutrófilos. Facilitan y amplifican RI adaptativa. Aumenta proliferación de linfocitos. Aumenta citoquinas y anticuerpos

19 Fibrosis quística hipótesis "alta concentración de sal. Epitelio sano libera AMP - mata bacterias patógenas. En fibrosis quística el epitelio contiene elevadas concentraciones de sal que inhiben la función de AMP. Dermatitis Atopica Citoquinas TH1 (IL 1 y 22) inducen expresión de AMP. Citoquinas Th2 (IL4 Y 13) inhiben inducción de AMP en los queratinocitos. Journal of Endotoxin Research, Vol. 13, No. 6, 2007

20 EQUILIBRIO PROTEASA ANTIPROTEASA

21 Clase serin proteasas AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL

22 Metaloproteasas de matriz basal AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL

23 CISTEIN PROTEINASAS AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL

24 SLPI Y ELAFIN EN ALVEOLO Y ALGUNAS DE LAS MOLÉCULAS DE S. I. INNATA SLPI Y ELAFIN EN ALVEOLO Y ALGUNAS DE LAS MOLÉCULAS DE S. I. INNATA SLPI y ELAFIN son inhibidores de la elastasa que podria combatir la infección, junto con el surfactante A (SP-A)] y defensinas (1). SLPI y ELAFIN son inhibidores de la elastasa que podria combatir la infección, junto con el surfactante A (SP-A)] y defensinas (1). modulan la inflamación: modulan la inflamación: a- inhibición de la elastasa (HNE, 2). a- inhibición de la elastasa (HNE, 2). b- posibles efectos nocivos sobre las células epiteliales (3). b- posibles efectos nocivos sobre las células epiteliales (3). c- bloqueo a agonísta LPS en macrófagos ( 4 ). c- bloqueo a agonísta LPS en macrófagos ( 4 ). HNE : ELASTASA DEL NEUTROFILO HUMANO

25 COMPLEJO DE UNION EPITELIAL LISIS DE UNION CELULAR CON DESCAMACION AUMENTO DE PERMEABILIDAD PERMITE PASO DE ALERGENOS. PERMITE PASO DE ALERGENOS. PROCESO INFLA- MATORIO LOCAL. ACTIVACION DE PAR 1, 2 Y 4 ( IL 6, IL 8, GM- TGF, RANTES). CLIVAJE DE CD23 (LINF. B) Y DE CD25 (LINF. T) PROVOCAN DEGRANULACION DE EOSINOFILOS Y PMN.

26 Antígenos del acaro y Asma Los ácaros excretan fecalitos (10 a 40 µm) que se acumulan en el polvo de casa. Un acaro elimina 30 a 40 fecalitos por día, una cama puede tener hasta 2 millones de ácaros, que dejan de 60 a 80 millones de fecalitos por día. Los fecalitos contienen múltiples enzimas alergenicas. Mayor de 2µg Der p 1 /gr. de polvo puede ser sensibilizante, mayor de 10ug puede ser desencadenante. Medición de alergenos por Kit de ELISA y por Test de Guanina.

27 Alergenos de ácaros Grupo 1 cistein proteasas. Grupo 2 prot. Epididimales. Grupo 3 serin proteasa (tripsina) Grupo 4 Grupo 4 amilasas. Grupo 6 quimiotripsina Grupo 9 serin proteasa colagenolítica Grupo 10 tropomiosina Grupo 11 paramiosina.

28 PROTEASAS DE ÁCAROS QUE ATACAN AL COMPLEJO DE UNION EPITELIAL JAUREGUI, N JULIO 2008

29 DESCAMACION DE CELULAS EPITELIALES Clinical and Molecular Allergy 2006 ACTIVA PAR EPITELIAL (Receptores Activados por Proteasas). ACTIVIDAD PROTEOLITICA DE PROTEASAS DE ACAROS IL6: Proteinas de Fase Aguda (PFA )en hígado y Linf.B activados. IL8: Quimiotaxis de PMN y degranulacion. ACTIVIDAD PROINFLAMATORIA

30 FAVORECE INFLAMACION ALERGICA Proteasa de acaro Dp 1 CLIVAJE CD 23 – F c IICLIVAJE CD25-IL 2R CD23 SOLUBLE ESTIMULA AUMENTO DE RECEPTOR DE IG E DE ALTA AFINIDAD DISMINUYE PROLIFERACION Y PROLONGACION DE INTERFERON GAMMA Immunology Today 1998; 19

31 Dp1(ACAROS) CLIVA INHIBIDORES DE ELASTASAS Permeabilidad epitelial Permeabilidad epitelial Inmunidad innata Inmunidad innata JAUREGUI, N JULIO 2008

32 PATHOGENESIS OF COPD. THE ROLE OF PROTEASE- ANTIPROTEASE IMBALANCE IN EMPHYSEMA INT J TUBERC LUNG DIS 12(4):361–

33 Proteasas de hongos Proteasas secretadas por Aspergillus fumigatus inducen la producción de citocinas por las células epiteliales de vías aéreas, incluyendo interleucina (IL) -6 e IL-8. Proteasas secretadas por Aspergillus fumigatus inducen la producción de citocinas por las células epiteliales de vías aéreas, incluyendo interleucina (IL) -6 e IL-8. J Infect Dis Oct;180(4): J Infect Dis Oct;180(4): Proteasas de A. alternata, C. herbarum y A. fumigatus inducen la producción de IL-8 e IL-6 por las células A549 y causar desprendimiento celular. Proteasas de A. alternata, C. herbarum y A. fumigatus inducen la producción de IL-8 e IL-6 por las células A549 y causar desprendimiento celular. Se propone que estos proteasas de hongos puede activar las células epiteliales a través de PAR de tipo 2. Se propone que estos proteasas de hongos puede activar las células epiteliales a través de PAR de tipo 2. J Allergy Clin Immunol Jun;105(6 Pt 1): J Allergy Clin Immunol Jun;105(6 Pt 1):

34 Pen ch 13 allergen induces secretion of mediators and degradation of occludin protein of human lung epithelial cells Allergy 2006: 61: 382–388 Conclusión: Pen ch 13 pueden contribuir al asma por dañar la barrera formada por el epitelio de las vías respiratorias y estimula la liberación de mediadores Conclusión: Pen ch 13 pueden contribuir al asma por dañar la barrera formada por el epitelio de las vías respiratorias y estimula la liberación de mediadores (IL 8) que orquestan la respuesta inmune local y del proceso inflamatorio en cultivo HBEpC. (IL 8) que orquestan la respuesta inmune local y del proceso inflamatorio en cultivo HBEpC.

35 Mto paraexpresion de inducido Ace Modelo propuesto para Pen c 13- expresion de IL-8 inducido via PAR-1 and PAR-2. Activacion en HAECs. Pen c 13(Penicilliun citrinun) induce liberación de IL-8 por activación de receptores PAR- 1 y PAR-2 de células epiteliales respiratorias Pen c 13(Penicilliun citrinun) induce liberación de IL-8 por activación de receptores PAR- 1 y PAR-2 de células epiteliales respiratorias The Journal of Immunology, 2007, 178: 5237–5244

36 Proteasas de blátides Clin Exp Allergy Jan;33(1):3-6. Clin Exp Allergy Jan;33(1):3-6.Clin Exp Allergy Jan;33(1):3-6.Clin Exp Allergy Jan;33(1):3-6. German cockroach extract increases bronchial epithelial cell interleukin-8 expression. German cockroach extract increases bronchial epithelial cell interleukin-8 expression. Extractos de Blat g incrementa expression de IL 8 en cellules de epitelio bronquial. Extractos de Blat g incrementa expression de IL 8 en cellules de epitelio bronquial. Allergy Aug;61(8): Allergy Aug;61(8): German cockroach proteases regulate matrix metalloproteinase-9 in human bronchial epithelial cells. German cockroach proteases regulate matrix metalloproteinase-9 in human bronchial epithelial cells. Restos fecales de Blat g contiene serina proteasas activas que induce expresión de MMP-9 por un mecanismo de PAR-2, ERK y AP-1. Restos fecales de Blat g contiene serina proteasas activas que induce expresión de MMP-9 por un mecanismo de PAR-2, ERK y AP-1.

37 Proteasas de blátides Clin Exp Allergy Sep;37(9): Clin Exp Allergy Sep;37(9): Regulation of German cockroach extract-induced IL-8 expression in human airway epithelial cells. Regulation of German cockroach extract-induced IL-8 expression in human airway epithelial cells. Extracto de cucaracha con actividad proteasa induce expresion de IL-8 regulada por activacion transcripcional deNF-kB y NF-IL6 en coordinacion con la vias ERK. Extracto de cucaracha con actividad proteasa induce expresion de IL-8 regulada por activacion transcripcional deNF-kB y NF-IL6 en coordinacion con la vias ERK. Exp Lung Res Apr-May;33(3-4): Exp Lung Res Apr-May;33(3-4): German cockroach frass proteases cleave pro-matrix metalloproteinase-9 ( pro MMP-9). German cockroach frass proteases cleave pro-matrix metalloproteinase-9 ( pro MMP-9). Inhalación de excremento de cucaracha podría regular la remodelación de las vías aéreas por clivaje de pro-MMP-9. Inhalación de excremento de cucaracha podría regular la remodelación de las vías aéreas por clivaje de pro-MMP-9.

38 TAMBIEN ALERGENOS DE POLEN Pollen proteolytic enzymes degrade tight junctions Pollen proteolytic enzymes degrade tight junctions Authors: RUNSWICK, Sarah; MITCHELL, Thomas; DAVIES, Paul; ROBINSON, Clive1; GARROD, DavidR. Authors: RUNSWICK, Sarah; MITCHELL, Thomas; DAVIES, Paul; ROBINSON, Clive1; GARROD, DavidR.1 Source: Respirology, Volume 12, Number 6, November Source: Respirology, Volume 12, Number 6, NovemberRespirology 2007, pp (9) 2007, pp (9)

39 SILICOSIS Y INMUNIDAD INNATA – Los receptores de macrófagos con estructura collagenosa (MARCO). lesiones son moduladas y provocados por el sistema inmunológico y sus mediadores. Probablemente iniciada por la activación de los receptores de la inmunidad innata como MARCO. lesiones son moduladas y provocados por el sistema inmunológico y sus mediadores. Probablemente iniciada por la activación de los receptores de la inmunidad innata como MARCO. La generación de oxidantes por partículas de sílice en las células inmunitarias resulta en apoptosis de macrófagos,, la inflamación pulmonar y la transformación de células. La generación de oxidantes por partículas de sílice en las células inmunitarias resulta en apoptosis de macrófagos,, la inflamación pulmonar y la transformación de células. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007;7(2): ©2007 Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007;7(2): ©2007

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43 conclusiones Evitando la carga alergenica ( de proteasas) mantendremos un epitelio fuerte (sean pacientes alérgicos o no alérgicos). Evitando la carga alergenica ( de proteasas) mantendremos un epitelio fuerte (sean pacientes alérgicos o no alérgicos). Evaluar sustancias que mantengan o mejoren el cemento epitelial Proteínas de unión, proteoglucanos colágenos, inh. de elastasas etc.. Evaluar sustancias que mantengan o mejoren el cemento epitelial Proteínas de unión, proteoglucanos colágenos, inh. de elastasas etc.. Cuando la preocupación sea a mas temprana edad será mejor. Cuando la preocupación sea a mas temprana edad será mejor.

44 Esquistosomiasis La esquistosomiasis (antiguamente llamada bilharziasis o bilharziosis) es una parasitosis por platelminto de la clase trematodos La esquistosomiasis (antiguamente llamada bilharziasis o bilharziosis) es una parasitosis por platelminto de la clase trematodosplatelmintoclasetrematodosplatelmintoclasetrematodos Las metacercarias se enganchan a la piel para poco después penetrar por enzimas proteolíticas (que rompen proteínas de la piel). Tras 1-2 días bajo la piel pasan al flujo sanguíneo hasta llegar a los pulmones, donde continúan su ciclo vital. Posteriormente vuelven a la sangre hasta llegar al hígado, donde se instalan. Una vez en los sinusoides hepáticos, esto es unos 8 días después de la penetración, se desarrolla una nueva etapa larvaria que se caracteriza por nutrirse de eritrocitos. Las metacercarias se enganchan a la piel para poco después penetrar por enzimas proteolíticas (que rompen proteínas de la piel). Tras 1-2 días bajo la piel pasan al flujo sanguíneo hasta llegar a los pulmones, donde continúan su ciclo vital. Posteriormente vuelven a la sangre hasta llegar al hígado, donde se instalan. Una vez en los sinusoides hepáticos, esto es unos 8 días después de la penetración, se desarrolla una nueva etapa larvaria que se caracteriza por nutrirse de eritrocitos.piel enzimasflujo sanguíneopulmonessangre hígadosinusoides hepáticoseritrocitospiel enzimasflujo sanguíneopulmonessangre hígadosinusoides hepáticoseritrocitos Las formas larvarias (schistosomulas) de S. mansoni se benefician de una protección análoga, pero por captación de las moléculas de DAF(Decrease Acelerator Factor: factor que retarda crecimiento) de su huésped o por clivaje de C3 por las proteasas parasitarias.

45 Histamine enhances the production of human -defensin-2 in human keratinocytes El anti-microbiano péptido humano b-defensin-2 (HBD-2), producida por los queratinocitos epidérmicos, obras de teatro papel fundamental en la defensa anti-microbiano, dermatosis inflamatoria, y reparación. HBD-2 induce la liberación de histamina de los mastocitos El anti-microbiano péptido humano b-defensin-2 (HBD-2), producida por los queratinocitos epidérmicos, obras de teatro papel fundamental en la defensa anti-microbiano, dermatosis inflamatoria, y reparación. HBD-2 induce la liberación de histamina de los mastocitos La histamina puede potenciar la defensa anti-microbiano, inflamación de la piel, heridas y la reparación a través de la inducción de HBD-2 La histamina puede potenciar la defensa anti-microbiano, inflamación de la piel, heridas y la reparación a través de la inducción de HBD-2 Recientemente se ha informado de que HBD-2 se une identificados receptores de los mastocitos y aumenta su quimiotaxis y liberación de histamina (31, 33), lo que indica una relación entre HBD-2 y la histamina Recientemente se ha informado de que HBD-2 se une identificados receptores de los mastocitos y aumenta su quimiotaxis y liberación de histamina (31, 33), lo que indica una relación entre HBD-2 y la histamina Se encontró que aumento de histamina TNF-a - o IFN-g inducen HBD-2 por la producción de estas células. Se encontró que aumento de histamina TNF-a - o IFN-g inducen HBD-2 por la producción de estas células. Am J Physiol Cell Physiol 293: C1916–C1923, 2007.

46 Fig. 8. Un modelo esquemático de las vías en el TNF-a(A) y el IFN-g más-histamina - HBD-2 inducida por la expresión (B). flechas Negro, blanco, y gris indicar la histamina inducida, TNF-a por el IFN-g y vías comunes respectivamente. H1R, los receptores de histamina 1; TNFR, los receptores de TNF, IFN-R, IFN-receptor.

47 Colonizacion bacteriana y neutrofilos Figura 2. Colonización bacteriana en el pulmón lleva a la contratación de neutrófilos por dos mecanismos. Figura 2. Colonización bacteriana en el pulmón lleva a la contratación de neutrófilos por dos mecanismos. 1- productos bacterianos actuar sobre epitelio y libera IL 8; 1- productos bacterianos actuar sobre epitelio y libera IL 8; 2- la fagocitosis por los macrófagos a su activación liberan LTB4 e IL la fagocitosis por los macrófagos a su activación liberan LTB4 e IL-8. liberación de elastasa por neutrófilos daña defensas facilita colonización bacteriana y, estimula a los macrófagos a producir más LTB4, resultando en la amplificación de nuevo por una ruta diferente. liberación de elastasa por neutrófilos daña defensas facilita colonización bacteriana y, estimula a los macrófagos a producir más LTB4, resultando en la amplificación de nuevo por una ruta diferente.

48 Décima Segunda Mesa Redonda de CistiMex 28 de Agosto del 2006 El Uso Terapéutico de Inhibidores de Proteasas en la Cisticercosis inhibidores específicos de las proteasas de Taenia solium y Taenia crassiceps (diseñados con nuestra tecnología Zycmacel) en la cisticercosis murina demostraron una reducción de 95% y 80% en las cargas parasitarias de ratones infectados y tratados con Z-LLL-FMK y Z-LLY-FMK, respectivamente. El rol de los inhibidores de la cisteín-proteasa amerita estudios posteriores en el tratamiento de la cisticercosis.

49 Pharmacol Rev 56:515–548, 2004 Mediators of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Macrófagos en la EPOC. secretan proteínas inflamatorias en EPOC. Los neutrófilos pueden ser atraídos por la IL-8, GRO-a, LTB4, MCP-1, Linfocitos CD8 por IP-10, Mig, y I- TAC. Enzimas proteoliticas MMPs y catepsinas elastoliticas. Liberación de TGF-activa EGFR, que estimula la hipersecreción de moco.

50 Leukocyte Elastase. Physiological Functions and Role in Acute Lung Injury Am. J. Respir. Crit. Care Med., Sept 1, 2001; 164(5):

51 Fumar induce las células epiteliales para producir citoquinas que estimulan los neutrófilos y macrófagos. El humo también actúa para activar directamente sobre los neutrófilos y los macrófagos. oxidantes que pueden inactivar antiproteases, neutrófilos y macrófagos liberan Elastasa de neutrófilos que puede activar MMPs, mientras que MMPs pueden inactivar ALFA 1- antitripsina. No se muestra en el diagrama es el papel de MMP- 12 en la liberación de TNF-, que amplifica la reacción inflamatoria. Estos procesos conducen a desequilibrio proteasa- antiprotease, que puede degradar el pulmón y la elastina del tejido conjuntivo; si se mantiene, ello se traducirá en el enfisema.

52 QUIMIOQUINAS TARC Quimioquinas TARC desempeña un papel crucial en el reclutamiento de células Th2 durante la reacción alérgica. Quimioquinas TARC desempeña un papel crucial en el reclutamiento de células Th2 durante la reacción alérgica. Células epiteliales de las vías respiratorias expresan TARC. Células epiteliales de las vías respiratorias expresan TARC. Der p induce la expresión TARC en células epiteliales bronquiales. Der p induce la expresión TARC en células epiteliales bronquiales. Este efecto parece estar mediado por ADAM dependiente de la fosforilación de EGFR y la posterior activación de MAPkinases y NF-y B. Este efecto parece estar mediado por ADAM dependiente de la fosforilación de EGFR y la posterior activación de MAPkinases y NF-y B. El contacto directo del epitelio bronquial con aeroalergenos que contienen proteasa pueden contribuir al aumento de expresión TARC y reclutamiento de células Th2 que se ha observado en los asmáticos. El contacto directo del epitelio bronquial con aeroalergenos que contienen proteasa pueden contribuir al aumento de expresión TARC y reclutamiento de células Th2 que se ha observado en los asmáticos. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY VOL

53 Der p, IL-4 y TGF-induce ADAM (metaloproteinasa y desintegrina A) dependiente de la fosforilación del receptor de EGF (EGFR), dando lugar a la activación de las vías de MAPK, la liberación del principio activo P50 y p65 de NF-B, vinculante para el promotor TARC. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY VOL

54 muestran que una mucosa adyuvante (la toxina del cólera) y un complejo alergenos (ácaros del polvo doméstico) cada uno de estimular a las células dendríticas secretan IL-6, un factor clave en la diferenciación de los linfocitos T en TH17 células y células TH2, que contribuyen al desarrollo de las enfermedades alérgicas. En respuesta a cada estímulo, las células dendríticas aumentar la producción de cAMP, lo que conduce a una mayor expresión de la señalización del receptor transmembrana c-Kit. De forma paralela, la superficie celular expresión del ligando de c-Kit, tallo células factor (SCF), también aumenta. Ligadura de c-Kit de SCF entonces se activa la enzima quinasa Pi3-δ (PI3K-δ), en última instancia estimular la IL-6 secretion. La toxina del cólera se activa a través de esta vía ADPribosylation del G α s g de proteína, pero la complejidad de alergenos como los ácaros del polvo doméstico aumento cAMP la abundancia de lo que queda por determinar. En respuesta a cada estímulo, las células dendríticas aumentar la producción de cAMP, lo que conduce a una mayor expresión de la señalización del receptor transmembrana c-Kit. De forma paralela, la superficie celular expresión del ligando de c-Kit, tallo células factor (SCF), también aumenta. Ligadura de c-Kit de SCF entonces se activa la enzima quinasa Pi3-δ (PI3K-δ), en última instancia estimular la IL-6 secretion. La toxina del cólera se activa a través de esta vía ADPribosylation del G α s g de proteína, pero la complejidad de alergenos como los ácaros del polvo doméstico aumento cAMP la abundancia de lo que queda por determinar.

55 sistema inmunitario innato tienen diferente especificidad para diferentes patógenos. sistema inmunitario innato tienen diferente especificidad para diferentes patógenos.


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